L APPROPRIATEZZA NEL TRATTAMENTO DELL IPERCOLESTEROLEMIA I DATI DELLA MEDICINA GENERALE APPENDICE

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1 L APPROPRIATEZZA NEL TRATTAMENTO DELL IPERCOLESTEROLEMIA I DATI DELLA MEDICINA GENERALE APPENDICE Alessandro Battaggia 1, Bruno Franco Novelletto 2, Maurizio Cancian 3 1 MMG Verona 2 MMG Padova 3 MMG Conegliano (Treviso) Appendice 1 - La probabilita di aver SCORE calcolato viene studiata in in modlelo di regressione logistica Tabella 1 Regressione Logistica Multivariata - OUTCOME: AVERE SCORE MISURATO Hosmer-Lemeshow chi2 p= Pregibon test p=0.762 ( pazienti in prevenzione primaria non diabetici e non insufficienti renali) Covariate Odds Ratio IC limite inferiore IC limite superiore Test di Wald Eta Sesso M Ipertensione Diislipidemia Charlson Index Charlson Index Charlson Index Charlson Index Eta *Eta SessoM*Eta Ipertensione*eta Dislipidemia*eta SessoM*Ipertensione SessoM*Dislipidemia Charlson Index 1*Dislipidemia Charlson Index 2*Dislipidemia Charlson Index 3*Dislipidemia

2 Charlson Index 4+*Dislipidemia Ipertensione*Dislipidemia Fig 1a Probabilita di avere SCORE misurato rapportata all eta (modello logistico aggiustato, vedi tab1): la probabilita cresce progressivamente fino a circa 60 anni, poi cala con andamento a campana F M Fig 1b Probabilita di avere SCORE misurato rapportata al sesso (modello logistico aggiustato, vedi tab1): La probabilita non e diversa nei due sessi, come dimostra la sovrapposizione degli intervalli di confidenza intorno alle rispettive stime 2

3 Fig 1c- Probabilita di avere SCORE misurato rapportata alla comorbidita (Charlson Score) (modello logistico aggiustato, vedi tab1): dopo il primo livello di comorbidita si assiste ad un plateau NO IPERTENSIONE SI IPERTENSIONE Fig 1d- Probabilita di avere SCORE misurato rapportata alla presenza di ipertensione (modello logistico aggiustato, vedi tab1): la presenza del fattore di rischio si associa ad un aumento significativo della probabilita, come testimoniato dalla mancata sovrapposizione degli intervalli di confidenza intorno alle due stime 3

4 NO DISLIPEMIA SI DISLIPEMIA Fig 1e- Probabilita di avere SCORE misurato rapportata alla presenza di dislipidemia (modello logistico aggiustato, vedi tab1): la presenza del fattore di rischio si associa ad un aumento significativo della probabilita, come testimoniato dalla mancata sovrapposizione degli intervalli di confidenza intorno alle due stime Appendice 2 Trattamento farmacologico nei pazienti in prevenzione primaria con Rischio SCORE misurato Tabella 2 Trattamento Farmacologico nei pazienti in prevenzione primaria con Rischio SCORE misurato (5709 pazienti dislipidemici esenti da eventi CVD e da diabete con SCORE misurato) RISCHIO SCORE NEI PAZIENTI CON DATO RILEVATO N n. In terapia % in terapia BASSO ( 1% ) % MEDIO (>1 % 3%) % MODERATO (>3 5% ) % ALTO (>5% <10%) % MOLTO ALTO ( 10% ) % tot % NB: I pazienti candidabili a statine sono quelli con rischio SCORE>1 (n=4133): tra questi risultano in terapia 1003 soggetti, per cui la percentuale di pazienti candidabili a statine in terapia e 24.26% 4

5 Appendice 3 - La probabilita di non essere trattati con farmaci viene studiata per i pazienti con rischio SCORE misurato candidabili a terapia in un modello logistico Tabella 3 Regressione Logistica Multivariata OUTCOME: NON AVERE PRESCRIZIONI DI FARMACI Hosmer-Lemeshow chi2 p= Pregibon test p=0.214 (4133 Pazienti con SCORE misurato e con valori >1) Covariate Odds Ratio IC limite inferiore IC limite superiore Test di Wald Eta Sesso M Ipertensione Charlson Index Charlson Index Charlson Index Charlson Index Ipertensione*Eta

6 Fig 3a- Probabilita di non avere prescrizioni di farmaci in prevenzione primaria rapportata all eta (modello logistico aggiustato, vedi tab2): la probabilita di non ricevere trattamento diminuisce con l progredire dell eta F M Fig 3b- Probabilita di non avere prescrizioni di farmaci in prevenzione primaria rtapportata al sesso (modello logistico aggiustato, vedi tab2): la sovrapposizione degli intervalli di confidenza intorno alle rispettive stime indica che la probabilita non e influenzata dal genere Fig 3c- Probabilita di non avere prescrizioni di farmaci in prevenzione primaria rapportata alla comorbidita (Charlson Score) (modello logistico aggiustato, vedi tab2): la comorbidita non appare associata alla probabilita di ricevere varmaci 6

