Infezioni CVC correlate: stato dell'arte. Prof.Mario Venditti Dott. Alessandro Russo Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive

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1 Infezioni CVC correlate: stato dell'arte Prof.Mario Venditti Dott. Alessandro Russo Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive

2 Considerazioni generali Aumentato utilizzo CVC Dialisi Nutrizione Parenterale Totale Chemioterapia Batteriemia episodi/1000 gg-cvc National NosocomialInfectionsSurveillance NNIS 2012

3 Dimensioni del problema CVC inseriti l anno: 5 milioni batteriemie Fino al 90% delle sepsi in UTI Aumento della degenza gg Mortalità: 14-20% ( morti/anno) Costo complessivo/anno: 300 mld $ Ma soprattutto impatto sulla epidemiologia

4 Microrganismi responsabili ClinMicrobiolInfect 2002; 8:26 Mermel CID

5 Alcune implicazioni epidemiologiche dell uso dei CVC aumento sepsi da SCoN (MR) aumento sepsi da S. aureus (MR) diffusione comunitaria di S. aureus MR aumento delle fungemie emergenza di Candida non albicans ridistribuzione delle etiologie da bacilli Gram negativi emergenza o comparsa di batteri, funghi a bassa virulenza come patogeni opportunisti

6 Tipi di dispositivi intravascolari ClinInfectDis2009: 32: 1249

7 Ad ognicatetereilsuorischio Cat. periferico Cat. short-term 0.5/1000 gg 2.7/1000 gg Cat. long-term 1.6/1000 gg PORT 0.1/1000 gg Densità di incidenza: n di batteriemie associate a CVC/1000 gg di impiego del CVC Maki DG et al. MayoClinProc 2006

8 Patogenesi Durata inserzione del catetere BREVE (<14 giorni) contaminazione extra luminale 65% dei casi LUNGA contaminazione intraluminale 30% dei casi

9 Catetere materiale, diminuzione della fagocitosi e della capacità battericida dei polimorfonucleati Ospite adesione di proteine alla superficie del catetere (fibrina e fibronectina), neutropenia, terapia immunosoppressiva, presenza di un focolaio infettivo in altro distretto corporeo al momento dell impianto Microrganismo produzione di adesine e di matrice extracellulare di natura polisaccaridicabiof ilm Naomi P. O Grady CID

10 Definizione di biofilm Aggregazione complessa di microrganismi Secrezione matrice adesiva e protettiva Alterazione fenotipo e trascrizione genica Protezione e sviluppo microrganismi Clin Micro Rev 2002; 15:167

11 CICLO VITALE DEL BIOFILM NatRevDrugDiscov2003; 2:114-22

12 Lo slime impedisce, con meccanismo di barriera, l attacco dei PMN e riduce l efficacia degli antibiotici Alterazioni della fisiologia batterica Alterazioni della replica cellulare batterica - slow- or non-growing Ritardata penetrazione dell agente antimicrobico Alto tasso di scambio plasmidi di resistenza Resistenza antibiotici

13 Definizione Batteriemia correlata a catetere Probabile batteriemia o fungemia in un paziente con CVC (>1 emocoltura periferica positiva) manifestazioni cliniche sistemiche no ulteriori fonti apparenti di batteriemia Certa Come sopra più uno dei seguenti: 1. esame colturale quantitativo o semiquantitativo del catetere positivo per stesso microrganismo isolato dal sangue 2. emocolture differenziali quantitative 3. emocolture differenziali di tempo Mermelet al. ClinInfectDis 2001

14 Manifestazioni cliniche Locali Sistemiche

15 Manifestazioni locali Infezione sito d uscita Essudato/pus Eritema Dolore Infezione tunnel Eritema e dolore del tratto sottocutaneo Con o senza batteriemia Infezione tasca Raccolta purulenta Drenaggio spontaneo Necrosi cutanea Mermelet al. ClinInfectDis 2001

16 La presenza di manifestazioni locali è associata ad un alta probabilità di batteriemia CVCcorrelata L assenza di manifestazioni locali NON esclude la presenza di una batteriemia CVC-correlata in atto Safdar N, Maki DG. Crit Care Med 2002

