Caso Clinico TIPS post OLT

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1 Caso Clinico TIPS post OLT Giovanna Gaffuri USC Gastroenterologia Epatologia e Trapiantologia Ospedale Papa Giovanni XXIII - Bergamo Segreteria Organizzativa: FROM Fondazione per la ricerca Ospedale Maggiore di Bergamo

2 D.G., maschio 52 anni. OLT 9 settembre 2013 per cirrosi epatica HCV correlata (genotipo 4, HCV-RNA 06/2013: U.I./ml), MELD 24, scompenso ittero ascite, PBS, HRS, EPS. Graft: isogruppo, fegato intero, qualità standard, GRWR 1.6%, istologia non diagnostica (2 spazi portali). Ischemia totale 415 min, fredda 375 min. Reperti intraoperatori: cirrosi macronodulare, ascite, IP. Sutura di ernia ombelicale.

3 Anastomosi arteriosa: tra arteria epatica propria del ricevente all inizio della biforcazione e gastroduodenale del graft. Anastomosi venose: T-T. Anastomosi biliare: T-T. Immunosoppressione: Tacrolimus e steroide. Esame istologico fegato espiantato: cirrosi diffusa completa associata ad epatite cronica HAI 8/18 e severa bilirubinostasi.

4 Decorso post-olt: I mese Buona ripresa del graft. Reperti ecodoppler di normalità. Drenaggi addominali scarsamente produttivi, rimossi precocemente senza recidiva di ascite. Non complicanze infettive. Funzione renale nella norma. 5 gg da OLT 4 w da OLT AST 78 U/L 56 U/L ALT 738 U/L 95 U/L GGT 379 U/L 595 U/L ALP 129 U/L 268 U/L Bilirubina tot 4,3 mg/dl 3 mg/dl HCV-RNA U/ml Fk 10 ng/ml 9,3 ng/ml

5 Decorso post-olt: II mese, 6 a settimana 5 gg da OLT 4 w da OLT 6 w da OLT AST 78 U/L 56 U/L 70 U/L ALT 738 U/L 95 U/L 83 U/L GGT 379 U/L 595 U/L 578 U/L ALP 129 U/L 268 U/L 176 U/L Bilirubina tot 4,3 mg/dl 3 mg/dl 6,7 mg/dl HCV-RNA U/ml > U/L Fk 10 ng/ml 9,3 ng/ml 9,5 ng/ml Genotipo 4; IL28-B: CT Immunosoppressione in range (tacrolemia 9,5 ng/ml). Eco /TC addome: non dilatazione VBP e VBI, modesto Kinking dell arteria epatica senza stenosi. Piccole raccolte saccate in sede paracavale. Biopsia epatica (23/10/2013, 6 settimane da OLT): ECA 12/18, stage 2-3 Ishak con aspetti colestatici.

6 Decorso post-olt: II mese, 7 a settimana 31/10/2013 (7 a settimana): inizio terapia antivirale con PEG-IFN 180 mcg/settimana + Ribavirina 600 mg die. Mantiene immunosopressione con Fk e steroide (tacrolemia 9 ng /ml, steroide a scalare, sospeso al terzo mese). 5 gg da OLT 4 w da OLT 6 w da OLT 7 w da OLT AST 78 U/L 56 U/L 70 U/L 124 U/L ALT 738 U/L 95 U/L 83 U/L 106 U/L GGT 379 U/L 595 U/L 578 U/L 537 U/L ALP 129 U/L 268 U/L 176 U/L 240 U/L Bilirubina tot 4,3 mg/dl 3 mg/dl 6,7 mg/dl 8,4 mg/dl HCV-RNA U/ml > U/ml - Fk 10 ng/ml 9,3 ng/ml 9,5 ng/ml 8,5 ng/ml

7 Decorso post-olt: II mese, dimissione 9 a settimana 5 gg da OLT 4 w da OLT 6 w da OLT 7 w da OLT (inizio tp antivirale) 9 w da OLT AST 78 U/L 56 U/L 70 U/L 124 U/L 90 U/L ALT 738 U/L 95 U/L 83 U/L 106 U/L 72 U/L GGT 379 U/L 595 U/L 578 U/L 537 U/L 640 U/L ALP 129 U/L 268 U/L 176 U/L 240 U/L 237 U/L Bilirubina tot 4,3 mg/dl 3 mg/dl 6,7 mg/dl 8,4 mg/dl 7,2 mg/dl HCV-RNA U/ml > U/ml U/ml Fk 10 ng/ml 9,3 ng/ml 9,5 ng/ml 8,5 ng/ml 8,5 ng/ml