7 NO IPERTENSIONE SI IPERTENSIONE Fig 3d- Probabilita di non avere prescrizioni di farmaci in prevenzione primaria rapportata alla presenza di ipertensione (modello logistico aggiustato, vedi tab1): la presenza del fattore di rischio si associa ad un aumento significativo della probabilita, come testimoniato dalla mancata sovrapposizione degli intervalli di confidenza intorno alle due stime Appendice 4 raggiungimento delle soglie AIFA di colesterolemia LDL in soggetti in prevenzione primaria con SCORE misurato Tabella 4 Raggiungimento delle soglie di colesterolo LDL nei soggetti in Prevenzione Primaria ( 5181 pazienti esenti da eventi CVD e da diabete con SCORE e con LDL misurato) RISCHIO SCORE N LDL-CL mg/dl Media nello strato (ds) Target LDL- CL (Nota 13) n. a target % a target BASSO ( 1% ) (28.0) - - MEDIO (>1 % 3%) (31.1) 130 mg/dl % MODERATO (>3 5% ) (31.2) 115 mg/dl % ALTO (>5% <10%) (31.4) 100 mg/dl % MOLTO ALTO ( 10% ) (30.6) 70 mg/dl 0 0.0% 7

8 tot (30.4) %* NB: I pazienti candidabili a statine con LDL misurato sono quelli con rischio SCORE>1 (n=3805); tra questi quelli a target sono 901; la percentuale di pazienti a target tra i pazisnti candidabili a statine corrisponmde pertanto 901/3805=23.67 Appendice 5 - La probabilita di avere l LDL-cl dosato viene valutata per i pazienti in prevenzione secondaria in un modello di regressione logistica Tabella 5 - Regressione Logistica Multivariata - OUTCOMEAVERE LDL-CL DOSATO Hosmer-Lemeshow chi2 p= Pregibon test p=0.02 (12161 Pazienti con eventi cardiovascolari1) Covariate Odds Ratio IC limite inferiore IC limite superiore Test di Wald Eta Sesso M Ipertensione Dislipidemia Charlson Index Charlson Index Charlson Index Charlson Index Eta *Eta

9 Fig 5a- Probabilita di avere il LDL-cl dosato in prevenzione secondaria rapportato all eta (modello logistico aggiustato, vedi tab5): La probabilita sale progressivamente fino a un picco intorno a 70 anni poi cala con andamento a campana F M Fig 5b- Probabilita di avere il LDL-cl dosato in prevenzione secondaria rapportato al sesso (modello logistico aggiustato, vedi tab5): La probabilita non e condizionata dal genere (gli intervalli di confidenza si sovrappongono) 9

10 Fig 5c- Probabilita di avere il LDL-cl dosato in prevenzione secondaria rapportato alla comorbidita (Charlson Index) (modello logistico aggiustato, vedi tab5): La probabilita non appare condizionata dalla comorbidita NO IPERTENSIONE SI IPERTENSIONE Fig 5d- Probabilita di avere il LDL-cl dosato in prevenzione secondaria rapportato alla presenza di ipertensione (modello logistico aggiustato, vedi tab5): la coesistenza di ipertensione arteriosa non modifica la probabilita (gli intervalli di confidenza intorno alle due stime si sovrappongono) 10

11 Appendice 6- La probabilita di non essere trattati con farmaci viene studiata per i pazienti dislipidemici in prevenzione secondaria in un modello logistico Tabella 6- Regressione Logistica Multivariata OUTCOME: NON ESSERE TRATTATI CON STATINE Hosmer-Lemeshow chi2 p= Pregibon test p=0.274 (9457 Pazienti dislipidemici con eventi cardiovascolari1) Covariate Odds Ratio IC limite inferiore IC limite superiore Test di Wald Eta Sesso M Ipertensione Charlson Index Charlson Index Charlson Index Charlson Index Eta *Eta Ipertensione*eta

12 Figura 6a: Probabilita di non essere trattati con statine in prevenzione secondaria e in presenza di dislipidemia rapportata alla eta (modello logistico aggiustato, vedi tabella 6): la probabilita si riduce progressivamente fino a anni poi aumenta con andamento a U F M Figura 6b: Probabilita di non essere trattati con statine in prevenzione secondaria e in presenza di dislipidemia rapportata al sesso (modello logistico aggiustato, vedi tabella 6): la probabilita aumenta nei soggetti di sesso femminile (gli intervalli di confidenza intorno alle due stime non si sovrappongono) Figura 6c: Probabilita di non essere trattati con statine in prevenzione secondaria e in presenza di dislipidemia rapportata alla comorbidita (Charlson Score) (modello logistico aggiustato, vedi tabella 6): la comorbidita non appare nfluenzare la probabilita 12

13 NO IPERTENSIONE SI IPERTENSIONE Figura 6d: Probabilita di non essere trattati con statine in prevenzione secondaria e in presenza di dislipidemia rapportata alla presenza di ipertensione (modello logistico aggiustato, vedi tabella 6): la presenza di ipertensione non condiziona la probabilita Appendice 7 - Raggiungimento delle soglie AIFA di LDL-cl nei pazienti in prevenzioen secondaria <70 mg/dl 70-<100 mg/dl 100-<130 mg/dl >130 mg/dl Figura7: solo il 14.27% dei 6098 pazienti in prevenzione secondaria con dato di colesterolo LDL disponibile ha raggiunto la soglia di LDL-cl prevista dalla nota 13 per questo strato (<70 mg/dl); il 34.22% presenta valori di colesterolo LDL compresi tra 70mg/dl e <100 mg/dl; il 28.37% tra 100mg/dl e <130 mg/dl; il 23.14% >=130 mg/dl 13

14 Appendice 8 - La probabilita di avere l LDL-cl dosato viene valutata per i pazienti diabetici senza eventi CV in un modello di regressione logistica Tabella 8a- Regressione Logistica Multivariata OUTCOME: AVERE IL COLESTEROLO LDL MISURATO Hosmer-Lemeshow chi2 p= Pregibon test p=0.423 (6797 Pazienti diabetici II senza eventi cardiovascolari1) Covariate Odds Ratio IC limite inferiore IC limite superiore Test di Wald Complicanze o associazione di FFRR CV Eta Sesso M Ipertensione Diislipidemia Charlson Index Charlson Index Charlson Index Complicanze o associazione di FFRR CV* genere Complicanze o associazione di FFRR CV* Charlson 2 Complicanze o associazione di FFRR CV* Charlson 3 Complicanze o associazione di FFRR CV* Charlson 4 Complicanze o associazione di FFRR CV* Dislipid Eta *Eta SessoM*Eta Ipertensione*eta Dislipidemia*eta SessoM*Ipertensione SessoM*Dislipidemia