17 Manifestazioni sistemiche Febbre Brividi Ipotensione Bassa specificità

18 Diagnosi microbiologica Metodiche non conservative Metodiche conservative 1. Esame colturale del catetere a. Qualitativo b. Semiquantitativo c. Quantitativo 1. Emocolture 2. Emocolture differenziali Qualitative Quantitative Quantitative Di tempo 3. Acridina Orange Leukocyte 4. Cytospin e Gram 5. Esame colturale superficiale Safdaret al. AnnInternMed Brushendoluminale

19 Metodiche conservative Emocolture differenziali di tempo Utilizzo dei nuovi sistemi automatizzati che rilevano la positività ogni 15 attraverso cambio di fluorescenza Rapporto inversamente proporzionale tra inoculo e tempo di crescita Cut off > 2 h tra catetere e vena periferica

20 Cateteri corta durata Esame colturale quantitativo o semiquantitativo del catetere, combinato a due emocolture (una periferica, una da CVC) No raccomandato esame colturale qualitativo del catetere per bassa specificità AnnInternMed 2005

21 Cateteri lunga durata Emocolture differenziali quantitative: metodica più accurata Emocolture diffenziali di tempo: sensibilità paragonabile, buona specificità AOLC test: diagnosi rapida, ridotta sensibilità Le emocolture devono essere prelevate nello stesso momento (10 min.), volumi di sangue simili, prima dell inizio della terapia antibiotica empirica AnnInternMed 2005

22 Complicanze cliniche infezione CVC Tromboflebite (anche dopo rimozione) Embolia settica polmonare Aneurisma micotico Cellulite locale Endoftalmite: frequente e subdola (da Candida) Endocardite: murale valvolare dx o sin Sepsi +/- shock settico Osteomielite, spondilidiscite (nosocomiale) Nefrite: rara e subdola (da Candida)

23 Endocardite in corso di sepsi da S. aureuscvc-correlata 51% delle endocarditi da S. aureussono CVC-correlate 23% delle sepsi da S. aureus CVC-correlate sviluppano endocardite ETT ha una sensibilità del 60% ETE riesce invece a visualizzare il 90% dei pazienti con endocardite Fowler CID 1999; 28: 106; Fowler JACC 1997; 30: 1072

24 Un occhio di riguardo alla Candidemia E importante: anche una sola emocoltura da vena periferica o da CVC positiva Metastasi oculari: comuni: 4%-29%. No febbre. Possibile cecità.! - Trattare subito!! 24

25 Trattamentodiscelta: Rimuoviilcatetere Antibioticisistemici Antibiotic lock therapy Paziente e microrganismospecifico

26 CVC e segni e/o sintomi di sepsi No ipotensione No disfunzione d organo Ipotensione/ipoperfusione, Segni/sintomi di disfunzione d organo Considerare terapia antibiotica 2 emocolture (centrale/ periferica) Se sospetti il CVC: rimuovi, coltiva la punta Posiziona nuovo CVC 2 emocolture (centrale/ periferica) Se sospetti il CVC: rimuovi, coltiva la punta Posiziona nuovo CVC Iniziare terapia antibiotic a Emocoltura CVC non coltivato Emocoltura Coltura CVC Emocoltura CVC 15 CFU Emocoltura + CVC 15 CFU Se persiste febbre: rimuovi e coltiva CVC Diagnosi alternativ a Monitorizza Ripeti emocolture Prossima diapositiva

27 CVC INFETTO Complicata Non complicata Infezione tunnel Ascesso port Trombosi settica Endocardite Osteomielite SCoN S. aureus Bacilli Gram Candida spp. Rimuovi CVC + antibiotico 4-6/sett. Osteomielite 6-8/sett. Rimuovi CVC + antibiotico 4-6 sett Se ETE negativo e non fattori di rischio antibiotico per 14 gg. Rimuovi CVC + antifungino/14 gg a partire dall ultima emocoltura positiva Rimuovi CVC + antibiotico gg Rimuovi CVC + antibiotico terapia per 5-7 gg Rimuovi CVC + antibiotico 7-14 gg Se non rimuovi CVC: antibiotico gg +/- locktherapy

