Infezioni del Sistema Nervoso Centrale Meningiti ed Encefaliti

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1 Infezioni del Sistema Nervoso Centrale Meningiti ed Encefaliti Anatomia del sistema nervoso centrale Il SNC è contenuto in un ambiente chiuso a pareti rigide rappresentate dalla scatola cranica e dal canale vertebrale. E sospeso nel liquido cefalo-rachidiano (CSF) ed è circondato da tre meningi: Pia madre (Leptomeninge) Aracnoide (Leptomeninge) Dura madre (Pachimeninge)

2 Anatomia del sistema nervoso centrale La pia madre riveste in superficie l encefalo ed il midollo spinale ed è in continuità con il rivestimento ependimale del 4 ventricolo L aracnoide circonda il SNC più esternamente. La dura madre aderisce al periostio delle ossa craniche e vertebrali, ad eccezione dei punti in cui si invagina a formare 4 setti: la falce cerebrale, la falce cerebellare, il tentorio del cervelletto ed il diaframma sellare. Anatomia del Sistema Nervoso Centrale Tra pia madre ed aracnoide si delimita lo spazio sub-aracnoideo, che contiene il LCR e comunica con il 4 ventricolo. Lo spazio compreso tra aracnoide e dura madre prende il nome di spazio sub durale. Lo spazio epidurale ècompreso tra la dura madre e la superficie interna del canale vertebrale. Esso manca a livello del cranio in quanto la dura madre aderisce all osso.

3 Liquido Cefalo Rachidiano Produzione: plessi coroidei ventricoli laterali, III e IV ventricolo: per secrezione attiva 85%, diffusione dalle meningi 15% Circolazione: verso lo spazio sub-aracnoideo della base cranica attraverso i fori di Luschka e Magendie per gradiente pressorio Riassorbimento: attraverso le cellule dei villi aracnoidei dei seni venosi.

4 Liquido Cefalo Rachidiano Il LCR svolge una funzione protettiva del SNC in quanto: Ammortizza le diverse sollecitazioni meccaniche a cui è sottoposto il SNC Tampona le eventuali alterazioni bio-chimiche Favorisce gli scambi neuro-ormonali Vulnerabilità anatomica: pareti rigide rilevanza clinica anche di piccoli aumenti della pressione intracranica (eccetto che nel neonato e nel lattante) Separazione dal resto dell organismo tramite varie barriere: emato liquorale e/o emato-encefatica Classificazione delle infezioni del SNC Infezioni delle leptomeningi e del LCR: meningiti Infezioni del parenchima cerebrale e/o del midollo spinale: encefaliti, mieliti ed encefalo-mieliti Considerati i rapporti di contiguità delle strutture del SNC, le due forme spesso coesistono (meningo-encefaliti) perché: durante la meningite batterica i mediatori dell infiammazione e le tossine batteriche prodotte nello spazio sub-aracnoideo diffondono al parenchima cerebrale. nell encefalite la reazione infiammatoria del parenchima raggiunge facilmente la pia madre, determinando irritazione meningea.

5 Classificazione delle infezioni del SNC Empiema subdurale: processi infettivi che si localizzano tra dura madre ed aracnoide (monolaterali) Ascesso epidurale: processi infettivi esterni alla dura madre (molto localizzati) Ascessi intracerebrali: processi infettivi del parenchima cerebrale Meningiti: definizione Malattia infettiva ad eziologia batterica, virale, micotica o protozoaria caratterizzata dal convolgimento infiammatorio dello spazio subaracnoideo con irritazione meningea; Caratterizzata clinicamente da febbre, cefalea, rigidità nucale e pleiocitosi del LCR. Si distingue sul piano clinico in Meningite acuta: se i segni e sintomi di malattia si sviluppano nell arco di ore o pochi giorni (forme batteriche, micotiche e virali) Meningite sub-acuta o cronica: se si sviluppa in settimane o mesi (TBC, Brucella, Lue, criptococcosi)

6 In base all eziologia Batteriche Virali Micotiche Protozoarie Elmintiche Meningiti: Classificazione In base alle caratteristiche macroscopiche dell LCR Liquor torbido: batterica, micotica Liquor limpido: virus, TBC, L. monocytogenes, T. palidum, Brucella Meningiti batteriche: classificazione eziologica Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae Listeria monocytogenes Streptococcus agalactiae Bacilli aerobi gram negativi (Klebsiella spp., E. coii, P. aeruginosa, Salmonella spp.). Stafilococchi Brucelle Mycobacterium tuberculosis Spirochete (Treponema pallidum, Borrelia, Leptospira) Altri (Nocardia asteroides, difteroidi, ecc)

7 Eziologie più frequenti in relazione all età ed a fattori di rischio Età Patogeno Fattore predisponente 0-4 settimane Streptococcus agalactiae Escherichia coli Listeria monocytogenes Streptococcus pneumoniae 1-3 mesi Escherichia coli Haemophilus influenzae Listeria monocytogenes Neisseria meningitidis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Complicazioni del parto Complicazioni del parto Infezione materna Fistola liquorale, asplenia Colonizzazione ospedaliera Fistola liquorale, otite, sinusite Immunodeficenza Deficit complemento Colonizzazione ospedaliera Fistola liquorale, otite, sinusite 3 mesi-18 anni Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae Età 3-6 anni: fistola liquorale, otite media, sinusite Epidemica, deficit complemento Fistola liquorale, otite media, sinusite anni Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae Epidemica, deficit complemento Fistola liquorale, otite media, sinusite, alcolismo, asplenia >50 anni Streptococcus pneumoniae Listeria monocytogenes Fistola liquorale, otite media, sinusite, alcolismo, asplenia Immunodeficenza, diabete mellito Non legate all età Enterobacteriacae Staphylococcus aureus Propionibacterium acnes Nosocomiale, neurochirurgia Neurochirurgia, fistola liquorale, endocardite, ascessi Neurochirurgia, fistola liquorale, Neisseria Meningitidis Diplococco Gram negativo, asporigeno,capsulato o non capsulato a forma di chicco di caffe Famiglia Neisseriacae, 13 sierogruppi di N. meningitidis basati su differente struttura polisaccaride capsulare: A, B, C, W, X, Y principalmente riconosciuti patogeni ed associati con malattia sporadica o epidemica La tramissione avviene per contatto diretto attraverso le secrezioni respiratorie, e contatti stretti e prolungati favoriscono la diffusione dell infezione (scuole, caserme). Circa il 8-25% della popolazione risulta portatore di N. meningitidis a livello faringeo. Mortalità 5-10%; sequele neurologiche 10-20%.