15 Ipertensione*Dislipidemia Fig 8a- Probabilita dei diabetici senza eventi CVD di avere il LDL-cl dosato rapportato all eta (modello logistico aggiustato, vedi tab7): la probabilita aumenta fino a anni poi cala secondo una curva a campana F M Fig 8b- Probabilita dei diabetici senza eventi CVD di avere il LDL-cl dosato rapportato al sesso (modello logistico aggiustato, vedi tab7): la sovrapposizione degli intervalli di confidenza intorno alle due stime dimostra che la probabilita non e condizionata dal sesso 15

16 Fig 8c- Probabilita dei diabetici senza eventi CVD di avere il LDL-cl dosato rapportato alla comorbidita (Charlson Score) (modello logistico aggiustato, vedi tab7): la probabilita e massima ai primi livello di comorbidita; (Charlson Score=1) poi si stabilizza a valori piu bassi NO DISLIPEMIA SI DISLIPEMIA Fig 8d- Probabilita dei diabetici senza eventi CVD di avere il LDL-cl dosato rapportato alla presenza di dislipidemia (modello logistico aggiustato, vedi tab7): la coesistenza del fattore di rischi condiziona fortemente e significativamente la probabilita 16

17 no si Fig 8e- Probabilita dei diabetici senza eventi CVD di avere il LDL-cl dosato rapportato alla coesistenza di complicanze (modello logistico aggiustato, vedi tab7): un diabete complicato aumenta la probabilita significativamente NO IPERTENSIONE SI IPERTENSIONE Fig 8f- Probabilita dei diabetici senza eventi CVD di avere il LDL-cl dosato rapportato alla coesistenza di ipertensione (modello logistico aggiustato, vedi tab7): la presenza di ipertensione non aumenta la probabilita 17

18 Figura 8g [Donzelli A. Battaggia A. Mascitelli L. Pillola Fondazione Centro Studi Allineare Sanita e Salute]. In diverse combinazioni di fattori di rischio il Rischio Cadiovascolare Complessivo a 10 anni calcolato per pazienti diabetici con l equazione CUORE risulta essere non elevato o addirittura basso: cio si scontra con la definizione del rischio nei diabetici usata da AIFA (definito alto nei diabetici senza fattori di rischio CV associati e senza complicanze di malattia, molto alto nei pazienti con fattori di rischio CV associati o con complicanze di malattia ) Appendice 9 - La probabilita di non essere trattati viene calcolata per i pazienti diabetici dislipidemici senza eventi CV in un modello di regressione logistica Tabella 8- Regressione Logistica Multivariata OUTCOME: NON ESSERE TRATTATI CON STATINE Hosmer-Lemeshow chi2 p= Pregibon test p=0.645 (4342 Pazienti diabetici II senza eventi cardiovascolari e dislipidemici) Covariate Odds Ratio IC limite inferiore IC limite superiore Test di Wald Presenza di complicanze o FFRR Eta Sesso M Ipertensione Charlson Index Charlson Index

19 Charlson Index Eta *Eta Figura 9a: Probabilita di non essere trattati con statine in presenza di diabete e di dislipidemia rapportata all eta (modello logistico aggiustato, vedi tabella 8): la probabilità decresce progressivamente fino all età di circa 70 anni per poi risalire con aspetto U-shaped F M Figura 9b: Probabilita di non essere trattati con statine in presenza di diabete e di dislipidemia rapportata al sesso (modello logistico aggiustato, vedi tabella 8): la probabilità non e condizionata dal sesso (gli intervalli di confidenza intorno alle rispettive stime si sovrappongono). 19

20 Figura 9c: Probabilita di non essere trattati con statine in presenza di diabete e di dislipidemia rapportata alla comorbidità (Charlson Score)(modello logistico aggiustato, vedi tabella 8): la probabilità non e condizionata dalla comorbidità no si Figura 9d: Probabilita di non essere trattati con statine in presenza di diabete e di dislipidemia rapportata alla coesistenza di ipertensione (modello logistico aggiustato, vedi tabella 8): la probabilità non e condizionata dalla presenza della condizione 20

21 Appendice 10 Ragiungimento delle soglie AIFA di colesterolemia LDL nei pazienti diabetici senza eventi CV <70 mg/dl 70-<100 mg/dl 100-<130 mg/dl >130 mg/dl Figura 10a: Colesterolemia LDL nei pazienti classificati dalla nota 13 come Diabetici a rischio alto (senza FFRR o complicanze). Solo il 35.1% ha raggiunto la soglia di LDL-cl raccomandata dalla nota 13 (<100 mg/dl) per questo strato. In dettaglio: l 8.95% presenta valori di LDL-cl<70 mg/dl; il 26.15% valori tra 70 e <100 mg/dl; il 35.22% valori tra 100 e <130 mg/dl; il 29.68% valori 130 mg/dl <70 mg/dl 70-<100 mg/dl 100-<130 mg/dl >130 mg/dl Figura10b: Colesterolemia LDL nei pazienti classificati dalla nota 13 come Diabetici a rischio molto alto (con FFRR o complicanze). Solo l 11.8% % ha raggiunto la soglia di LDL-cl raccomandata dalla nota 13 (<70 mg/dl) per questo strato. In dettaglio: l 11.88% presenta valori di LDL-cl<70 mg/dl; il 33.97% valori tra 70 e <100 mg/dl; il 31.82% valori tra 100 e <130 mg/dl; il 22.37% valori 130 mg/dl. 21

