BASI MOLECOLARI DEL CANCRO

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1 BASI MOLECOLARI DEL CANCRO

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3 Tumori Costituiscono la seconda causa di morte (26%) dopo la malattie cardiovascolari. Variabilità dei tumori: nell uomo sono presenti circa 200 tipi cellulari e moltissimi sono i geni (oncogeni o onco-soppressori) che possono essere alterati (600 tipi di tumori diversi al MO). Oggi è noto che in generale i tumori sono dovuti a geni che si esprimono in modo abnorme (oncogeni) e a geni che che non si esprimono più (oncosoppressori) Perez Tamayo: non si possono fare generalizzazioni sui tumori, a parte questa che, appunto, non si possono fare generalizzazioni. Non esiste un tumore universale che possa essere utilizzato come modello, e, di conseguenza, non esistono regole universali dei tumori. Willis: una neoplasia è una massa anomala di tessuto la cui crescita eccessiva è scoordinata rispetto a quella del tessuto normale e persiste nella sua eccessività anche dopo la cessazione degli stimoli che l hanno provocata Majno: Un tumore è una crescita afinalistica (non sono di alcuna finalità per l ospite; lo sono ad es per il virus che lo determina) di tessuto che tende ad essere atipica (la architettura tissutale e le singole cellule presentano anomalie strutturali e funzionali), autonoma (tendono a sfuggire ai controlli che regolano la crescita) e aggressiva (invadono l ospite) cresce a spese dell ospite Autonomia relativa (nutrimento, supporto vascolare, supporto ormonale)

4 Oncologia (dal greco, onkos): scienza che studia i tumori Neoplasia (neoplasma; dal greco neos= nuovo e plasos=formazione): nuova crescita, neoformazione. La massa tumorale consiste di cellule nuove, neoformate, non preesistenti. Tumore (dal latino tumor): letteralmente significa tumefazione, rigonfiamento. Si riferisce all aspetto macroscopico del tumore che nella maggior parte dei casi si presentano come una massa rilevata sul sito anatomico di origine (benigno, maligno). Cancro o carcinoma (dal latino cancer granchio- e dal greco karkinos). E sinonimo di tumore maligno (deriva dall aspetto infiltrante del tumore, soprattutto della mammella: propaggini del tessuto anomalo partenti da un corpo centrale infiltrano o invadono il tessuto circostante).

5 L incidenza del cancro aumenta di circa volte con l età De Leo, Ginelli, Fasano Biologia e Genetica Capitolo 12

6 Epidemiologia dei tumori

7 Epidemiologia dei tumori Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso dei tumori più frequenti

8 La storia naturale del tumore

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10 Figura Principali fattori che influenzano lo sviluppo neoplastico. Dal volume: Pontieri Patologia Generale Piccin Nuova Libraria S.p.A.

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12 Classificazione in base al comportamento biologico In riferimento alle caratteristiche morfologiche delle cellule ed alle modalità di accrescimento e comportamento nei riguardi dei tessuti limitrofi e all interno dell organismo vengono suddivisi in: Benigni Ben differenziato. Il tessuto di origine è ben riconoscibile Aumento dimensioni generalmente con una certa regolarità fino ad arrivare ad uno stadio limite o regredire. Mitosi rare e normali. Espansiva. La massa tumorale è compatta. Comprimono i tessuti vicini senza infiltrarli. Non invasivo. Spesso incapsulati (adenomi) Compressione. Sintomi da iperfunzione Non recidivano se asportati bene. Non mortali. Maligni La struttura del tessuto di origine è perduta in vario grado così come il differenziamento delle singole celluleanaplasia. Pleiomorfismo cellulare: forma e dimensioni non uniformi. Irregolare. Può essere lenta e poi improvvisamente rapida. Mitosi numerose e con forme abnormi Espansiva e invasiva. Lassi e senza capsula. Invasiva a livello locale e a distanzametastasi. Distruzione dei tessuti per infiltrazione; disseminazione metastatica; cachessia. Possono recidivare. Mortali se non curati. Provocano cachessia

13 Classificazione De Leo, in Ginelli, base Fasano al comportamento Biologia e Genetica biologico-criterio Capitolo 12 prognostico I tumori benigni sono identificabili dal suffisso OMA : il suffisso oma è preceduto dal riferimento alla cellula o al tessuto di origine (eccezioni: epatoma, melanoma, linfoma, seminoma altamente maligni!!!). I tumori maligni sono per lo più CARCINOMI (tumori epiteliali) o SARCOMI (tumori mesenchimali): la parola (o il suffisso) carcinoma o sarcoma è preceduto dal riferimento alla cellula o al tessuto di origine.