8 Epidemiologia del Meningococco Epidemiologia del Meningococco Nelle regioni temperate incidenza annua 1-2 casi/ abitanti soprattutto in inverno e primavera. La maggior parte dei casi causati dai sierotipi B e C. Epidemie localizzate si verificano in spazi chiusi e sovraffollati: caserme, dormitori. Nei paesi in via di sviluppo N. meningitidis è la principale causa di meningite in soggetti sani: incidenza annua casi/ ab. In corso di epidemie raggiunge 1000 casi ab. Le epidemie in Africa sono causate dal sierotipo A e C, in Asia dal sierotipo A.

9 Epidemiologia N. meniningitidis Il più alto impatto della malattia da meningococco si verifica nell Africa Sub- Sahariana, in quella zona nota come Meningitis Belt che si estende dal Senegal all Etiopia. Causata da sierotipo A. Quest area iperendemica si distingue per le caratteristiche climatiche e abitudini sociali. Durante la stagione secca (Novembre-Giugno) le freddi notti favoriscono le infezioni del tratto respiratorio superiore. La trasmissione è inoltre favorita dal sovraffollamento e dai movimenti delle popolazioni. Durante le epidemie sono colpite in modo indistinto bambini e adulti. La capacità di causare livelli elevati di batteriemia dipende dalla capacità del meningococco di evadere il sistema immunitario: il meningococco ha sviluppato numerosi meccanismi per sopravvivere in intimo contatto con la complessa rete di meccanismi effettori del sistema immunitario. La capsula contribuisce ad evitare molti aspetti del sistema immunitario inclusi peptidi antimicrobici, uptake dei fagociti, clearance dei componenti del complemento

10 Neisseria Meningitidis: patogenesi Meningite da Streptococcus pneumoniae Cocco gram positivo, costituente della normale flora orofaringea (5-60%) Causa: meningiti, otiti, polmoniti, batteriemie Frequente la diffusione da focolai contigui di otite, mastoidite, sinusite Condizioni di rischio d infezione da pneumococco: Asplenia anatomica o funzionale Emoglobinopatie Immunocompromissione Patologie croniche: cardiopatie, bronchiti, insufficienza epatica e renale, diabete mellito Abuso alcoolico Presenza di fratture craniche anche inapparenti Più comune causa di meningite nosocomiale. Letalità: adulti 10-30%; bambini <3%

11 La malattia invasiva pneumococcica (polmonite, otite, meningite) interessa principalmente bambini e adulti >50 anni; nonché soggetti con comorbidità o deficit immunitari Rate of invasive pneumococcal disease by age group, USA 2000 L incidenza di meningite pneumococcic è passata da 1.13/ ab a 0.79/ ab anno ( ); declino del 30.1% p<0.001 La vaccinazione di adulti ad alto rischio ha ridotto sensibilmente l incidenza di malattia invasiva pneumococcica in tale popolazione (73.3%, p<0.001) Non agisce sulla colonizzazione nasofaringea e sembre non avere effetti benefici su larga scala La vaccinazione in età pediatrica ha ridotto l incidenza di malattia invasiva pneumococcica favorendo l emergenza di sierotipi non coperti dal vaccino coniugato eptavalente in commercio I tassi da sierotipi collegati a PCV7 siano diminuiti del 32.1% ( P=0.08 ), i tassi da sierotipi non-pcv7 sono aumentati da 0.32 a 0.51 ( un aumento del 60.5%; P<0.001 ). Hsu HE et al, N Engl J Med 2009; 360:

12 Whitney CG, N Engl J Med, 2003 Whitney CG, N Engl J Med, 2003

13 Meningite da Haemophilus.influenzae H. influenzae è un coccobacillo pleomorfo Gram negativo della famiglia delle Pasteurellaceae I ceppi non capsulati colonizza il tratto respiratorio superiore (80%) talvolta invadono la sottomucosa, raramente entrano nel torrente circolatorio; quadri clinici più comuni sinusite, otite media, bronchite, I ceppi capsulati, in assenza di anticorpi opsonizzanti (soggetti non vaccinati o non precedentemente esposti), possono facilmente colonizzare il torrente ematico e promuovere batteriemia con disseminazione alle meningi (meningiti), ai tessuti molli (celluliti) e all'epiglottide (epiglottiti) Meningite da Haemophilus.influenzae Si stima che il 35-85% di bambini e adulti ospiti H.I sulla mucosa prime vie respiratorie. Il ceppo capsulato b responsabile del 95% delle infezioni invasive in Bb < 5 anni Hib è la più comune causa di meningite nei bambini di età fra 2 mesi e 5 anni, con un picco tra i 6 e gli 8 mesi (25% di tutte le meningiti) L impiego estensivo della vaccinazione contro questo ceppo ha determinato una sensibile riduzione dell incidenza di meningite (fino all 80%) Rara nell anziano se non in presenza di concomitante otite media o di condizioni di immunodepressione.