22 Appendice 11 - La probabilita di avere l LDL-cl dosato viene valutata per i pazienti insufficienti renali senza eventi CV in un modello di regressione logistica Tabella 11- Regressione Logistica Multivariata OUTCOME: AVERE IL COLESTEROLO LDL DOSATO Hosmer-Lemeshow chi2 p= Pregibon test p=0.826 (3248 Pazienti insufficienti renali non diabetici, senza eventi cardiovascolari ) Covariate Odds Ratio IC limite inferiore IC limite superiore Test di Wald VFG < 30 ml/min VFG nd Eta Sesso M Ipertensione Diislipidemia Charlson Index Charlson Index Charlson Index Charlson Index Complicanze o associazione di FFRR CV* genere Eta *Eta SessoM*Dislipidemia Ipertensione*Dislipidemia

23 Fig 11a- Probabilita dei pazienti con insufficienza renale e senza eventi CVD di avere il LDL-cl dosato rapportato all eta (modello logistico aggiustato, vedi tab9): la probabilita aumenta fino a anni poi cala secondo una curva a campana F M Fig 11b- Probabilita dei pazienti con insufficienza renale e senza eventi CVD di avere il LDL-cl dosato rapportato al sesso (modello logistico aggiustato, vedi tab9): la probabilita non appare condizionata dal genere 23

24 Fig 11c- Probabilita dei pazienti con insufficienza renale e senza eventi CVD di avere il LDL-cl dosato rapportato alla comorbidità (Charlson Score) (modello logistico aggiustato, vedi tab9): la probabilita aumenta è inversamente proporzionale al grado di comorbidità NO DISLIPEMIA SI DISLIPEMIA Fig 11d- Probabilita dei pazienti con insufficienza renale e senza eventi CVD di avere il LDL-cl dosato rapportato alla presenza di dislipidemia (modello logistico aggiustato, vedi tab9): la probabilita è fortemente condizionata dalla presenza di dislipidemia 24

25 VFG VFG<30 VFG nd Fig 11e- Probabilita dei pazienti con insufficienza renale e senza eventi CVD di avere il LDL-cl dosato rapportato ai valori di filtrato glomerulare (modello logistico aggiustato, vedi tab9): la probabilita aumenta se il grado di insufficienza renale è moderato Appendice 12 - La probabilita di non essere trattati farmacologicamente viene valutata per i pazienti insufficienti renali dislipidemici senza eventi CV in un modello di regressione logistica Tabella 12- Regressione Logistica Multivariata OUTCOME: NON ESSERE TRATTATI CON STATINE Hosmer-Lemeshow chi2 p= Pregibon test p=0.454 (2053 Pazienti insufficienti renali non diabetici, senza eventi cardiovascolari e dislipidemici) Covariate Odds Ratio IC limite inferiore IC limite superiore Test di Wald VFG < 30 ml/min VFG nd Eta Sesso M Ipertensione Charlson Index Charlson Index Charlson Index Charlson Index Charlson Index 1*Eta

26 Charlson Index 2*Eta Charlson Index 3*Eta Charlson Index 4+*Eta Ipertensione*Eta Figura 12a: Probabilita di non essere trattati con statine in presenza di insufficienza renale e di dislipidemia rapportata all eta (modello logistico aggiustato, vedi tabella 10): la probabilità è inversamente proprzionale all età F M Figura 12b: Probabilita di non essere trattati con statine in presenza di insufficienza renale e di dislipidemia rapportata al sesso (modello logistico aggiustato, vedi tabella 10): la probabilità non appare condizionata dal genere 26

27 Figura 12c: Probabilita di non essere trattati con statine in presenza di insufficienza renale e di dislipidemia rapportata alla comorbidita (Charlson Score ) (modello logistico aggiustato, vedi tabella 10): la probabilità non appare condizionata dalla comorbidita NO IPERTENSIONE SI IPERTENSIONE Figura 12d: Probabilita di non essere trattati con statine in presenza di insufficienza renale e di dislipidemia rapportata alla coesistenza di fattori di rischio (modello logistico aggiustato, vedi tabella 10): la probabilità e maggiore negli insufficienti renali non ipertesi 27

28 Appendice 13 Raggiungimento delle soglie AIFA in pazienti insufficienti renali senza eventi CV <70 mg/dl 70-<100 mg/dl 100-<130 mg/dl >130 mg/dl Figura 13a: Livelli di colesterolemia LDL in 1455 pazienti dislipidemici affetti da insufficienza renale moderata (VFG<60 >=30), non diabetici e senza eventi CV. Il livelli di LDL-cl raccomandato dalla nota 13 (100 mg/dl) e stato raggiunto nel 15.1% dei pazienti appartenenti a questo strato. In dettaglio, 2.34% di questi pazienti presenta una colesterolemia LDL<70 mg/dl; 12.85% tra 70 e <100 mg/dl; 19.21% tra 100 e <130 mg/dl; 55.6% >=130 mg/dl <70 mg/dl 70-<100 mg/dl 100-<130 mg/dl >130 mg/dl Figura 13b: Livelli di colesterolemia LDL in 65 pazienti dislipidemici affetti da insufficienza renale grave (VFG<60 >=30), non diabetici e senza eventi CV. Il livelli di LDL-cl raccomandato dalla nota 13 (70 mg/dl) e stato raggiunto nel 6.15% dei pazienti appartenenti a questo strato. In dettaglio, 6.15% di questi pazienti presenta una colesterolemia LDL<70 mg/dl; % tra 70 e <100 mg/dl; 26.15% tra 100 e <130 mg/dl; 50.77% >=130 mg/dl 28