8 Decorso post-olt: III mese, dimissione 9 a settimana Alla 10 a settimana introduce terapia con Sofosbuvir 400 mg/die. Alla 3 a settimana dall inizio di Sofosbuvir, negativizzazione HCV-RNA. 5 gg da OLT 4 w da OLT 6 w da OLT 7 w da OLT (inizio tp antivirale) 9 w da OLT 13 w da OLT (3 w da inizio Sofosbuvir) AST 78 U/L 56 U/L 70 U/L 124 U/L 90 U/L 55 U/L ALT 738 U/L 95 U/L 83 U/L 106 U/L 72 U/L 51 U/L GGT 379 U/L 595 U/L 578 U/L 537 U/L 640 U/L 628 U/L ALP 129 U/L 268 U/L 176 U/L 240 U/L 237 U/L 233 U/L Bilirubina tot 4,3 mg/dl 3 mg/dl 6,7 mg/dl 8,4 mg/dl 7,2 mg/dl 2,5 mg/dl HCV-RNA U/ml > U/ml U/ml Negativo Fk 10 ng/ml 9,3 ng/ml 9,5 ng/ml 8,5 ng/ml 8,5 ng/ml 8 ng/ml

9 Follow-up in DH a 32 settimane da OLT, 24 settimane da triplice terapia: 5 gg da OLT 4 w da OLT 6 w da OLT 7 w da OLT (inizio tp antivirale) 9 w da OLT 13 w da OLT 32 w da OLT AST 78 U/L 56 U/L 70 U/L 124 U/L 90 U/L 55 U/L 31 U/L ALT 738 U/L 95 U/L 83 U/L 106 U/L 72 U/L 51 U/L 32 U/L GGT 379 U/L 595 U/L 578 U/L 537 U/L 640 U/L 628 U/L 142 U/L ALP 129 U/L 268 U/L 176 U/L 240 U/L 237 U/L 233 U/L 157 U/L Bilirubina tot 4,3 mg/dl 3 mg/dl 6,7 mg/dl 8,4 mg/dl 7,2 mg/dl 2,5 mg/dl 0,5 mg/dl HCV-RNA U/ml > U/ml U/ml Negativo Negativo Fk 10 ng/ml 9,3 ng/ml 9,5 ng/ml 8,5 ng/ml 8,5 ng/ml 8 ng/ml 8,5 ng/ml Eco-addome 05/2014: fegato trapiantato con ecostruttura brillante, non dilatazione vie biliari, flussi vascolari normocampionabili, non ascite. 06/2014: riduzione chirurgica di ernia ombelicale. Biopsia epatica intraoperatoria: epatite cronica HAI 5/18, stage 1.

10 , 11 mesi da OLT: Ricovero per dispnea, aumento ponderale (8 kg) con incremento della circonferenza addominale, edemi declivi e contrazione della diuresi. E.O.: sub-ittero, edemi declivi, versamento pleurico dx, SpO 2 94% in aa, ascite tesa, fegato mal valutabile.

11 Ascite tardiva (> 3 mesi ) in OLT del settembre 2013 per cirrosi HCV. Recidiva precoce di HCV, responder a terapia antivirale.

12 RECIDIVA ASCITE post OLT Incidenza 5-10% Ascite pre OLT. Complicanza infettiva. Danno ischemia/riperfusione. Trombosi portale. Trombosi a. epatica. Recidiva della malattia di base (>>HCV/patologie colestatiche). Ostacolo all outflow venoso (VSE, VCI, SOS). Rigetto acuto e rigetto cronico. Cause extraepatiche: scompenso cardiaco, insufficienza renale, sepsi. 1/3 causa ignota.

13 RECIDIVA ASCITE post OLT Incidenza 5-10% Ascite pre OLT. Complicanza infettiva. Danno ischemia/riperfusione. Trombosi portale. Trombosi a. epatica. Recidiva della malattia di base (>>HCV/patologie colestatiche). Ostacolo all outflow venoso (VSE, VCI, SOS). Rigetto acuto e rigetto cronico. Cause extraepatiche: scompenso cardiaco, insufficienza renale, sepsi. 1/3 causa ignota.