14 Incidenza di malattia invasiva da Hib in USA, Meningite da Listeria monocytogenes Listeria monocytogenes è un bacillo gram positivo, dotato di motilità mediata da flagelli famiglia delle Listeriaceae. Questo batterio è molto diffuso nell'ambiente. I principali habitat sono il suolo, il foraggio, l acqua, il fango e il foraggio fermentato; animali domestici e selvatici (mammiferi, uccelli e probabilmente anche alcune specie di pesci e molluschi), e nelle persone. Si è scoperto che feci contenenti questo batterio vengono comunemente emesse da animali e persone (forse fino al 10% della popolazione). L ingestione di piccole dosi provoca gastroenterite in soggetti immunocompetenti ; in soggetti di età >50 anni può provocare meningiti a liquor limpido

15 Meningite da Listeria monocytogenes Meningiti virali: classificazione eziologica Enterovirus (coxsackie, echovirus): 80-85% delle meningiti virali, trasmessi per via oro-fecale, picco di incidenza tarda estate-autunno Herpes virus (HSV-1; HSV-2; VZV): 0.5-3% delle meningiti virali, meningoencefaliti, distribuzione bimodale età <20->50 anni Arbovirus (encephalitis california virus group; St. Luis encephalitis virus, west nile virus) Altri virus responsabili di meningite: virus parotitico, virus della coriomeningite linfocitaria, HIV, Adenovirus, paromixovirus, rubeovirus, Virus Influenzali e parainfluenzali

16 Meningiti micotiche: classificazione eziologica Cryptococcus neoformans Candida spp Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Aspergillus spp. Meningiti da Protozoi ed elminti: classificazione eziologica Amebe (Naegleria, Acanthamoeba) Angiostrongylus cantonensis Vie di penetrazione Gli agenti patogeni raggiungono gli spazi meningei per: Via ematogena (virus e batteri) Via assonale (virus) Passaggio dalla mucosa oro-rino-faringea attraverso la lamina cribrosa dell etmoide (guaine del nervo olfattorio, capillari perinervosi, linfatici perinervosi) (batteri, protozoi) Contiguità da processi infettivi delle strutture craniche (sinusiti, otiti, mastoiditi) o attraverso fratture della scatola cranica (batteri). Malformazioni del canale vertebrale (spina bifida, meningocele) (batteri) Inoculazione diretta: interventi neurochirurgici, manovre diagnostiche a terapeutiche (batteri).

17 Meningiti batteriche: patogenesi Penetrazione per via nasofaringea ematogena o per contiguità Invasione meningea Moltiplicazione batterica nello spazio subaracnoideo e liberazione di componenti batteriche (LPS, peptidoglicano) Infiammazione dello spazio subaracnoideo e aumento della permeabilità della BEE con captazione albumina circolante (edema vasogenico) Attivazione cellule infiammatorie liberazione citochine (IL1-TNFα) e molecole di adesione per i neutrofili e loro degranulazione (edema citotossico) Aumento resistenza al riassorbimento liquorale per la presenza di essudato (edema interstizale) Ipertensione ed Ipoperfusione cerebrale Meningiti virali: patogenesi Penetrazione per via ematogena o assonale aumento permeabilità delle barriere localizzazione a livello dei neuroni, glia, plessi corioidei passaggio di proteine linfociti T produzione di citochine (IL 6, IFN γ, TNF-α) aumento pressione per effetto oncotico

18 Patogenesi delle meningiti batteriche Modalità di diffusione dei batteri alle meningi: 1) via ematogena, 2) via linfatica perineurale, 2) per contiguità, 3) per introduzione diretta. Patogenesi delle meningiti batteriche Via ematica Colonizzazione prime vie respiratorie Aderenza alle cellule epiteliali della mucosa Superamento barriera mucosale* Infezione: faringite, otite, sinusite e polmonite * Meningococco per endocitosi; H. influenzae attraverso le giunzioni apicali tra le cellule, S. pneumoniae produzione di IgA-proteasi

19 Patogenesi delle meningiti batteriche Batteriemia Superamento dei meccanismi di difesa: polisaccaridi capsulari esercitano azione antifagocitaria, attraverso l inibizione del complemento. Localizzazione nello spazio subaranoideo - H. influenzae al livello dei plessi coroidei, - S. pneumoniae per l endotelio cerebrale, -N.meningitidis per le due vie. Patogenesi delle meningiti batteriche Per contiguità dalle vie aeree superiori o da focolai di infezione otomastoidea, ossea, dei seni venosi e cerebrale. Per via linfatica perineurale Il passaggio avviene attraverso la lamina cribrosa dell etmoide, sia lungo la guaina del nervo olfattivo, che lungo i vasi sanguigni o linfatici. Per via diretta in seguito ad interventi chirurgici, rachicentesi o traumi.

20 Patogenesi della flogosi Attivazione dei macrofagi tessutali e delle cellule endoteliali con liberazione dei mediatori della flogosi: TNF, IL-1, IL-6, PAF.. Aumento della permeabilità della BEE e stimolazione della chemiotassi. Ipersecrezione liquorale Passaggio di proteine ed elementi cellulari polinucleati Edema cerebrale interstiziale Ipertensione liquorale Edema cellulare da ADH Ipertensione endocranica Ipossia cerebrale Danno cerebrale La sindrome meningea è caratterizzata da un insieme di sintomi e segni che sono indipendenti dall eziologia e presentano un intensità variabile in relazione all ospite, alla patogenesi ed all entità del coinvolgimento del SNC

21 Manifestazioni cliniche La diagnosi clinica di meningite, in particolare nei neonati e negli anziani può essere caratterizzata da una considerevole variabilità di condizioni cliniche Sintomi generali Segni di ipertensione endocranica Segni di irritazione delle radici dei nervi cranici Segni motori da sofferenza corticale Segni sensitivo-sensoriali Segni neurovegetativi Alterazioni psichiche Manifestazioni cliniche: sintomi generali Febbre >38 C (>90%) Manifestazioni sistemiche variabili a seconda dell agente eziologico: Herpes labialis (menigiti menigococciche) Esantemi (maculo-papule, petecchie, pustole) Enantema Manifestazioni respiratorie Manifestazioni gastro-intestinali

22 Manifestazioni cliniche: segni di ipertensione endocranica Cefalea gravativa (>90%) Vomito di tipo cerebrale (35%) Nei neonati/lattanti: agitazione, grido idrocefalico, tensione della fontanella bregmatica Negli adulti edema della papilla (<5%) Manifestazioni cliniche: segni di irritazione meningea Rigidità nucale (>90%) Posizione a cane di fucile, opistotono Rigidità del dorso (segno del treppiede di Amoss) Lasegue positivo Segno di Brudzinski (flessione passiva del capo flessione arti inferiori) Segno di Kernig (flessione passiva del dorso flessione arti inferiori) Nei neonati floppy baby e segno di Lesage.