29 Appendice 14: Discussione, conclusioni, bibliografia DISCUSSIONE La valutazione dell appropriatezza del management dell'ipercolesterolemia in condizioni di real life offre spunti di discussione sia nei confronti sia della praticabilità delle direttive AIFA sia sulla scientificità delle stesse direttive. Il rischio SCORE viene calcolato dai medici in prevenzione primaria solo in una percentuale irrisoria (6.5% dei pazienti potenzialmente candidabili); i medici selezionano i soggetti da sottoporre al calcolo di SCORE in base all età (la probabilità di avere SCORE calcolato aumenta fino a anni poi cala) e in base alla comorbidità, dando preferenza ai pazienti non affetti da importanti copatologie e ai soggetti con fattori di rischio noti (ipertensione e dislipidemia). Il monitoraggio del colesterolo LDL nelle diverse categorie di pazienti risulta condizionato dall età secondo una curva a campana (la probabilità di averlo dosato aumenta fino a 60/65 anni poi cala) e dal livello di comorbidità (nei soggetti con maggior comorbidità la probabilità cala; cio potrebbe testimoniare una minore attenzione del medico nei confronti della prevenzione cardiovascolare di fronte a pazienti affetti da patologie gravi (es: tumori ) ); l LDL-cl è poi più frequentemente dosato in presenza di complicanze o di fattori di rischio CV (ipertensione). La prescrizione di farmaci ai pazienti candidabili è condizionata dall età in modi diversi: nei pazienti SCORE (prevenzione primaria in assenza di diabete e insufficienza renale) la probabilità di essere trattati tende ad aumentare con l età; nei pazienti con insufficienza renale, all opposto, tende a diminuire; in prevenzione secondaria ossia in presenza di eventi CV e nei pazienti diabetici la probabilitàdi essere trattati aumenta fino a anni e poi cala con andamento a campana. La prescrizione di farmaci non appare condizionata dalla comorbidità o dalla presenza di complicanze ma può essere condizionata dalla coesistenza di fattori di rischio diversi dalla dislipidemia (ipertensione). Nei pazienti in prevenzione secondaria (=con eventi CV) la probabilità di non essere trattati appare significativamente maggiore nelle femmine: una attenzione genere-specifica nei confronti della prevenzione cardiovascolare secondaria rappresenta sicuramente un elemento di criticita. I farmaci prescritti più di frequente nel 2014 erano simvastatina e atorvastatina (la seconda è al primo posto nei pazienti con eventi cardiovascolari), e ciò vale anche per i pazienti in insufficienza renale (in cui AIFA raccomanda invece come prima scelta l assocciazione Ezetimibe/Simvastatina). I target di colesterolemia LDL consigliati dalla nota 13 risultano ampiamente disattesi (Tabella 1), risultando raggiunti, in media, solo nel 15% di tutti i soggetti candidabili al trattamento (tabella 1). Le criticità rilevate dal nostro studio vengono di seguito discusse a) Calcolo del rischio SCORE. Le note AIFA 13 emesse dal 2011in poi hanno ricusato il calcolo del rischio cardiovascolare attraverso le carte CUORE [Il Progetto Cuore], tarate su dati epidemiologici italiani. La razionalità di questa scelta appare discutibile, in quanto le carte del rischio SCORE [SCORE Risk Charts] sono state eleborate su dati epidemiologici del sud-europa a cui i pazienti italiani hanno contribuito in modo trascurabile. In ogni caso la percentuale di pazienti in prevenzione primaria con SCORE misurato nel 2014 appare davvero irrisoria (6.5% dei candidabili). I pazienti candidabili sono (mediana) per medico e generano 36 contatti al giorno. Una misura periodica a tappeto del rischio SCORE su base opportunistica appare pertanto irrealizzabile in assenza di personale di supporto a ciò dedicato, e questo dovrebbe essere valutato (vista l importanza della prevenzione CV in Sanita Pubblica) in tutti i livelli di sede negoziale. b) Rilevazione dei livelli di colesterolemia LDL. Le analisi multivariate presentate in Appendice hanno dimostrato che la prescrizione di accertamenti tende in generale ad essere condizionata dall età in base a una cuva a campana (picco a 60/65a) e che è condizionata dall esistenza di gradi non elevati di comorbidità; la coesistenza d i FFRR o complicanze può comportare maggior probabilità di eseguire accertamenti. Per alcuni di questi soggetti (esempio: pazienti con eventi cardiovascolari, pazienti con insufficienza renale) il dato è sicuramente migliorabile ma questa criticità dovrebbe essere inserita nel panorama più ampio di una nuova organizzazione del lavoro (che è basata - attualmente - solo su iniziative di opportunità). Una misura periodica e più estensiva dei parametri laboratoristici dovrebbe essere inserita in una organizzazione del management del rischio di tipo interventistico, che richiederebbe a propria volta personale dedicato e risorse allocate ad hoc. 29

