Il diabete è una malattia cardiovascolare che si diagnostica misurando la glicemia

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1 DIABETE MELLITO Il diabete è una malattia cardiovascolare che si diagnostica misurando la glicemia Y. Yarvinen Scaricato da 1

2 Valori della glicemia nel soggetto normale e nel diabetico Curva da carico Scaricato da 2

3 Ormoni che controllano il livello della glicemia 4 ormoni incrementano i valori della glicemia: glucagone cortisolo adrenalina nor-adrenalina Un solo ormone riduce i valori della glicemia L insulina IL DIABETE MELLITO E UNA SINDROME METABOLICA CARATTERIZZATA DA IPERGLICEMIA, DOVUTA A: DIFETTO ASSOLUTO DI SECREZIONE INSULINICA; RIDUZIONE DELL EFFICACIA RIDUZIONE DELL EFFICACIA BIOLOGICA DELL INSULINA Scaricato da 3

4 Classificazione del Diabete Diabete mellito tipo 1: caratterizzato dalla distruzione delle beta cellule, di solito porta ad una insulino-deficienza assoluta. Ha 2 forme: DM immunomediato: risulta da una distruzione autoimmune delle beta cellule pancreatiche. DM idiopatico: riferito a forme della malattia che non hanno eziologia conosciuta. Scaricato da 4

5 Classificazione del Diabete Diabete mellito tipo 2: caratterizzato dalla presenza di insulino-resistenza che usualmente si associa ad una relativa (anziché assoluta) insulino-deficienza. Può variare da un insulino-resistenza predominante con una insulino-deficienza relativa ad un insulino-deficienza predomininate associata a diversi livelli di insulino-resistenza. Classificazione del Diabete Altri tipi specifici: diabete causato da altre eziologie identificabili. 1) Difetti genetici della funzione beta cellulare (MODY 1, 2, 3) 2) Difetti genetici dell azione dell insulina 3) Disturbi del pancreas esocrino (P.es Cr pancreas, Fibrosi cistica, pancreatite, pancreatopatia fibrocalcolotica) 4) Endocrinopatie (p.es Cushing) 5) Indotto da farmaci o agenti chimici (p.es steroidi) 6) Infezioni (p.es Rubella, Coxachie, CVM) 7) Forma non comuni di diabete immuno-correlato 8) Altre sindromi genetiche Scaricato da 5

6 cromosoma 11 nell uomo AZIONE DELL INSULINA: le azioni dell insulina sono globalmente anaboliche. Essa infatti: attiva la rimozione del glucosio dal circolo; attiva la sintesi di glicogeno; attiva la conversione del glucosio in lipidi; attiva la conversione degli ac. grassi in lipidi; attiva la captazione di a.a. da parte del fegato e del muscolo scheletrico, e la successiva sintesi proteica. Scaricato da 6

7 L insulina e la sua azione Trasporto del glucosio (muscolo e tessuto adiposo) Lipogenesi (fegato e tessuto adiposo) Glicogenosintesi (fegato e muscolo) Sintesi proteica (tutte le cellule) Espressione genica (tutte le cellule) Apoptosi (tutte le cellule) Sintesi di DNA (tutte le cellule) Proteine regolate dall insulina Scaricato da 7

8 Recettore dell insulina Recettori ad attività tirosino-chinasica Scaricato da 8

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10 La famiglia dei trasportatori di glucosio Nome localizzazione cellulare Km Commenti Glut 1 Tutti tessuti dei mammiferi 1mM captazione basale del Glucosio Glut 2 Fegato e cellule del pancreas mm - Nel Pancreas svolge un ruolo di regolazione dell insulina - nel Fegato rimuove dal sangue il glucosio in eccesso Glut 3 Glut 5 Tutti i tessuti dei mammiferi Intestino tenue 5mM 1mM La quantità presente nelle membrane plasmatiche delle cellule muscolari aumenta in risposta all esercizio fisico protratto captazione basale del Glucosio Glut 4 Tessuto muscolare e cellule adipose (è regolato dalla secrezione insulinica) - Principalmente un trasportatore di Fruttosio Assunzione di glucosio regolata da un processo di esocitosi/endocitosi, sensibile all insulina, dei trasportatori di glucosio. Dopo stimolazione con insulina, - queste vescicole fondono con la membrana plasmatica, mediante esocitosi, e - producono un aumento del numero di trasportatori sulla membrana plasmatica, che - determina un incremento proporzionale della velocità di assunzione di Glc nella cellula. Cellule del tessuto adiposo e del tessuto muscolare Allo stato basale Le cellule conservano la maggior parte della loro proteina trasportatrice di glucosio in vescicole membranose interne. Scaricato da 10