23 ATTEGGIAMENTO IN OPISTOTONO Segno di Brudzinsky Segno di Kernig

24 Floppy Baby Manifestazioni cliniche: segni di sofferenza corticale Convulsioni generalizzate e parziali Spasmi tonici di gruppi muscolari Movimenti automatici

25 Manifestazioni cliniche: segni di alterazione psichica (>80%) Stato stuporoso Delirio Coma (associato o meno a convulsioni)

26 Manifestazioni cliniche:segni sensitivosensoriali Iperestesia superficiale e profonda Fotofobia senza congiuntivite Iperacusia Vertigini Segni neuro-vegetativi Dermografismo rosso a segno di Trousseau Stipsi Bradicardia Respiro meningitico di Biot (gruppi di inspirazioni profonde alternati a periodi di apnea)

27 Presentazioni cliniche particolari in relazione all eziologia, all ospite ed alla patogenesi Meningite meningococcica Meningite tubercolare Meningite luetica Meningite criptococcica in HIV Meningiti post-traumatiche Nel neonato Nell anziano Presentazioni cliniche particolari in relazione all eziologia, all ospite ed alla patogenesi Meningite meningococcica stato settico Meningite tubercolare Meningite luetica rash purpurico-petecchiale Meningite criptococcica in HIV Meningiti post-traumatiche traumatiche Nel neonato Nell anziano

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29 Presentazioni cliniche particolari in relazione all eziologia, all ospite ed alla patogenesi Meningite meningococcica Meningite tubercolare Meningite luetica Esordio insidioso (decorso subacuto-cronico) cronico) Compromissione nervi cranici Meningite criptococcica in HIV Meningiti post-traumatiche traumatiche Nel neonato Nell anziano Presentazioni cliniche particolari in relazione all eziologia, all ospite ed alla patogenesi Meningite meningococcica Meningite tubercolare Meningite luetica Compromissione nervi cranici Meningite criptococcica in HIV Meningiti post-traumatiche traumatiche Nel neonato Nell anziano

30 Presentazioni cliniche particolari in relazione all eziologia, all ospite ed alla patogenesi Meningite meningococcica Meningite tubercolare Meningite luetica Febbre e cefalea (decorso subacuto-cronico) Meningite criptococcica in HIV Meningiti post-traumatiche traumatiche Nel neonato Spesso assenti altri sintomi Nell anziano Presentazioni cliniche particolari in relazione all eziologia, all ospite ed alla patogenesi Meningite meningococcica Meningite tubercolare Meningite luetica Meningite criptococcica in HIV Meningiti post-traumatiche Nel neonato Rino-otorrea per fuoriuscita di liquor (S. pneumoniae) Nell anziano

31 Presentazioni cliniche particolari in relazione all eziologia, all ospite ed alla patogenesi Meningite meningococcica Meningite tubercolare Meningite luetica Meningite criptococcica in HIV Meningiti post-traumatiche traumatiche Nel neonato Nell anziano Mancano le contratture muscolari Presente flaccidità Presentazioni cliniche particolari in relazione all eziologia, all ospite ed alla patogenesi Meningite meningococcica Meningite tubercolare Meningite luetica Meningite criptococcica in HIV Meningiti post-traumatiche traumatiche Letargia. Ottundimento del sensorio Nel neonato Nell anziano Possono mancare febbre ed altri segni meningei

32 Manifestazioni cliniche: lattanti Segni e sintomi aspecifici : pianto lamentoso e inconsolabile, inappetenza, irritabilità, sopore, letargia, disturbi intestinali ( nausea, vomito, diarrea), sintomi respiratori. La febbre spesso alta, a volte mancare. Fontanella anteriore: tesa e pulsante ( non si evidenzia, in caso di disidratazione ). I segni di meningismo sono infrequenti. Le convulsioni sono una manifestazione precoce di meningite (al di sotto di 24 mesi, nei primi 3 giorni dall esordio fino al 30% dei casi). La meningite si riscontra nel 2% de bambini con convulsioni Sintomatologia: bambini > 1 anno Febbre alta, cefalea, vomito, astenia, irritabilità, inappetenza, stato confusionale ecc + Quadro classico della sindrome meningea Segni e sintomi di ipertensione endocranica. Segni e sintomi ipertonico-antalgici da di irritazione delle radici spinali. Segni e sintomi neurovegetativi. Segni e sintomi di sofferenza cortico-sottocorticale. Sintomi psichici.