30 c) Trattamenti farmacologici. Le note AIFA hanno esteso negli ultimi anni la rimborsabilità dei farmaci ipocolesterolemizzanti alle fasce di rischio medio e moderato, sebbene in questi strati le statine non si siano mai dimostrate efficaci nel ridurre il rischio di endpoint fatali. Una elaborazione post-hoc i dei dati epidemiologici del Progetto Verona [da Bastarolo, Battaggia et al 2005 dati non pubblicati] dimostra che il 27.12% della popolazione generale senza eventi cardiovascolari rientra in queste fasce di rischio, essendo solo il 3.92% caratterizzato da rischio elevato o molto elevato. Complessivamente, quindi, la rimborsabilità delle statine risulta attualmente concessa dalla nota 13 al 31.0% dei soggetti in prevenzione primaria. Abbiamo già espresso in altra sede il nostro disaccordo su questa scelta AIFA, soprattutto in base alla scarsa plausibilità biologica dei risultati della ricerca sperimentale (le statine in queste fasce di rischio risultano inefficaci nei confronti di endpoint fatali ed efficaci nei confronti di endpoint non fatali [Battaggia A 2013 (Concept Paper)].) A nostro parere l opportunità o meno di iniziare trattamenti farmacologici ipolipidemizzanti in condizioni di rischio cardiovascolare non elevato dovrebbe essere condivisa e discussa con il paziente, avvertendolo esplicitamente che la terapia non aumenterà la sua sopravvivenza ma potrebbe essere in grado di prevenire eventi CV non fatali. La nostra analisi ha comunque dimostrato importanti aree di criticità: il sottotrattamento dei pazienti dislipidemici SCORE a rischio alto o molto alto (26.1%); il sottotrattamento dei pazienti dislipidemici con eventi CV (in terapia nel 77.0% dei casi) e infine il sottotrattamento dei pazienti affetti da insufficienza renale (risultano trattati con farmaci il 36% nei pazienti con insufficienza renale moderata e il 30% nei soggetti con insufficienza renale grave). In queste categorie le statine si sono infatti dimostrate efficaci nei confronti sia di endpoint fatali che di endpoint non fatali [Palmer2012]. I nostri modelli logistici hanno dimostrato che l età condiziona la probabilità di trattamento in modi diversi. Nei soggetti in prevenzione primaria (pazienti SCORE) i medici hanno prescritto con maggior freqenza le statine nei pazienti anziani. Ciò può essere senz altro attribuito all emendamento 2014 della Nota 13, che estende la rimborsabilità dei trattamenti ipolipidemizzanti in prevenzione primaria nei pazienti anziani fino all età di 80 anni. Il razionale di questa scelta tuttavia, come già dichiarato in altra sede, ci sembra assai discutibile [Battaggia 2014]. L unico studio sull efficacia delle statine nei pazienti anziani è il PROSPER [Shepherd 2002], con la sua estensione PROSPER LONG [Lloyd 2013]. In questa esperienza i pazienti anziani trattati con pravastatina hanno dimostrato vantaggi nei confronti di un endpoint composito cardiovascolare, senza risultati, ancora una volta, sulla mortalità generale. L estensione PROSPER LONG ha confermato assenza di efficacia nei confronti della mortalità generale e un risultato con p<0.05 sulla mortalità coronarica, che tuttavia non può essere considerato valido alla luce della correzione dei cut off di p sui confronti multipli eseguiti in questa esperienza [Battaggia 2014]. Una analisi per sottogruppi eseguita in PROSPER per l endpoint composito primario aveva tra l altro segnalato (solo come trend) che i risultati erano verosimilmente trascinati dai pazienti in prevenzione secondaria. Nei pazienti in prevenzione primaria con insufficienza renale la probabilità di trattamento risulta in MilleinRete inversamente correlata con l età, mentre nei pazienti con eventi il rapporto tra probabilità di trattamento ed età è espresso da una curva a campana. Nelle donne con eventi vascolari (prevenzione secondaria) la probabilità di un trattamento è inferiore rispetto ai maschi: questa differenza di genere rappresenta un elemento critico e dovrebbe essere affrontata e risolta. Considerazioni a parte meritano i pazienti diabetici. Lo studio CARDS ha dimostrato che l atorvastatina offre in diabetici caratterizzati da colesterolemia LDL non elevata vantaggi nei confronti di un endpoint composito cardiovascolare ma non nei confronti della mortalità da ogni causa (anche se i risultati risultano per questo endpoint al limite della significativita ). La nota 13 considera tutti i diabetici a rischio alto o molto alto, ossia caratterizzati da una probabilità di morte cardiovascolare > 5% in dieci anni, (equivalente ad un rischio complessivo di eventi cardiovascolari >20% in dieci anni); coerentemente raccomanda per la maggior parte di questi individui (circa il il 70% di tutti i diabetici e associato a fattori di rischio o complicanze), target di colesterolemia LDL particolarmente stringenti (ossia <70 mg/dl), riservando al rimanente 30% il target 100 mg/dl. A nostro parere il concetto di diabete inteso come equivalente vascolare dovrebbe essere rivalutato in quanto in letteratura esistono dati non del tutto univoci. Per esempio il diabete nella equazione Cuore rappresenta una delle covariate utilizzate per la misura del rischio nei pazienti italiani senza eventi cardiovascolari. Usando diverse associazioni di Fattori di Rischio emerge [Donzelli e Battaggia 2013] che per alcuni diabetici il rischio complessivo in alcuni diabetici può essere non elevato (contrariamente alla definizione AIFA e ESC), o addirittura basso. In seconda istanza, anche molti dati epidemiologici pubblicati 30