14 RECIDIVA ASCITE post OLT Iter diagnostico Esami ematici / microbiologici Eco addome + Doppler Rx torace Paracentesi esplorativa per esame chimico-fisico e colturale del liquido ascitico TC addome Ecocardiogramma Flebografia / HVPG Biopsia epatica

15 Agosto 2014, 11 mesi da OLT: PCR 1.8 mg/dl, albumina 3.3 gr/dl, gamma globuline 34 %, ANA pos 1/160 spekled, AMA, ASMA, LKM negativo, HCV-RNA negativo, Fk 8 ng/ml. Emocolture: negative. INR 1,8 Urea Creatinina Bilirubina tot dir AST ALT GGT ALP Agosto g/dl 1,4 mg/dl 2,2 1,4 mg/dl 41 U/L 27 U/L 51 U/L 75 U/L Esame chimico-fisico liquido ascitico e pleurico: trasudato (proteine 2 gr/dl). Colturale ascite e liquido pleurico: negativo.

16 Agosto 2014, 11 mesi da OLT: Rx torace: versamento pleurico bilaterale, abbondante a dx.

17 Agosto 2014, 11 mesi da OLT: Ecocardiogramma: V sn nella norma; FE 65 %; pattern diastolico: alterato rilasciamento, apparato valvolare nella norma, PV dx nella norma.

18 Agosto 2014, 11 mesi da OLT: Eco addome: abbondante ascite, fegato trapiantato ad ecostruttura marcatamente disomogenea. Non dilatazione delle VB, flussi vascolari arteriosi e venosi nella norma.

19 Agosto 2014, 11 mesi da OLT: Tc addome: fegato trapiantato marcatamente disomogeneo con molteplici aree di aspetto nodulare da alterata vascolarizzazione ad entrambi i lobi. Normale opacizzazione dell albero arterioso del graft. Aspetto assottigliato dell anastomosi cavale superiore, vene sovraepatiche pervie ma mal riconoscibili. Vena porta pervia con aspetto assottigliato dei rami intraepatici come nei casi di edema portale. Milza 16.5 cm. Presenza di drenaggio peritoneale.

20 Agosto 2014, 11 mesi da OLT: Flebografia: VSE compresse, con flusso conservato, VCI senza evidente ostacolo allo scarico, solo moderatamente compressa nella porzione retroepatica (gradiente tra VC sottoepatica e AD: 8 mm Hg) HVPG 40 mmhg. Sistema portale pervio con flusso epatopeto rallentato.

21 Agosto 2014, 11 mesi da OLT: Biopsia epatica (11/08/14): necrosi confluente ischemico-emorragica pericentrale, associata a marcata ectasia sinusoidale. Quadro istologico suggestivo per malattia veno-occlusiva.

22 SOS post OLT

23 Sinusoidal Obstruction Syndrome (SOS) Possibile causa di cirrosi / insufficienza epatica acuta (alcaloidi pirrolizidinici..). Causa di disfunzione epatica post regimi mieloablativi per HSCT. Causa di disfunzione epatica post-trapianto organo solido (fegato e rene).

24 SOS post OLT Incidenza clinica 0.4-2% Eziologia Regimi immunosoppressivi con azatioprina. Sequela di RAI severi. SOS «isolata»: meccanismi immunomediati. Eziologia non nota? Qualità del graft (fibrosi centrolobulare). Sebagh M, Liver Transplantation 2011 Sanei MH, Transplantation 2011

25 SOS post OLT

26 SOS post OLT Biopsia epatica Alterazioni precoci: necrosi emorragica centrolobulare; congestione sinusoidale; occlusione delle vene centrali da edema ed emorragia subendoteliale. Alterazioni tardive: obliterazione fibrotica di sinusoidi e vene centrolobulari. Misurazione HVPG: Misurazione HVPG: ; se HVPG > 20 mmhg: fattore prognostico negativo.

27 SOS post OLT Terapia Diuretici, albumina, paracentesi; ottimizzazione terapia immunosoppressiva risoluzione delle forme lievi. Defibrotide: efficace in 1/4 pz. TIPS: in caso di fallimento terapia medica e fattori prognostici negativi (HVPG > 20 mmhg, insuff renale, ascite refrattaria) prima dell instaurarsi di fibrosi perivenulare. Re-OLT.