33 Meningiti: diagnosi Importante la diagnosi precoce in quanto la meningite è un emergenza medica Diagnosi clinica: Anamnesi esame obiettivo Caratteristiche del LCR (rachicentesi) Diagnosi eziologica (su liquor, sangue) : esame colturale, Indagini virologiche Liquor cefalo-rachidiano:caratteristiche normali Pressione: cm H 2 O (posizione seduta), cm H 2 O (decubito laterale) aspetto limpido, incolore, trasparente ( acqua di roccia ) proteine: mg/dl glucosio: 40-70mg/dl (60-70% valore ematico) cellule: <5 ml

34 Liquidio cefalo-rachidiano Esame chimico-fisico Esame cellulare Esame batterioscopico Esame colturale Altri esami: Ricerca Ag di H. influentiae, N. meningitidis ABCY, E.coli K1, Streptococcus agalactiae, S. pneumoniae (Meningo-test) PCR Liquor cefalo rachidiano Meningite batterica Meningite virale Meningite tubercolare Encefalite Ascesso Aspetto torbido limpido limpido limpido Limpido/ torbid Cellule neutrofili linfo-monociti linfo-monociti linfo-monociti neutrofili Proteine /+ +++ Glucosio normale normale normale Coltura

35 Diagnosi eziologica Colorazione di Gram: rapida identificazione germe nel 60-90% ; specificità 97%. Probabilità di identificare germe legata a: carica batterica, tipo di germe. Riduzione 20% probabilità se già iniziata terapia antibiotica. Esame colturale: positivo nel 70-85% di pazienti che non hanno ricevuto terapia antimicrobica. Identificazione in circa 48h. Agglutinazione al lattice: utilizza anticorpi contro antigeni eventualmente presenti nel liquor (meningo test): rapido 15 min, sensibilità elevata per meningococco, pneumococco, emofilo (70-100%). Tuttavia la negatività del test non esclude la presenza di meningite batterica. Utile se già intrapresa terapia e se Gram e colture non hanno dato risultati. PCR: sensibilità del 100% e specificità del 98.2%. Utile in caso di negatività alla colorazione di Gram e per escludere diagnosi di meningite batterica. Diagnosi Rachicentesi Alterazione dello stato di coscienza (<10 scala Glasgow) Stato di immunocompromissione (es. AIDS) Recente inizio di convulsioni: entro 1 sett dalla presentazione Papilledema Deficit neurologico focale Storia di malattia del SNC (ictus, infezione focale, lesione occupante spazio) Coagulopatia

36 Diagnosi radiologica Le indagini neuroradiologighe (TAC, RMN o l ecografia transfontanellare) non sono decisive, in fase di esordio, per la diagnosi di meningite. sono raccomandate prima della rachicentesi in caso di: coma, edema della papilla, midriasi non reagente alla luce, segni neurologici focali. per escludere lesioni intracraniche con rischio di erniazione del bulbo. durante in decorso: sospetto di idrocefalo, ascesso cerebrale, empiema subdurale, emorragie subdurali. Terapia delle meningiti Monitorare le funzioni vitali Evitare ipnotici, sedativi, antipiretici Terapia ipertensione endocranica: Diuretici osmotici (glicerolo 10%, mannitolo 10%) Cortisonici Antibiotici

37 Terapia antibiotica della meningite CONTRO QUALE GERME? microrganismi più spesso responsabili dell infezione (compreso i ceppi antibiotico-resistenti) DOVE? Elevata biodisponibilità e diffusibilità nelle meningi COME? via endovenosa massimo dosaggio tempi adeguati Razionale terapeutico Terapia antibiotica tempestiva entro minuti dal sospetto: - appena dopo la rachicentesi - prima nei casi in cui non possa essere eseguita prontamente o sia controindicata. Inizialmente scelta empirica in base alla probabile eziologia: età, condizioni del paziente ( gravità) situazione epidemiologica locale Malattie pregresse Eventuali allergie ai farmaci.

38 Razionale terapeutico Successivamente mirata se si puntualizza la diagnosi eziologica e la relativa sensibilità batterica. La terapia antibiotica deve essere somministrata per via venosa. Terapia empirica in ragione dell età Neonato e lattante < 3 mesi: Ampicillina( mg/kg/die) +Cefalosporine 3 generazione ( cefotaxime* 200mg/kg/die o ceftriaxone 100mg/kg/die ) o Ampicillina + Aminoglucoside ( 7,5mg/kg/die; < 1 sett. 2,5mg) per 2-3 settimane Dal 3 mese a 18 anni: Cefalosporine 3 generazione durata 10 giorni * nel primo mese di vita

39 Terapia antibiotica empirica Sospetto: S. pneumoniae iniziare con cefalosporine 3 generazione + vancomicina: - sensibile ai betalattamici sospendere vancomicina; -insensibile continuare + eventualmente rifampicina Sospetto Pseudomonas spp: Ceftazidime od Ureidopenicilline Alternativi: Carbapenemici. Ampicillina + Cloranfenicolo. Terapia patogenetica Il desametasone risulta efficace nel ridurre le sequele neurologiche e audiologiche in età pediatrica. 0,6mg/die e.v. in 4 dosi nei primi 3-4 giorni Accademia Americana di pediatria : lo raccomanda nella meningite da Hib lo prende in considerazione nelle forme da pneumococco e meningococco. Nelle forme da SP multiresistente agli antibiotici gli steroidi non sono consigliati, in quanto ostacolano il passaggio degli antibiotici attraverso la BHL. Il mannitolo e.v può essere utile per ridurre l ipertensione endocranica.

40 Terapia antibiotica della meningite CONTRO QUALE GERME? Problematiche Listeria Resistenza intrinseca alle cefalosprine S. pneumoniae penicillino-resistente S. aureus meticillino-resistente Batteri ospedalieri multi-resistenti Meningite batterica Terapia empirica Fattori predisponenti Patogeni batterici Ampicillina comuni + Cefotaxime Ampicillina + aminoglicosidi 0-4 settimane S. agalactiae, E. coli, Vancomicina+ L. monocytogenes, Cefalosporine K. Pneumoniae, di III gen S. pneumoniae, N. meningitidis, S. agalactiae, H. influenzae 1-23 mesi Vancomicina+ Cefalosporine E. coli. di III gen 2-50 anni N. meningitidis, S. pneumoniae > 50 anni Ospite immunocompromesso Frattura base cranica Neurochirurgia Shunt liquorale S. pneumoniae, N. Vancomicina+Ampicillina meningitidis, L. monocytogenes, + aerobi gram neg. Cefal. III gen. Vancomicina + Ampicillina + S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, aerobi Ceftazidime gram neg. (inclusa P. aeruginosa) Vancomicina + S. pneumoniae, H. influenzae, Cefalosporina SBEGA III gen S. aureus, S. epidermidis, Vancomicina aerobi gram neg. + (inclusa P. aeruginosa) Cefalosporina III gen S. epidermidis, Vancomicina S. aureus, aerobi + gram neg. (inclusa P. aeruginosa) Cefepime/ceftazidime/meropenem