31 sull argomenti appaiono incerti e contrastanti. Per esempio Haffner [Haffner 1998 ]aveva dimostrato in assenza di significatività statistica un maggior rischio di morte coronarica in 7 anni di follow-up nei soggetti affetti da solo diabete rispetto ai pazienti affetti da solo infarto: HR=1.2 ( ); i due gruppi erano fortemente sbilanciati in numerosità (890 solo diabete 69 solo infarto). Un risultato simile è stato rilevato in un altro studio osservazionale in un follow-up di 25 anni [Whiteley 2005] che aveva comparato gruppi di diabetici con gruppi di coronaropatici: per i maschi il risultato non era significativo HR=1.17 ( ); per le femmine si HR=1.97 ( ); anche in questo caso esisteva un grande sbilanciamento nella numerosità dei bracci (151 solo diabete, coronaropatici). Uno studio coevo [Evans 2005] ha invece confrontato infartuati e diabetici in un follow-up di sette anni, dimostrando all opposto per gli infartuati un rischio quasi triplo rispetto ai diabetici e con significatività statistica: RR=2.93 ( ). A nostro parere la somministrazione di statine nei soggetti diabetici dovrebbe essere condizionata dagli obiettivi che si pensa di perseguire con il trattamento, e il diabetico dovrebbe essere avvisato della possibilità di prevenire con questi trattamenti se non altro- almeno gli eventi cardiovascolari non fatali. Un altra considerazione a parte merita la scelta del trattamento ipolipidemizzante nel paziente affetto da insufficienza renale. Una metanalisi [Palmer 2012] ha dimostrato (almeno nei soggetti non in dialisi) che la somministrazione di statine sembra in grado di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali. L AIFA ha proposto in questi soggetti come prima linea di intervento la associazione Ezetimibe/Simvastatina i base ai risultati dello studio SHARP [Baigent 2011]: ma, come abbiamo visto, questa indicazione nei medici MilleinRete è stata ampiamente disattesa. In altre sedi abbiamo espresso perplessità nei confronti anche di questa scelta AIFA[ Battaggia 2013 ]. L associazione Ezetimibe/Simvastatina confrontata versus placebo ha prodotto nello studio SHARP, condotto su soggetti nefropatici (un terzo dei quali in dialisi) una riduzione del 17% del rischio di un endpoint composito costruito per il ~40% su endpoint physician-driven (rivascolarizzazioni coronariche), scelta in grado di esporre al rischio di performance bias [Therapeutic Initiative 2010]. Lo studio ha dimostrato un abbassamento non significativo del 7% delle morti vascolari (enfatizzato dagli autori) accompagnato da un inquietante aumento non significativo del 9% delle morti non cardiovascolari (che gli autori nei loro commenti hanno ignorato). Nonostante i soggetti nefropatici reclutati presentassero un elevato rischio di morte e di infarto, nessun risultato è stato prodotto in SHARP nei confronti della mortalità generale, della mortalità cardiovascolare e della mortalità cornarica, come nessun risultato è stato prodotto sul rischio stesso di infarto. d) I target di colesterolo LDL.Un messaggio molto forte delle elaborazioni condotte in MilleinRete presentate in questo articolo è che i target proposti da AIFA sono probabilmente irrealizzabili (la media dei pazienti a target nei singoli strati è solo del ~15%). Teoricamente un intervento massivo, tale da stravolgere il pattern prescrittivo finora adottato dai medici nel trattamento di decine di migliaia di pazienti e caratterizzato dalla somministrazione di statine ad elevato dosaggio e potenza e/o associate ad Ezetimibe secondo le indicazioni della nota potrebbero portare ad un miglioramento parziale della situazione. Tuttavia questa ci sembra una occasione buona per ribadire - ancora una volta e con immutata forza - se ne valga la pena. La teoria delle soglie di colesterolemia LDL è basata su letteratura inconsistente e, soprattutto, su un approccio metodologico sbagliato. Nessun trial ha sperimentato l efficacia di una soglia rispetto ad un altra: tutti i trial sulle statine hanno randomizzato farmaci, non soglie. Attribuire sillogicamente il risultato su un endpoint maggiore all abbassamento in colesterolo LDL ottenuto in una ricerca dove in realtà sono stati messi a confronto due farmaci antiiperlipemizzanti è una interpretazione osservazionale di dati sperimentali ed è in tal senso un controsenso scientifico. Anche abbracciando il punto di vista (sbagliato) dei sostenitori delle soglie qualcuno dovrebbe spiegare perchè, secondo le note AIFA, il medico dovrebbe abbassare la colesterolemia LDL a valori inferiori a 70 mg /dl a) nei diabetici a rischio molto alto quando in nessun trial su pazienti diabetici le statine hanno prodotto questi risultati b) nei pazienti con eventi cardiovascolari quando tra i 18 trial principali pertinenti all efficacia delle statine nei pazienti coronaropatici solo in tre ([de Lemos 2004 Cannon 2004, Cannon 2015] è stata raggiunta nel braccio di intervento questa soglia (nell A to Z tra l altro senza risultati significativi nei confronti dell endpoint primario) mentre in altri trial sono stati ottenuti vantaggi su endpoint fatali e non fatali anche a concentrazioni di LDL-cl > 120 mg/dl c) nei pazienti con insufficienza renale quando nei 4 trial principali sull efficacia delle statine in questi soggetti solo in AURORA [Felstrom 2009] è stata raggiunta la soglia 70 mg/dl e con risultati tra l altro non significativi sull endpoint primario. In realtà le statine agiscono probabilmente in base a meccanismi non legati esclusivamente all abbassamento del 31