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15 Tumori epiteliali (80%) Tessuto di origine Benigno maligno Epitelio di rivestimento polipo Epiteliomi o carcinomi Papilloma Verruca Epitelio ghiandolare Adenomi adenocarcinomi

16 Figura Disegno schematico illustrante alcune caratteristiche che contraddistinguono l'aspetto microscopico di alcuni tumori epiteliali e l'aspetto macroscopico di quelli maligni. Polipo: tumore a forma di clava che origina o ciondola- da una superficie attaccato ad uno stelo. Papilloma: escrescenza su una superficie epiteliale che presenta lunghe e sottili digitazioni papille Papilloma ha superficie maggiore a parità di volume > si replica in modo più attivo > progressione più frequente Dal volume: Pontieri Patologia Generale Piccin Nuova Libraria S.p.A.

17 Tumori mesenchimali Tessuto di origine Benigno maligno Connettivo fibroso adulto Fibroma fibrosarcoma Connettivo fibroso embrionale Mixoma mixosarcoma Connettivo cartilagineo Condroma condrosarcoma Connettivo osseo Osteoma osteosarcoma Connettivo adiposo Lipoma liposarcoma Tessuto muscolare liscio Leiomioma leiomiosarcoma Tessuto muscolare striato rabdomioma rabdomiosarcoma Tessuto vascolare Angioma angiosarcoma

18 Tumori emolinfopoeitici Leucemie: prendono origine dalle cellule staminali del midollo osseo. Nelle leucemie si ha: -proliferazione abnorme della progenie della cellula trasformata -blocco differenziativo- mancanza cellule mature Leucemie linfoidi: derivano dalla trasformazione neoplastica di precursori di linfociti T o B Leucemia linfoblastica acuta: (infanzia) il midollo è sopraffatto dalla presenza (dovuta alla rapida proliferazione) di cellule immature della serie linfoide che si riversano nel sangue circolante. La principale conseguenza clinica della malattia è la distruzione del tessuto emopoietico normale con conseguente anemia e distruzione dei neutrofili e delle piastrine che predispongono ad inguaribili infezioni e a gravi alterazioni dell emostasi. Leucemia linfatica cronica: (età adulta medio-avanzata) il midollo osseo e il sangue circolante sono inondati (a causa della rapida proliferazione) dalla presenza di piccoli linfociti. L evoluzione non è fulminante come nella LLA in quanto non è altrettanto rapida la distruzione dei normali elementi emopoietici del midollo. Leucemie mieloidi: derivano dalla trasformazione neoplastica di precursori mieloidi Leucemia mieloblastica acuta Neoplasia della serie granulopoietica dell adulto (prevale in adulti sotto i 60 anni e si manifesta acutamente con anemia ed emorragia secondaria a trombocitopenia). Leucemia cronica mielocitica Neoplasia della serie granulopoietica dell adulto. Predominano granulociti neutrofili alquanto maturi, metamielociti e mielociti.

19 Tumori emolinfopoeitici Linfomi: prendono origine da linfociti maturi. Linfomi di Hodgkin caratterizzati dalla cellule di Reed-Stenberg Linfomi non Hodgkin Tumori plasmacellulari o plasmocitoma o mieloma multiplo: tumori delle cellule della linea B. Costituito da una progenie di plasmacellule. Producono anticorpi evidenziabili nel plasma (picco globulinico detto componente M)

20 La gradazione (grading) Identificazione del grado di malignità di un tumore rilevabile all esame istologico sulla base di atipie citologiche delle cellule tumorali, che sono indici del grado di differenziazione. La gradazione rappresenta un giudizio diagnostico, e anche prognostico, di gravità che va combinato con altri (TNM, etc) Grado I tumori costituiti da cellule ben differenziate Grado II tumori costituiti da cellule con differenziazione di medio grado Grado III tumori costituiti da cellule indifferenziate Grado IV tumori costituiti da cellule il cui grado di differenziazione non è definibile

21 La stadiazione (TNM) Prende in considerazione l entità della diffusione del tumore in termini di invasività nei tessuti vicini, invasione dei linfonodi e di formazione di metastasi. In particolare: 1) dimensioni del tumore primario in cm (T =tumore) T1-T4 2) Stato dei linfonodi regionali (N = linfonodo) N0-N3 3) Assenza o presenza di metastasi (M = metastasi) M0/M1

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23 Le cellule tumorali sono soggette a processi evolutivi di tipo genetico ed epigenetico che conferiscono loro un vantaggio selettivo per la crescita e la sopravvivenza L evoluzione della poliposi adenomatosa familiare (FAP) in cancro colorettale documenta molto bene la correlazione tra successive mutazioni ed il processo di insorgenza, sviluppo e progressione metastatica del tumore. La formazione di colonie cellulari tumorali lontano dal sito d origine del tumore (metastasi) nella maggior parte dei casi determina la morte del paziente