28 Principi di terapia antibiotica delle sepsi CVC-correlate Antibiotico battericida Attivo sul biofilm Buon profilo cinetico-dinamico Scarse interazioni con altri farmaci Potenziale per terapia di associazione Scarsi effetti collaterali Dati clinici convincenti

29 Agentibatteriostatici e battericidineiconfrontidei grampositivi Batteriostatici Battericidi Rolinson GN, Geddes AM. Int J Antimicrob Agents 2007;29:3 8

30 Martin E. Stryjewski. CID 2007:44:190-6

31 Breakpoints per vancomicina nel 2000 Alto tassodifallimen to con vancomicina Sensibile Intermedio Resistente MIC, µg/ml Tenover FC, Moellering RC. Clin Infect Dis 2007;44:

32 Biofilm-associated cellsurvival (%) Sopravvivenzacellulareassociata a biofilm in 12 isolatidi MRSA ** 10 0 Clindamycin 4* * * Daptomycin Linezolid Tigecycline Vancomycin ANTIBIOTICS Each box plot represents the spread of cell survival across the different clinical isolates and the error bars represent the standard deviation between samples. * * * p<0.0001; **p<0.005 Smith, et al. IntJAntimicrobAgents 2008

33 Antibotico Tempo alla eradicazione del biofilm P Daptomicina 4 giorni < 0.01 Rifampicina 4 giorni <0.01 Linezolid 7 giorni <0.01 Gentamicina 7 giorni <0.01 Vancomicina > 7 giorni - Ceftriaxone Fallimento - Edmiston et al. Am J Surg 2006; 192:344-54

34 Tempo 0 Vanco Dapto Ceftriax Edmistonet al. Am JSurg 2006; 192:344-54

35 Sviluppo di biofilm di C. albicans su superfici inerti: A: fase precoce (0-11h) B: fase intermedia (12-30h) C: biofilm Jabra-Rizk MA et al Emerging Infect Dis 10: 12-9, 2004

36 Biofilm& Prognosi clinica JClinMicrobiol 2007; 45:

37 % Viability (XTT) AttivitàEchinocandine Vs Biofilm Antifungal Killing vs. Biofilm- Embedded Candida spp Antifungal Conc (mg/ml) FLU AMB CAS Ramage et al. Antimicrob Agent Chemother 2002;46:3634

38 Antibiotic Lock Therapy Treatment Guidelines Raggiungimento di un alta concentrazione di antibiotico direttamente nel lume del catetere L antibiotico, mirato o ragionato, viene lasciato in situ per un tempo > 12 ore ( > 6 ore in caso di utilizzo di 2 farmaci) e quindi rimosso. Successivamente il catetere è rimesso in uso.

39 Antibiotic Lock Therapy Literature Principali antibiotici testati Vancomicina Cefalosporine Aminoglicosidi Tetracicline Linezolid Quinupristin/Dalfopri stin Clindamicina Amfotericina B AntibioticLockTherapy nella pratica clinica Vancomicina- Eparina Gentamicina- Eparina Minociclina-EDTA Cefazolina-Eparina

40 Problemi con i farmaci disponibili Vancomicina Selezione di enterococchi vanco-r Scarsa penetrazione nel biofilm Gentamicina Problemi legati alla tossicità in caso di assorbimento sistemico Problemi di compatibilità Minociclina Cefalosporine Formulazione e.v. non stabile Scarsa attività in vitro sul biofilm Soluzioni a base Pazienti allergici/intolleranti di eparina batterica Possibilità di push e.v. Compatibilità/favorisce crescita

41 Conclusioni Il CVC è oggi un presidio irrinunciabile per la gestione dei malati critici Sepsi da CVC problematica destinata a crescere Necessità di strumenti diagnostici adeguati Importanza di un riconoscimento precoce Trattamento con farmaci battericidi e attivi sul biofilm: antibiotic locktherapy? Epidemiologia locale delle infezioni batteriemiche