41 Generali Isolamento dei pazienti Misure di profilassi Individuazione dei focolai epidemici e dei contatti Individuali Correzione dei fattori predisponenti Immunoprofilassi attiva: Meningococco, pneumococco, H. influenzae Forme virali Chemioprofilassi (N. meningitidis, H. influenzae) Chemio-Prophylaxis Prophylaxis is recommended for: 1. Family contacts. 2. Kissing contacts. 3. Children under five who have attended a party at which a child was incubating the infection. 4. Children under five in the same class as a case. 5. Medical staff who have engaged in mouth to mouth resuscitation of a case, and ambulance crew who have traveled in the rear of the vehicle with a case. Lesser degrees of exposure to hospital staff are not considered to carry significant risk.

42 Chemioprofilassi per Meningococco Rifampicina A: 600 mg bid x 2 gg p.o (>12anni). B: 5-10 mg/kg bid x 2 gg p.o (<12 anni). Alternative: - Ciprofloxacina 500 mg in singola dose per os. - Ceftriaxone 250 mg dose unica Immunoprofilassi attiva: meningococco Vaccini: polisaccaridici monovalenti per sierogruppi A e C, bivalenti (A+C) e tetravalenti (A, C, Y, W135). Età > 2 anni dose unica Polisaccaridici coniugati con proteine di trasporto (A e A+C): immunogeni in bambini <2 anni mesi: 3 dosi a distanza di due mesi mesi: 2 dosi a distanza di due mesi - > 15 mesi: dose unica Non esiste un vaccino verso il sierotipo B Raccomandata: In corso di epidemie Viaggiatori in zone iperendemiche (Burkina Faso, Mali, Niger, Sudan, la Mecca) Soggetti a rischio: asplenia, diabete mellito, deficit del complemento, adulti e Bb immunocompromessi) Contatti < 5 giorni contemporaneamente alla chemioprofilassi Reclute

43 Immunoprofilassi attiva Pneumococco Il vaccino polisaccaridico (Pneumovax 23, Pnu-Imune 23) ha limitata efficacia nel prevenire infezioni invasive da Str. pneumoniae, soprattutto in bambini < 2 anni di età e nei pazienti immunocompromessi. La somministrazione del vaccino pneumococcico è raccomandata nei soggetti ad alto rischio: adulti > 65 anni, asplenia, o affetti patologiae croniche. Dose Unica Un nuovo vaccino eptavalente (4,6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) è coniugato ad una variante non tossica di tossina difterica, sembra essere più effiace nel ridurre il rischio di malattia invasiva i bambini di età tra 2-59 mesi. Immunoprofilassi attiva Haemofilus Influenzae Polisaccaride capsulare H. Inf b coniugato con carrier proteico Indicazioni: - bambini di età < 5 anni - condizioni di rischio (HIV) Dosi: mesi: 3 dosi a distanza di due mesi mesi: 2 dosi a distanza di due mesi -> 15 mesi: dose unica Chemioprofilassi Rifampicina A: 600 mg bid x 2 gg p.o. B: 5-10 mg/kg bid x 2 gg p.o

44 Meningoencefaliti in età pediatrica: revisione della casistica clinica dal 1999 al 2009 Dipartimento di Malattie Infettive e Tropicali Popolazione in studio: 84 bambini: 46 maschi e 38 femmine Raccolta dati clinici: cartella di pronto soccorso; cartella di degenza; Classificazione dei pazienti in base a: Eziologia: Meningiti batteriche Meningiti a liquor limpido Encefaliti Fascia di età: 4-23 mesi 2-5 anni 6-14 anni

45 Materiali e metodi Iter diagnostico percorso di fronte ad un bambino con sospetta meningite: Esame clinico Esami ematochimici Rachicentesi in assenza di segni indicativi di MASSA CEREBRALE Indagine neuroradiologica (TAC-RMN encefalo) rachicentesi in presenza di segni indicativi di MASSA CEREBRALE Esame citochimico-microbiologico del liquor Identificazione mediante PCR Esame del fondo OO EEG Eventuale indagine neuroradiologica in base al decorso clinico e/o al referto EEG Distribuzione secondo il tipo di meningoencefalite N totale dei pazienti ricoverati nel periodo di studio: 2200 Bambini con sindrome meningea:113 (5%) pz con meningoencefalite: pz con meningismo: 84 casi (74%) 29 casi (26%) MLP 40% Encefalite 26% MLL 40%

46 Meningiti: eziologia

47 Distribuzione stagionale Meningococc o Pneumococ co Hi b MLP ML Encefaliti Tot L Primavera Estate Autunno Inverno Distribuzione per età Gruppo d'età MLP MLB Encefaliti Tot 4-23 mesi aa aa Gruppo d'età N.Meningitidi s St.Pneumoniae Hib MLP Tot 4-23 mesi aa aa Tot

48 Dati anamnestici rilevanti Dei 29 pazienti affetti da MLP 4: portatori d impianto cocleare 1: portatore di shunt ventricoloperitoneale 2: gastroenterite nei 2 giorni antecedenti 2: trauma cranico Dei 34 pazienti affeti da MLL 1 : portatore cocleare d impianto 1: puntura di zecca 10 gg prima 1: vaccinazione M-P-R una settimana prima 1: varicella prima una settimana 1: parotite prima una settimana Antibioticoterapia prima della rachicentesi Il 40% dei pz hanno assunto antibiotico o a domicilio o in Pronto Soccorso nei 5 giorni antecedenti la PL Betalattamici-cefalosporine: più frequentemente utilizzati 62% dei pz con meningite a liquor torbido ha assunto antibiotico prima della PL: nel 50% dei casi è stato isolato il germe responsabile Antibiotico assunto Antibiotico non assunto MLP MLL 10 24