11 Trasporto del glucosio nei tessuti bersaglio Muscolo, tessuto adiposo CLASSIFICAZIONE DIABETE DI TIPO I: distruzione i delle cellule l Immunomediato Idiopatico DIABETE DI TIPO II: Predominante insulino-resistenza Prevalente difetto di secrezione insulinica Scaricato da 11

12 Curva della secrezione di insulina in soggetti normali e diabetici entrazione insulinica Conc Soggetto normale Diabete tipo 1 Diabete tipo 2 tempo EPIDEMIOLOGIA Il diabete (spec. Tipo II) è diffuso in tutto il mondo con una netta prevalenza nei Paesi industrializzati Tra gli anni 80 ed il 96 si è avuto un incremento della morte dei soggetti diabetici per malattie cardiovascolari, che in questi pazienti si manifestano con maggiore gravità e precocità Scaricato da 12

13 Definizione: Il diabete mellito di tipo I è una malattia metabolica cronica risultante dalla progressiva distruzione delle -cellule pancreatiche. Etiologia: La teoria patogenetica attuale prevede un primo danno alla cellula da parte di un agente infettivo o tossico, in soggetti geneticamente predisposti. Il sist. Immunitario, nella risposta contro l agente invasivo, distrugge le -cellule pancreatiche Scaricato da 13

14 Concomitanza di fattori genetici e ambientali Nella patogenesi del Diabete di Tipo 1 MHC II haplotypes: DR3, DR4, DQ2, DQ8 protective haplotypes: DR2, DQ6 Patogenesi del diabete di tipo I Scaricato da 14

15 Patogenesi del diabete di tipo I Coxackie B4; Parotite; Rosolia. Danno a carico della -cellula Risposta immunitaria La risposta immunitaria si rivolge anche contro la -cellula, l per il fenomeno del mimetismo molecolare Scaricato da 15

16 Cellule effettrici Th1 CD8+ Macrofago NK Meccanismi di azione: liberazione di TNF, IFN ; citotossicità da contatto (perforine, granzime); Danno Fas Fas Ligand. Autoantigeni nel diabete di tipo 1 ICA (anticorpi anti isole pancreatiche) GAD 65 A (decarbossilasi dell acido glutammico) IA-2A (antigene 2A dell insulinoma) IA-2ßA GLIMA38 IAA (insulina) recettore dell insulina GLUT-2 Scaricato da 16

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18 Conseguenze biochimiche dell assenza di insulina Coma cheto- acidosico Scaricato da 18

19 Patogenesi della cheto-acidosi normale diabete Patogenesi della cheto-acidosi Scaricato da 19

20 Mancanza di insulina Cheto-acidosi Glucosio X Acidi grassi Acetil-CoA Ciclo di Krebs Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA Acido aceto-acetico Acido idrossibutirrico Corpi chetonici Acetone Scaricato da 20

21 Patogenesi del Diabete di tipo II Scaricato da 21

22 Patogenesi del Diabete di tipo II Patogenesi del Diabete di tipo II Siti di potenziale mutazione del recettore dell insulina Scaricato da 22

23 Fattori potenzialmente coinvolti nell insulino-resistenza Scaricato da 23

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25 Resistenza all azione dell insulina. Per downregulation dei recettori DIABETE DI TIPO II: Fisiopatologia: Difetto di secrezione di insulina. Per desensibilizzazione delle cellule. IPERGLICEMIA Scaricato da 25

26 Con la prima fase di insulinizzazione epatica si ottiene: il blocco della gluconeogenesi; l attivazione della glicogenosintesi. Inoltre il picco insulinico determina un feedback insulina-insulinico, che influisce sulla II fase della secrezione. I PAZIENTI CON DIABETE DI TIPO II PRESENTANO UNA ALTERAZIONE NELL ANDAMENTO DELLA CURVA DI SECREZIONE INSULINICA!!! Per cui si può verificare: solo una eccessiva seconda fase; una bassa insulinizzazione i i epatica; elevata glicemia; Scaricato da 26