28 SOS post OLT Study Lerut et al.; 1999 Sebagh et al.; 1999 Senzolo et al.; 2006 Pts (n) Age (Years) Sex Immunosuppression Time to Diagnosis After LT (Weeks) Severity Follow-Up (Months) 1 31 Cyclosporine 8 Severe Died 1 25 Male Cyclosporine, azathioprine, and steroids 567 Severe Re-LT 2 55 Male Tacrolimus 11 Severe Alive (10) 57 Female Sirolimus and 3 Severe Alive (13) mycophenolate mofetil Kitajima et al.; Male Tacrolimus, mycophenolate mofetil, and steroids 58 Female Tacrolimus, mycophenolate mofetil, and steroids 26 Severe Alive (21) 9 Severe Re-LT Present Case 1 54 Male Tacrolimus and steroids 8 Severe Alive (20)

29 SOS severa: HVPG >20 mmhg, incremento ponderale (8%), edemi declivi, ascite, IRA. Mancata risposta clinica alla terapia conservativa, con necessità di posizionamento di drenaggio peritoneale per periodiche paracentesi. TERAPIA

30 Confezionata TIPS il : stent ricoperto 10 x 80 mm, postdilatato con catetere da angioplastica del diametro di 8 mm tra VSEM e ramo portale di dx. Al termine della procedura riduzione del gradiente P-S a 15 mmhg. Non segnalate difficoltà tecniche.

31 Complicanze peri-procedurali: sindrome da iperafflusso polmonare, EPS, transitorio deterioramento della funzione epatica (bilirubina tot-dir: 11 6,9 mg/dl) Graduale miglioramento funzione renale, riduzione fabbisogno diuretici, risoluzione versamento pleurico ed ascitico.

32 Dimissione 01/09/14: Agosto 2014 Settembre 2014 INR 1,8 1,2 Urea 73 g/dl 56 g/dl Creatinina 1,4 mg/dl 0,8 mg/dl Bilirubina tot dir 2,2 1,4 mg/dl 4,4 3,7 mg/dl AST 41 U/L 26 U/L ALT 27 U/L 21 U/L GGT 51 U/L 37 U/L ALP 75 U/L 115 U/L Eco addome: fegato con modesta disomogeneità ecostrutturale diffusa, non ascite, TIPS pervia.

33 Follow-up Agosto 2014 Settembre 2014 Ottobre 2014 INR 1,8 1,2 1,2 Urea 73 g/dl 56 g/dl - Creatinina 1,4 mg/dl 0,8 mg/dl 0,8 mg/dl Bilirubina tot dir 2,2 1,4 mg/dl 4,4 3,7 mg/dl 2,7 mg/dl AST 41 U/L 26 U/L 31 U/L ALT 27 U/L 21 U/L 19 U/L GGT 51 U/L 37 U/L 37 U/L ALP 75 U/L 115 U/L 117 U/L Non recidiva di ascite. Eco addome: TIPS pervia, non ascite.

34 Follow-up Agosto 2014 Settembre 2014 Ottobre 2014 Dicembre 2014 INR 1,8 1,2 1,2 1,3 Urea 73 g/dl 56 g/dl - - Creatinina 1,4 mg/dl 0,8 mg/dl 0,8 mg/dl 1 mg/dl Bilirubina tot dir 2,2 1,4 mg/dl 4,4 3,7 mg/dl 2,7 mg/dl 5,2 4,2 mg/dl AST 41 U/L 26 U/L 31 U/L 38 U/L ALT 27 U/L 21 U/L 19 U/L 21 U/L GGT 51 U/L 37 U/L 37 U/L 38 U/L ALP 75 U/L 115 U/L 117 U/L 139 U/L Eco addome: TIPS pervia non ascite. Colangio-Rm: stenosi anastomosi biliare, in attesa di ERCP.

35 TIPS post OLT Vs TIPS pre OLT Indicazioni Difficoltà tecnica Risposta clinica Sovrapponibili Potenzialmente maggiori Minor efficacia nel controllo RA Selezione pazienti MELD = 15; se HCV, = 12 Complicanze Aumentato rischio di infezioni, IR, EPS.

36 Grazie per l attenzione!

37 Discussione 135