La linfoadenectomia sistematica nel cancro dello stomaco: razionale e tecnica.

Transcript

1 La linfoadenectomia sistematica nel cancro dello stomaco: razionale e tecnica. A.Garofalo, M. Valle, O. Federici, G.L. Liotta Struttura Complessa di Chirurgia Generale Oncologica Azienda Ospedaliera S. Camillo Folanini Roma Alfredo Garofalo Via del Mascherino, Roma tel /4

2 Abstract La sensibile differenza tra i risultati della sopravvivenza a distanza tra le esperienze giapponesi e quelle europee induce a pensare che la linfoadenectomia ne sia un fattore determinante. In realtà la linfoadenectomia viene interpretata in modo molto diverso in Giappone ed in Europa: mentre nel primo caso si parla di linfectomia sistematica come risultato di studi linfografici e statistici su grandi numeri che hanno portato alla numerazione di oltre 16 stazioni, nel secondo la classificazione TNM, dopo essersi in un primo tempo omologata alla classificazione giapponese, nell ultima edizione si è di nuovo distaccata da essa, considerando più genericamente N1 le stazioni entro tre cm. dal tumore ed N2 le stazioni oltre quella distanza. La linfectomia sistematica rappresenta in realtà una vera e propria strategia terapeutica che dirige tutta la condotta chirurgica dell intervento, determinando non solo il livello di dissezione linfonodale ma anche la estensione dell exeresi d organo e l associazione o meno della splenectomia. In questo modo l intervento diviene tecnicamente standardizzato, consentendo così la omogeneizzazione delle casistiche e la facilità di raffronti. I tentativi perseguiti in Europa di riprodurre la tecnica giapponese a livello di trials prospettici randomizzati non ha prodotto i risultati attesi: d altra parte i trial sul tema, pur essendo stati ben disegnati e con buoni controlli di qualità, hanno mostrato delle gravi insufficienze proprio nella esperienza chirurgica dei componenti. La linfoadenectomia sistematica rimane un presidio di grande importanza nel migliorare la sopravvivenza nel trattamento chirurgico del cancro dello stomaco, in mano a chirurghi esperti operanti in centri di elevata specialità.

3 Introduzione La linfoadenectomia nel carcinoma gastrico è attualmente oggetto di acceso dibattito. Si discute infatti sulla opportunità della linfoadenectomia sistematica estesa, del valore prognostico delle metastasi linfonodali, del significato da attribuire alla linfoadenectomia, se prognostico o curativo, e del tipo di linfoadenectomia da effettuare. Da qualche tempo la linfoadenectomia nel cancro gastrico ha assunto i connotati di una vera scelta ideologica, che divide i fautori della via giapponese alla linfoadenectomia sistematica intesa come fattore prognostico indipendente ad elevato impatto sulla sopravvivenza, da quelli che non ritengono che essa rappresenti la soluzione univoca del problema terapeutico cancro gastrico. In realtà, paragonando i risultati della survey nazionale organizzata dalla Japanese Research Society for Gastric Cancer che ha reclutato dal 1963 al casi (1) e quella italiana organizzata dalla Associazione Chirurghi Ospedalieri Italiani, che ha reclutato 4278 casi nel periodo 1986 al 1990 (2), risultano evidenti alcune fondamentali differenze, evidenziate nelle Tabelle 1 e 2. La mortalità operatoria nella survey giapponese è andata progressivamente migliorando dal 2,7% del 1963 allo 0,2 del 1990; se si considera che nello stesso periodo i chirurghi giapponesi tendevano a passare dalla linfectomia di I a quella di II livello, se ne deduce che la mortalità non è rapportabile all estensione della linfectomia. Negli stessi anni la sopravvivenza a 5 anni passava, nello studio giapponese, dal 44,3 al 72% (fig 1), a testimoniare dell efficacia dimostrata dalla linfectomia D2 applicata come gold standard; se si considera poi che dallo studio italiano deriva una sopravvivenza a 5 anni del 39,2% negli anni 90 (fig 2), ci si rende conto che l applicazione della linfectomia sistematica ha fatto fare alla chirurgia giapponese un grande salto di qualità e che i risultati della chirurgia italiana degli anni 90 risultano sovrapponibili a quelli della chirurgia giapponese degli anni 60. Tutto ciò va ascritto principalmente a due fattori di carattere concettuale: 1) lo stringente concetto di radicalità oncologica espresso nelle General Rules della JSRGC (T1-2, M0, H0, P0, Cy0, Prox/Dist margins neg., D>N), completamente diverso dal concetto di radicalità espresso dal parametro R della classificazione TNM (R0 non residui tumorali; R1,2 residui tumorali micro o macroscopici). 2) gli accurati studi del flusso linfatico dello stomaco che, correlati con gli studi statistici di incidenza percentuale di metastasi linfonodali nelle varie stazioni in dipendenza dalla sede del tumore, hanno permesso di sviluppare un vero e proprio codice di comportamento del chirurgo nei riguardi della linfoadenectomia, cioè, in poche parole, di standardizzarla e di renderla sistematica. Al drenaggio linfatico dello stomaco si ascrivono oggi 4 vie principali: 1) dai tumori drenati dalle stazioni sulla grande curva distale alle stazioni infrapiloriche (6), ai celiaci (9) e, o attraverso questi ultimi o direttamente, ai paraaortici (16) 2) dai tumori drenati dalle stazioni sulla grande curva prossimale alle stazioni sull arteria splenica (10,11), ai celiaci (9), ai paraaortici (16) 3) dai tumori drenati dalle stazioni sulla piccola curva (3), alla stazione dell arteria gastrica sinistra (7), ai celiaci (9) ed ai paraaortici (16) 4) dal cardias, direttamente ai paraaortici (16). La stazione n 16 rappresenta l ultimo passaggio che la metastasi compie in territorio linfatico, poichè il flusso della linfa da questa sede si versa direttamente nel circolo venoso. Questa stazione è stata suddivisa dagli autori giapponesi in 4 sottostazioni, a1, a2, b1,b2: le localizzazioni a1 e b2 sono considerate metastasi a distanza, mentre le a2 e le b1 sono considerate stazioni di terzo livello indipendentemente dalla localizzazione del T. Per la classificazione delle stazioni linfonodali e per l individuazione dei tre livelli di linfoadenectomia, si rimanda alla Japanese Classification of Gastric Carcinoma 2nd English edition (3).