27 Nel periodo postprandiale ci sarà iperglicemia e iperinsulinemia. l iperglicemia li i postprandiale accelera l aterogenesi!!! Un buon controllo della glicemia Un buon controllo della glicemia postprandiale è correlata ad una minore incidenza di cardiopatia ischemica in pazienti con diabete di tipo II Scaricato da 27

28 Conseguenze dell iperglicemia: l iperglicemia è responsabile della microangiopatia diabetica Glicazione\ossidazione di lipoproteine, matrice e collagene; Alterazione della permeabilità vascolare. Conseguenze dell iperinsulinemia: l iperinsulinemia (insulino-resistenza) è causa delle complicanze macrovascolari, infatti determina: sintesi VLDL; aumento dei trigliceridi; proliferazione di cellule endoteliali e muscolari lisce dei vasi; ipertensione arteriosa (x riass. H 2 O e Na + ) Tutti questi fattori aumentano il rischio di patologie vascolari su base aterosclerotica! Scaricato da 28

29 Fisiopatologia del DM tipo I Predisposizione genetica Processi autoimmuni Riduzione assoluta di insulina (distruzione delle cellule ß del pancreas) Fisiopatologia Patofisiologia del DM tipo II II Insulinoresistenza epatica Insulinoresistenza periferica Metabolismo difettoso del glucosio nel muscolo scheletrico Disfunzione delle cellule ß del pancreas Scaricato da 29

30 Principali caratteri clinici del diabete tipo I e tipo II DM I DM II Aggregazione g familiare rara molto frequente Età insorgenza <40 >40 Fenotipo magro obeso Insulinemia bassa o indosabile normale o elevata Chetosi presente assente Condizioni metaboliche Instabili stabili Terapia insulinica costante rara Associazione con HLA frequente nessuna Alterazioni immunitarie presenti assenti Scaricato da 30

31 Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) 1975 Definizione originaria Type-2 diabetes mellitus in the young con Difetto ereditario autosomico recessivo Definizione Corrente di MODY Un disordine eterogeneo dovuto a mutazioni eterozigti monogeniche in uno di almeno 6 geni differenti Esordio precoce del diabete: infanzia, adolescenza, prima maturità Eredità autosomica dominante Difetto primario della secrezione insulinica Scaricato da 31

32 Mutazioni geniche eterozigoti Identificate nel MODY Nome (Anno) Gene Cromosoma MODY1 (1991) HNF-4 20q MODY2 (1993) Glucokinase 7p MODY3 (1996) HNF-1 12q MODY4 (1997) IPF-1 (PDX-1) 13q MODY5 (1997) HNF-1 17q MODY6 (1999) Neuro-D1 / BETA-2 2q HNF = Hepatocyte nuclear factor IPF = Insulin promoter factor PDX-1 = Pancreatic duodenal homeobox-1 Mutazioni Omozigoti dei Geni collegate al MODY Il diabete permanente neonatale (PND) deriva da mutazioni omozigoti dei geni di Glucochinasi Insulin promoter factor (IPF-1) Scaricato da 32

33 Proteine associate al MODY [1/4] Glucochinasi Espressa nelle -cellule e nel fegato Catalizza il transferimento of fosfati dallo ATP al glucosio, generando glucoso-6-fosfato, uno step limitante nel metabolismo del glucosio Sensore del Glucosio nelle -cellule Facilita la sintesi del glicogeno nel fegato Proteine associate al MODY [2/4] Fattori di trascrizione epatici HNF-1, HNF-1, and HNF-4 Espressi nel fegato e altri organi, tra cui isole pancreatiche, reni e genitali Controllano con altri fattori l espressione di vari geni Regolano l espressione dell insulina, e di proteine coinvolte nel trasporto e nel metabolismo del glucosio, e nel metabolismo mitocondriale Scaricato da 33