49 Clinica: esordio MLP<36 h MLL h Sintom. all ingresso MPL MLL TOT Febbre< Febbre<= Febbre> Cefalea Vomito Rachialgia Sonnolenza Convulsioni Dolore addominale Irritabilità Clinica: sintomi all ingresso Sintomatologia all ingresso Encefaliti Febbre<37 9 Febbre<=38 4 Febbre>38 8 Cefalea 6 Vomito 7 Rachialgia 2 Sonnolenza 4 Convulsioni 4 Dolore addominale 1 Disturbi dell'equilibrio 14 Irritabilità 2

50 Frequenza dei sintomi in relazione all età: meningiti purulente 4-23 mesi: TC>38 C (100% dei casi) sonnolenza (40% dei casi) irritabilità (40% dei casi) 2-5 anni: TC>38 C (88% dei casi) cefalea (56% dei casi) vomito (44% dei casi) > 6 anni: vomito (86% dei casi) TC>38 C (73% dei casi) cefalea (60% dei casi) rachialgia (40% dei casi). Frequenza dei sintomi in relazione all età: meningiti a liquor limpido ed encefaliti Meningiti virali 4-23 mesi irritabilità e TC>=38 C (100% dei casi) 2-14 anni cefalea e vomito (67% dei casi) TC >38 C (44% dei casi)

51 Esame obiettivo all ingresso in relazione alla fascia d età: meningiti purulente tra i 4 ed i 23 mesi» TC>38 C (100% dei casi)» GCS < di 13 (33% dei casi)» fontanella ipertesa (75% dei casi)» rigidità nucale sfumata e sonnolenza (50% dei casi) tra i 2 ed i 5 aa» rigidità nucale (100% dei casi)» GCS > 13 (100% dei casi)» Brudzinski e Lasegue positivi (66% dei casi) > di 6 aa» GCS > 13 (100% dei casi)» Lasegue positivo (73% dei casi)» rigidità nucale (70% dei casi) Frequenza dei segni secondo fascia d età: meningiti al liquor limpido tra i 4-23 mesi» GCS< 13 (100% dei casi)» TC> 38 C (100% dei casi)» sfumata rigidità nucale (50% dei casi) tra i 2 ed i 5 aa» GCS>13 (100% dei casi)» rigidità nucale sfumata (77% dei casi) dai 6 aa in su» GCS> 13 (100% dei casi)» rigidità nucale (95% dei casi)» Lasegue positivo (52% dei casi)» Brudzinski positivo (34% dei casi)

52 Frequenza dei segni secondo fascia d età: encefaliti tra i 4 ed i 23 mesi» GCS> 13 (88% dei casi)» atassia (62% dei casi)» sonnolenza( 38% dei casi) tra i 2 ed i 5 aa» GCS> 13 (100% dei casi)» TC > 38(75% dei casi)» atassia e rigidità nucale (50% dei casi) > 6 anni» GCS>13 (95% dei casi)» TC>38 ed atassia (67% dei casi) Prima della PL... Indagini neuroradiologiche (TAC-RMN encefalo) 21 casi negative Emocromo Meningite purulenta leucocitosi (GB: ) neutrofilia (N: 77%) Meningiti virali leucocitosi (GB: ) neutrofilia (N:72%) Encefaliti leucociti nella norma formula invariata Indici di flogosi Meningite purulenta: VES 45 mm/h; PCR: 12 mg/dl Meningite virale: VES: 34 mm/h; PCR: 2,38 mg/dl Encefalite: VES: 14 mm/h; PCR: 0,27 mg/dl Emocoltura 51% in pz con meningite purulenta 26% in pz con meningite virale 5% in pz con encefalite STERILE IN TUTTI I CASI

53 Liquor: esame citochimico Cellule per mm^3 MLP MLL < 100 0% 35% % 50% % 15% (max 2000) > % 0% MLP del 62% 39% da Pneumococco (7 pz) 16% da Hib del 31% 33% da meningococco PMN > 60% nell'86% dei pz Encefaliti: nel 100% dei casi cellule < 10 mm^3 Liquor: esame citochimico Glicorrachia MLP MLL < 40 mg/dl 62% 3% > 40 mg/dl 38% 97% Encefaliti 100% glicorrachia e proteinorrachia nella norma Proteinorrachia MLP MLL < 45 mg/dl 15% 59% mg/dl 34% 38% > 100 mg/dl 51% 3% MP del 51% > 100 mg/dl: 50% Pneumococco

54 Identificazione batteriologica G r a m Atg solubili Gram + Atg solubili Gram + Atg solubili + coltura Gram + Coltura Microrganismo P C coltura R Meningo. gr.b Meningo. gr.c Hib Pneumococco Tot Isolamento virologico Meningiti a liquor limpido Isolamento virale mediante PCR: 5 casi HSV1: 1 caso HHV6: 1 caso VZV: 1 caso EBV: 1 caso Morbillivirus: 1 caso Identificazione mediante diagnosi indiretta (Ig nel liquor): 4 casi Enterovirus: 3 casi Virus parotite: 1 caso Encefaliti Isolamento virale mediante PCR: 6 casi HHV6: 2 casi HSV1: 2 casi HSV2: 1 caso VZV: 1 caso

55 Esame del fondo OO MLP: 74% dei casi Papilla a margini sfumati: 10% dei casi Normalizzazione del fondo in media dopo 7 giorni MLL: 61% dei casi Papilla a margine sfumati: 8% dei casi Normalizzazione del fondo in media dopo 6 giorni Encefaliti: 76% dei casi Nella norma in tutti i pz esaminati EEG MLP: 68% dei pz» 10% negativo» 90% anomalie lente diffuse che sono regredite in media dopo 10 giorni MLL: 70% dei pz» 39% negativo» 61% modeste anomalie lente diffuse, scomparsa all'eeg di controllo in media dopo 9 giorni. Encefaliti: 76% dei pz 50% dei casi: normale 50% diffuso rallentamento dell'attività cerebrale scomparso all'eeg di controllo dopo 9 giorni.