4 L estensione dell exeresi: gastrectomia totale o subtotale distale? Questa decisione strategica va presa sulla scorta di due parametri principali, il parametro T ed il parametro N. Per quanto concerne il primo, la revisione di vastissime casistiche e lo studio della diffusione delle cellule neoplastiche nell ambito delle tuniche della parete gastrica, ha permesso agli Autori giapponesi di stabilire i margini minimi di clearance dal bordo prossimale della neoplasia (4,5). Questi sono stati stabiliti in: 1) 2 cm. per gli early cancers 2) 3 cm. per i carcinomi localizzati tipo Borrmann I e II 3) 5 cm. per i carcinomi infiltranti tipo Borrmann III e IV. Nei casi in cui la distanza macroscopica del margine superiore del tumore dalla giunzione esofagogastrica è inferiore ai parametri summenzionati, esiste la precisa indicazione alla gastrectomia totale. Per quanto riguarda il parametro N, esso diventa, rispettate le condizioni di cui al punto precedente, la vera discriminante dell estensione dell exeresi viscerale, non soltanto per motivi di radicalità oncologica, ma per motivi di opportunità chirurgica legati alla vascolarizzazione del moncone residuo. Questo assunto è facilmente spiegabile considerando che se l obbiettivo dell intervento è quello di raggiungere il gold standard rappresentato dalla linfectomia di II livello, questa comporta in tutti i casi la legatura delll arteria gastrica sinistra all origine, con linfectomia delle stazioni n. 7 e n. 9. In questa condizione la vascolarizzazione del moncone residuo in una gastrectomia subtotale rimane affidata ai vasi brevi provenienti dalla milza, considerando che le arterie esofagee inferiori non sempre risultano sufficienti a garantirne una buona irrorazione. A questo punto l indicazione alla splenectomia diventa il momento chiave della strategia dell intervento chirurgico: nei casi in cui è indicata la splenectomia perché per raggiungere il livello gold standard D2 è richiesta la linfoadenectomia delle stazioni 10 (ilo splenico ) e 11d (asse dell arteria splenica), la gastrectomia totale è d obbligo in quanto il moncone di una eventuale gastrectomia subtotale distale non avrebbe garanzie di sufficiente vascolarizzazione. Ecco che la gastrectomia subtotale distale è indicata soltanto nei tumori del terzo distale dello stomaco, perché è l unica sede del T a soddisfare entrambi i parametri: 1) il T perché la clearance sull organo è sempre più che sufficiente 2) l N, perché l incidenza percentuale di metastasi linfonodali nelle stazioni 10 e 11d risulta essere assolutamente trascurabile e, quando presente, considerata metastasi a distanza, tanto è vero che per soddisfare il gold standard D2 in queste localizzazioni è richiesta la linfectomia della sola stazione 11p (arteria splenica prossimale all emergenza dal tripode). Nelle localizzazioni del terzo medio dello stomaco le stazioni 11d e 10 sono considerate di III livello (oltre D2), l indicazione alla splenectomia dovrebbe risiedere in una positività istologica della stazione 11p, considerata di II livello. Nelle localizzazioni del terzo superiore le sunnominate stazioni sono considerate a pieno titolo di II livello: in questa sede infatti vengono soddisfatti entrambi i parametri per l indicazione corretta all intervento di gastrectomia totale (con splenectomia). Tecnica Chirurgica La linfectomia sistematica inizia, dopo aver eseguito il washing peritoneale appena completata l apertura della cavità addominale, da un accurata dissezione delle sottostazioni 16a2, 16b1; queste sono rappresentate dal tessuto linfatico presente nella regione paraaortica a cavallo della vena renale sinistra o, più esattamente, tra l emergenza dell arteria mesenterica superiore in alto e quella dell arteria mesenterica inferiore in basso. Esse si raggiungono attraverso la mobilizzazione del