34 Proteine associate al MODY [3/4] Transcription factor IPF-1 Espresso nelle isole pancreatiche Regola la trascrizione di vari geni, tra cui quelli per l insulina, la somatostatina, il polipeptide amiloide insulare, la glucochinasi, e GLUT-2 Media la stimolazione da glucosio della trascrizione del gene dell insulina Proteine associate al MODY [4/4] fattore di trascrizione Neuro-D1 (BETA2) Espresso nelle isole pancreatiche Attiva la trascrizione del gene dell insulina Necessario allo sviluppo delle isole pancreatiche Scaricato da 34

35 Caratteristiche Cliniche Distintive tra MODY Diabete di Tipo 2 (DM2) [1/2] Ereditarietà MODY: Monogenica, autosomica dominante DM2: Poligenica Esordio MODY: Infanzia, adoclescenza, di solito <25 anni DM2: Di solito anni; raramente in adoclescenti obesi Pedigree MODY: Multi-generazionale DM2: Raramente multi-generazionale Caratteristiche Cliniche Distintive tra MODY Diabete di Tipo 2 (DM2) [2/2] Penetranza MODY: % DM2: Variabile (10-40 %) Fenotipo MODY: Non obeso DM2: Usualmente obeso Sindrome Dismetabolica MODY: Assente DM2: Di solito presente Scaricato da 35

36 Complicanze acute Coma cheto-acidosico Coma iper-osmolare Ipoglicemia Diagnosi differenziale: Coma iperosmolare Ipoglicemia sviluppo lento, giorni i veloce, minuti fame +++ sete +++ muscolatura ipotonica ipertonica, tremore cute secca umida respiro profondo, acetone normale bulbi oculari morbidi normale febbre, dolori addominali delirio, ev. deficit neurologici Scaricato da 36

37 Complicanze CRONICHE Macroangiopatia Coronaropatia vasculopatia obliterante periferica Vasculopatia cerebrale Microangiopatia Retinopatia Nefropatia Piede diabetico Neuropatia Iperlipidemia e steatosi del fegato COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE Dovute all iperglicemia: retinopatia diabetica; nefropatia diabetica; neuropatia diabetica; Dovute all iperinsulinismo: sono secondarie ad aterosclerosi accelerata : cardiopatia ischemica i (fino all insufficienza); i vasculopatia cerebrale (TIA, infarto); aneurismi dell aorta (importante il ruolo dell ipertensione); AOCP. Scaricato da 37

38 Vie che portano alla formazione dei prodotti avanzati di glicazione(age) Conseguenza dell iperglicemia Produzione di AGE e danno vascolare Scaricato da 38

39 Patogenesi della retinopatia diabetica Scaricato da 39

40 Fondo oculare normale e nel diabetico Retinopatia diabetica fluoroangiografia La via dell aldoso reduttasi e dei polioli Scaricato da 40

41 Cause della neuropatia diabetica Tre ipotesi: Vascolare: Il danno vascolare determina sofferenza neuronale, rallentamento della velocità di conduzione e morte dei neuroni Assonale: Il rallentamento del trasporto assonico induce degenerazione strutturale delle fibre nervose Metabolica: L iperglicemia determina riduzione del contenuto di mio-inositolo nelle cellule di Schwann con la seguente sequenza di eventi: Iperglicemia--> incremento di sorbitolo-fruttosio--> riduzione di mio-inositolo a livello delle cellule di Schwann e degli assoni --> ridotta attività dell ATPasi--> abnorme metabolismo energetico-->deficit funzionale--> danno strutturale Nefropatia diabetica Glomerulo normale Glomerulo del diabetico Scaricato da 41

42 Storia naturale della nefropatia diabetica Tempo in anni GFR (ml/min) < Creatinina serica (mg/dl) 1.0 >2.0 > Azoto ureico serico (mg/dl) 15 > AGE TNF- AGE TNF- Esordio del diabete Esordio della glomerulopatia Proteinuria Azotemia Insufficienza renale Scaricato da 42

43 Scaricato da 43

44 Scaricato da 44

45 Patogenesi molecolare del danno vascolare nell insulino resistenza Scaricato da 45

46 Insulino resistenza e sindrome metabolica Scaricato da 46

47 Diabete mellito di II tipo: la punta dell iceberg Piede diabetico Scaricato da 47

48 Gangrena TRATTAMENTO DEL DIABETE DIETA TERAPIA FARMACOLOGICA ATTIVITÀ FISICA MOTIVAZIONE AUTOCONTROLLO ISTRUZIONE Scaricato da 48