24 Il cancro si sviluppa a causa della combinazione di due meccanismi: mutazioni che aumentano la proliferazione cellulare: mutazioni che diminuiscono la stabilità del genoma: aumento del tasso di mutazione complessivo

25 Oncogeni: l overespressione, l attivazione costitutiva o una loro modificazione altera la crescita cellulare. Esprimono un fenotipo dominante quindi la loro azione oncogena su manifesta con un singolo allele mutato (eterozigosi): Oncosoppressori: mutati, portano alla perdita o all inattivazione di proteine che controllano il ciclo cellulare. Esprimono un fenotipo recessivo, cioè entrambi gli alleli devono essere mutati (omozigosi), affinchè si manifesti la capacità oncogena.: De Leo, Ginelli, Fasano Biologia e Genetica Capitolo 12

26 IDENTIFICAZIONE DEL PRIMO ONCOGENE UMANO: RAS

27 De Leo, Ginelli, Fasano Biologia e Genetica Capitolo ONCOGENI 12

28 Fattori di crescita (e.g., PDGF) provocano un circuito autocrino che aumenta la proliferazione De Leo, Ginelli, Fasano Biologia e Genetica Capitolo 12 cellulare (gliomi) Recettori di Membrana (e.g., EGFR, HGFR): la loro alterazione o iperespressione può causare continui stimoli proliferativi alla cellula (carcinoma ovarico, prostata, pelle, vescica, gastrico) Proteine coinvolte nella trasduzione del segnale (src, raf, ras, akt). Molte di queste hanno attività chinasica e la loro attivazione costitutiva influenza la proliferazione, l adesione cellulare, la motilità. L attivazione di AKT rende la cellula insensibile agli stimoli apoptotici. Una sovraespressione di BCL2 è un segnale antiapoptotico. L attivazione costitutiva di RAS (costantemente legata al GTP) porta ad una attivazione della via delle MAP chinasi Fattori di trascrizione (myc, fos, ets, rel). Un aumento dell espressione di myc attiva i complessi ciclina / cdk portando la cellula in fase S. ONCOGENI

29 Modello dei due hits De di Leo, Knudson Ginelli, Fasano (1971) Biologia e Genetica Capitolo 12 La proteina Rb è coinvolta nella attivazione delle istone deacetilasi ed altri fattori per il rimodellamento della cromatina. Regola negativamente l espressione di diverse proteine che controllano attivamente il ciclo cellulare

30 Un controllore fondamentale nella transizione G1>S è costituito dal fattore di trascrizione E2F che come eterodimero (E2F-DP1) si lega ai promori di molti geni necessari per l ingresso in fase S (MYC, ciclina E, E2F). E2F/DP1 può essere associato alla proteina RB. RB ha una azione inibitoria sulla funzione di E2F. RB recluta HDAC causando un compattamento della cromatina ed una inibizione della trascrizione da parte di E2F/DP1. Quando la cellula deve progredire nel ciclo, RB viene fosforilato da complessi Cdk/cicline rilasciando così E2F/DP1. Nella fase G0. RB non è fosforilato. Mutazioni di RB (retinoblastoma) impediscono il controllo limitato del ciclo cellulare e contribuiscono alla trasformazione cancerosa. RB è anche bersaglio di alcune proteine virali (adenovirus, papillomavirus) che inducono la proliferazione cellulare attivando E2F/DP1.

31 p53: fattore di trascrizione che regola geni coinvolti nel controllo della crescita cellulare e dell apoptosi. Target trascrizionali di p53: p21, rb: regolazione negativa del ciclo cellulare GADD45A: implicato nella riparazione del DNA FASL, bax: coinvolti nell apoptosi Mdm2: regola negativamente i livelli di p53 (feedback negativo) Gene della trombospondina: inibitore dell angiogenesi

32 In genere il livello di TP53 nelle cellule è molto basso per via della continua degradazione da parte del proteasoma. TP53 viene ubiquinato dalla E3 ligasi MDM2. Se TP53 è fosforilato da Chk2 viene allontanato MDM2 e TP53 si accumula rapidamente nelle cellule

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34 Geni Mutatori: geni coinvolti nella riparazione e nella replicazione del DNA e se mutati possono essere responsabili della maggiore velocità di mutazione del genoma delle cellule neoplastiche (la velocità di mutazione è di 1:10 7 per gene per generazione cellulare, quindi è altamente improbabile che tanti geni mutati (4 6) possano accumularsi nello stesso tipo cellulare nel corso della vita media di un uomo).