56 Indagini neuroradiologiche 1 Criteri di per effettuare TAC e RMN: segni e sintomi di peggioramento clinico anomalie dell'attività elettrica cerebrale persistente identificazione della porta d'ingresso del germe Meningiti purulente TAC cerebrale in 3 casi pansinusite mastoidite tromboflebite seno petroso RMN effettuata in 11 casi pansinusite 3 casi idrocefalo 1 caso assenza di elementi patologici 7 casi Indagini neuroradiologiche 2 Meningiti a liquor limpido Encefaliti RMN encefalo in 16 casi: in 8 casi: assenza di elementi patologici in 2 casi: cisti aracnoidea in 1 caso: angioma venoso in 1 caso: ipertintensità di segnale delle leptomeningi in 2 casi: otomastoidite RMN encefalo in 14 casi: assenza di elementi patologici: 10 casi otomastoidite: 1 caso aree infiammatorie a livello della convessità in sede biemisferica corticale: 1 caso aree infiammatorie nella sostanza bianca i l 2 i

57 MLL Ceftriaxone Aciclovir + Merrem Aciclovir + Ceftr. Antibioticoterapia Merrem + Linezolid Merrem + Rifa Merrem AM+CAF MLP Ceftr. + Vanco Ceftriaxone Ceftriaxone Encefaliti Aciclovir Aciclovir + Ceftr Cortisonici Desametasone: 0,15 mg/kg/dose x 4 die nella fase acuta Nel 100% dei casi di MLP Nell 88% dei casi di MLL Nell 85% dei casi di encefalite Durata media di terapia ( dosaggio pieno scalaggio) MLP 9 giorni in media MLL-encefaliti 8 giorni in media

58 Mannitolo Nel 27% dei pz affetti da MPL Nel 29% dei pz affetti da MLL Nel 19% dei pz affetti da encefalite Durata media di trattamento: 4 giorni Durata della degenza MLP 17 gg Encefaliti 12 gg MLL 10 gg St. Pneumoniae 15 gg Hib 18 gg MLP 15 gg N. Meningitidis 15 gg

59 Complicanze MLP in 4 casi 1 pz con meningite pneumococcica: idrocefalo 2 pz con meningite meningococcica: CID 1 pz con meningite da Hib: tromboflebite del seno petroso MLL nessuna complicanza Encefalite 1 pz convulsioni subentranti Sequele in 2 casi (2,3%) 11 e 4 mesi, affetti da meningite pneumococcica» ipoacusia» un focolaio epilettico Conclusioni 1 Nella popolazione pediatrica in studio i picchi di incidenza delle meningoencefaliti riflettono l andamento registrato in Italia negli ultimi 10 anni La maggior parte delle meningoencefaliti sono ad eziologia virale La diagnosi eziologica è avvenuta: nel 60% delle MLP, nel 26% delle MLL e nell'80% delle encefaliti. I virus erpetici sono gli agenti eziologici più frequentemente riscontrati :ruolo predominante i del VZV a seguire HHV6 ed HSV1 HHV6 causa encefaliti negli immunodepressi, può indurre encefalite nei bambini immunocompetenti Nelle MLP l'agente eziologico principale è stato lo Pneumococco; tra i fattori predisponenti il più importante è l'impianto cocleare Nei bambini più piccoli, semplici infezioni virali possono indurre uno stato temporaneo di immunodepressione e favorire la virulentazione dei germi che colonizzano l'albero respiratorio

60 Conclusioni 2 L'impiego della PCR ha permesso negli ultimi anni di isolare il virus responsabile 24% dei casi delle MLL. Tuttavia le metodiche a disposizione i riguardano gli Herpes virus escludendo l'isolamento di altri agenti eziologici Analizzando il quadro clinico delle MLP in relazione alla fascia d'età, la rigidità nucale ed i classici sintomi d'irritazione meningea sono assenti e sfumati nei lattanti e nei bambini più piccoli mentre sono evidenziabili dai 6 anni in su Nelle encefaliti e nelle meningiti virali la rigidità nucale è sfumata, può essere presente solo un impaccio nucale; prevalgono la cefalea, la sonnolenza e segni focali in relazione alla zona del sistema nervoso centrale colpita (es. l'atassia nella cerebellite da VZV) L assenza di sintomi patognomonici ne rende difficile la diagnosi clinica Le complicanze: nel 14% dei pz con MLP, nelle encefaliti nel 4% dei casi ed in nessun caso di MLL. Conclusioni 3 Le sequele: solo in corso di meningite purulenta (7% dei casi). La terapia antibiotica empirica è stata efficace e non è stato necessario modificarla in base all'abg nel 100% dei casi La terapia steroidea è stata impiegata nel 90% dei casi per l'azione antifiammatoria, antiedemigena ed immunomodulante. Nell'approccio della meningoencefalite in età pediatrica sono emerse problematiche legate: alla diagnosi clinica (segni di irritazione meningea sono sfumati o assenti nel lattante); alla rachicentesi:» Sedazione del bambino, quindi della disponibilità dell'anestesista pediatra.» Couselling del genitore, consenso informato alla diagnosi differenziale (meningismo): in molte infezioni delle vie respiratorie, gastroenteriche si accompagnano a meningismo, indistinguibile sul piano clinico alla sindrome meningea