32 colesterolo LDL (che contribuirebbe solo al50% della loro efficaca [Boekholdt 2012]), nonostante quanto assertito, con forza e talora con arroganza [Mihaylova 2012, Wald 2012], dai sostenitori della teoria Lower is better, basata sui risultati delle metanalisi CTT a propria volta gravati da importanti errori di metodo [Battaggia 2012 Lancet, Newman 2012, Simpson 2012, Ray 2012, Mascitelli 2012, Zomer 2012, Battaggia DSF 2012]. Una recentissima revisione sistematica di studi osservazionali sui rapporti tra LDL-cl e mortalita nei soggetti ultrasessantenni ha prodotto inoltre segnali inquietanti dimostrando per questa relazione l assenza di qualsoasi associazione o addirittura l associazione di una associazione inversa [Ranskov 2016] Conclusioni La gestione dell ipercolesterolemia nell ambito delle Cure Primarie dovrebbe rientrare in una strategia complessiva della gestione del rischio che invoca l ausilio di personale di supporto. Personale infermierstico dedicato potrebbe per esempio a. incrementare il numero di soggetti con SCORE misurato attraverso rlevazione sistematica del rischio b. incoraggiare la rilevazione periodica dei valori lipidemici nei pazienti ad alto rischio c. verificare la compliance dei pazienti trattati I medici dovrebbero essere sottoposti ad aggiornamenti periodici sul management del rischio rivolti a. alla definizione e alla misura del rischio cardiovascolare b. alla selezione dei pazienti da sottoporre a trattamento A parere degli autori e nell ottica dei dati real life la teoria delle soglie andrebbe seriamente rivisitata poiché povera di convincenti evidenze scientifiche. Sempre a parere degli autori, la nota 13 andrebbe cambiata [Battaggia Concept Paper 2013]. La pubblicazione dei criteri di rimborsabilita AIFA sulla gazzetta ufficiale espone il medico a serie responsabilita amministrative e medico-legali. La decisione di trattare pazienti a rischio medio o moderato andrebbe sempre discussa con l interessato, che dovrebbe essere informato che a questi livelli di rischio le statine non riducono la mortalita ma solo l incidenza di endpoint non fatali. Ancora di piu dovrebbe essere discussa e condivisa con il paziente l opportunita di raggiungere o meno le soglie di colesterolemia LDL raccomandate dall AIFA, che implicherebbe uno stravolgimento del pattern prescrittivo attualmente in essere favorendo l impiego di statine ad alto dosaggio e/o ad alta potenza e/o di molecole come l ezetimibe che non hanno mai dimostrato di ridurre l incidenza di endpoint fatali. Bibliografia Appendice Baigent C,Landray MJ, Reith C et al The eff ects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial Lancet 2011; 377: Bastarolo D, Battaggia A, Blengio G, et al a nome del Gruppo Collaborativo Progetto Verona Indagine trasversale per la valutazione del profilo di rischio cardiovascolare nella popolazione di soggetti assistibili afferenti ai medici di medicina generale nell area della ASL 20 di Verona Ital Heart J Suppl 2005; 6 (6): Battaggia A I limiti metodologici della metanalisi CTT 2012 Dialogo sui Farmaci n web Battaggia A, Font M Statins for people at low risk of cardiovascular disease (letter) Lancet 2012 Vol Battaggia A, Bertele V, Bobbio M et al Concept Paper per una revisione della Nota AIFA 13 Infofarma :1 Battaggia A Donzelli A Font F et al Nota : di male in peggio - ipolipemizzanti per gli anziani ad alto rischio e ancora soglie di colesterolo ldl Infofarma

33 Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S et al Association of LDL Cholesterol, Non HDL Cholesterol, and Apolipoprotein B Levels With Risk of Cardiovascular Events Among Patients Treated With Statins -A Meta-analysis JAMA. 2012;307(12): Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes N Engl J Med 2004; 350: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes NEJM 2015; 372: de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292: Donzelli A Statins for people at low risk of cardiovascular disease (letter) Lancet 2012 Vol Donzelli A, Battaggia A La 4a versione della Nota 13 indica nuovi target evidence based e corrette priorita nell approccio farmacologico, secondo i criteru di efficacia e di efficienza previsti per legge nel SSN? Pillole di buona pratica clinica n / (accesso 12/08/2016) Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE et al, for the AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009; 360: Haffner SM, Letho S, Ronnemaa T et al Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction NEJM 1998 Volume 339 Number Il Progetto Cuore Epidemiologia e prevenzione delle malattie cerebro e cardiovascolari (accesso 12/08/2016) Lloyd SM, Stott DJ, Anton JM, de Craen AJM et al Long-Term Effects of Statin Treatment in Elderly People: Extended Follow-Up of the PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) PLOS ONE :9 e72642 Mascitelli L, Goldstein MT Statins for people at low risk of cardiovascular disease (letter) Lancet 2012 Vol Mihaylova B, Emberson J, Keech A, Baigent C, Collins R Statins for people at low risk of cardiovascular disease (Authors reply) Lancet 2012 Vol Newman DH, Saini V, Brody H et al Statins for people at low risk of cardiovascular disease (letter) 33

34 Lancet 2012 Vol Palmer, Craig JC, Navaneethan SD, et al Benefits and harms of statin therapy for persons with chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis Ann Intern Med August 21; 157(4): Ray KK, Redberg RF Statins for people at low risk of cardiovascular disease (letter) Lancet 2012 Vol Ravnskov U, Diamond DM, Hama R et al Lack of an association or an inverse association between low-densitylipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review BMJ Open 2016;6:e doi: /bmjopen SCORE Risk Charts The European cardiovascular disease risk assessment model (accesso 12/08/2016) Scuola Veneta di Medicina generale MilleinRete Finalita e struttura organizzativa (accesso 12/08/2016) Shepherd J, et al. for PROSPER study group PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360: Simpson WG Statins for people at low risk of cardiovascular disease (letter) Lancet 2012 Vol Therapeutics Initiative Do statins have a role in primary prevention? An update Therapeutics Letter 2010; 77. Wald N, Law M Statins for people at low risk of cardiovascular disease (Authors reply) Lancet 2012 Vol Whiteley L, Padmanabhan S, Hole D et al Should diabetes be considered a coronary heart disease risk equivalent?: results from 25 years of follow-up in the Renfrew and Paisley survey Diabetes Care Jul;28(7): Zomer E, Owen A, Magliano D et al Statins for people at low risk of cardiovascular disease (letter) Lancet 2012 Vol