35 Instabilità dei microsatelliti: diminuzione o aumento dei dinucleotidi nelle sequenze di alcuni microsatelliti costituiti da tratti di poli(ca). Fenomeno osservato nel 15% dei tumori sporadici e causato da mutazioni nei geni coinvolti nel mismatch repair. Queste mutazioni porta ad una mancata riparazione dei danni al DNA, una maggiore resistenza alla chemioterapia (molti chemioterapici agiscono inducendo danni al DNA che portano al blocco del ciclo e all apoptosi) ed un accumulo maggiore di mutazioni

36 MISMATCH De Leo, Ginelli, REPAIR Fasano Biologia e Genetica Capitolo 12 Rimozione di una base mal appaiata: viene riconosciuto e tagliato solo il filamento di nuova sintesi grazie al riconoscimento di un taglio (nick) che normalmente caratterizza i filamenti di nuova sintesi (negli eucarioti); mentre nei procarioti viene riconosciuto il filamento demetilato (caratteristica dei filamenti neosintetizzati)

37 BRCA1 e BRCA2 sono De legati Leo, Ginelli, alla suscettibilità Fasano Biologia al e carcinoma Genetica Capitolo del cancro 12 alla mammella e all ovaio e codificano per proteine coinvolte in meccanismi di riparazione. Sono geni essenziali per il mantenimento dell integrità del genoma

38 L effetto di Warburg viene anche definito glicolisi aerobica perché definisce una condizione in cui indipendentemente dalla presenza o meno di O 2 -la cellula utilizza preferibilmente la via glicolitica.

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43 I meccanismi della invasione locale Quasi tutti i tumori benigni si accrescono come masse coese che si espandono (spesso incapsulati) La crescita delle neoplasie maligne, invece, si accompagna ad una progressiva infiltrazione, invasione e distruzione del tessuto circostante. I carcinomi in situ mostrano le caratteristiche citologiche di malignità fatta eccezione per l invasione della membrana basale. (fase precedente cancro invasivo, carcinoma della cervice). Dopo la capacità di dare metastasi, l invasività è la più tipica delle caratteristiche che differenziano i tumori maligni da quelli benigni. Fattori responsabili dell invasività: Perdita inibizione da contatto Ridotta adesività omotipica Sintesi e rilascio di enzimi proteolitici Produzione di acido lattico Aumento della capacità di locomozione Neovascolarizzazione (neo-angiogenesi) del tumore

44 I meccanismi della metastasi Per metastasi si intende l autotrapianto spontaneo delle cellule neoplastiche che, distaccatesi dal tumore primitivo, raggiungono con varie modalità uno o più siti distanti da quello dove ha sede il tumore primario e vi si impiantano dando origine alla formazione di tumori secondari. Le metastasi identificano in modo inequivocabile un tumore come maligno, in quanto le neoplasie benigne non danno metastasi. Con poche eccezioni, tutti i cancri possono metastatizzare (gliomi, carcinoma basocellulare della cute, altamente invasivi ma non metastatizzano) Non è detto che capacità di metastatizzare sia correlata alla capacità di invadere localmente. In generale, più il tumore è aggressivo, cresce rapidamente e presenta elevate dimensioni, più è probabile che metastatizzi o che abbia già metastatizzato. Esistono però numerose eccezioni. Talvolta tumori piccoli, ben differenziati e a lenta crescita danno metastasi diffuse, mentre tumori che crescono rapidamente possono rimanere localizzati per anni

45 I meccanismi della metastasi Vie di diffusione del tumore: Diffusione locale per continuità e contiguità o seguendo la via di minore resistenza Impianto diretto in cavità o superfici del corpo (transcelomatica), peritoneo, pleura, pericardio; es:carcinoma ovarico Disseminazione per via linfatica. La disseminazione delle metastasi ai linfonodi segue le vie naturali del drenaggio linfatico. es carcinomi. Ruolo attivo dei linfonodi contro le cellule del tumore. Disseminazione per via ematica. Es sarcomi Il tipo di diffusione può spiegare la preferenza per il distretto di formazione delle metastasi (teoria dei filtri) in alcuni casi ma non in altri; teoria del seme e suolo

46 I meccanismi della metastasi Le vie della penetrazione in circolo delle cellule neoplastiche: 1. Infiltrazione diretta da parte del tumore 2. Invasione da parte di singole cellule 3. Rilascio all interno di lacune vascolari prive di rivestimento endoteliale 4. Diapedesi inversa 5. Penetrazione nei linfatici

47 Sedi di impianto delle metastasi Sede del tumore primario Sede di impianto delle metastasi Mammella e prostata ossa Polmone Ogni distretto, encefalo compreso Colon-retto Fegato-polmone Testicolo Polmone, fegato Ovaio Cavità addominale, peritoneo e diaframma

48 The CRC genome contains many genetic alterations, including activating mutations of proto-oncogenes and inactivating mutations of tumour suppressor genes The Genomic Landscapes of Human Colorectal and Breast Cancers

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