5 duodeno con una manovra di Kocher spinta : il piano aorto cavale così esposto consente, previa preparazione della vena renale sin e sua sospensione su repere, un accurata dissezione di tutta la regione. Viene richiesto esame istologico estemporaneo: in caso di negatività, essendo indenne il terzo livello, si procederà ad una linfoadenectomia di II livello, considerata il gold standard per questa patologia. In caso di positività dell esame, sarà d obbligo una linfoadenectomia di terzo livello, che sarà considerata curativa fatto salva la negatività istologica delle stazioni 16 a1 e 16 b2. Si procede poi con lo scollamento colonepiploico (stazioni nn 4sb e 4d), la sezione e l affondamento del duodeno (stazione n. 6), ed il ribaltamento dello stomaco: a questo punto, individuata l arteria epatica comune e l origine della gastroduodenale, viene legata la gastrica destra all origine (n.5), e si inizia la linfectomia in sequenza delle stazioni nn 12, 8, 7, 9, 11p; si completa la linfectomia della stazione n. 3 lungo la piccola curva e della n. 1 (paracardiale destra), e si procede alla gastrectomia subtotale in caso di localizzazione distale; negli altri casi, avendo deciso a priori la linfectomia delle stazioni n 11d e 10, si procederà alla splenectomia con la tecnica pancreas preserving, per ultimare la fase demolitiva con la linfectomia della stazione n.2 (paracardiale sinistra). Risulta evidente che in questo modo la strategia chirurgica viene dettata dalla scelta ragionata seguendo i criteri della linfoadenectomia sistematica. Risultati dei Trials europei Sulla scorta della differenza tra i risultati delle esperienze giapponesi e di quelle europee in genere, sono stati organizzati diversi trials multicentrici per stabilire l impatto della linfoadenectomia sistematica sulle complicanze e sulla mortalità operatorie e sulla sopravvivenza a distanza. Il trial randomizzato olandese(6)(tab 3) si è svolto dal 1998 al 1993, sono stati coinvolti 80 centri che hanno reclutato 711 pazienti e si proponeva di stabilire le differenze di risultati tra la linfoadenectomia di I e di II livello. Il trial è stato molto ben disegnato, con un elevato controllo di qualità; i risultati non sono a favore della linfoadenectomia estesa D2, in quanto questa non si dimostra in grado di migliorare la sopravvivenza in maniera statisticamente significativa, aumentando però in maniera molto sensibile la morbilità e mortalità operatorie. Ad un esame più attento questi dati perdono molta della loro attendibilità: sono infatti riportate un eccessivo numero di splenectomie e di pancreasectomie distali (30% della serie) senza indicazione, responsabili per lo più dell elevato numero di complicanze di pertinenza del gruppo D2; i Centri Ospedalieri coinvolti nello studio non avevano la sufficiente esperienza per affrontare questo tipo di chirurgia, avendo riportato una media di 2 casi / centro/ anno, fattore che spiega l elevato numero di errori tecnici commessi, il 36 ed il 51% di non compliance ed il 6-7% di contaminazione. Il trial randomizzato inglese (7) (tab4) è un trial fotocopia di quello olandese: sono stati coinvolti 25 centri, reclutati 400 casi, il periodo ed il target erano i medesimi. Anche in questo trial, a fronte di sopravvivenze sovrapponibili nei due gruppi, si ha un aumento della morbi mortalità operatoria. Anche in questo caso, un attenta lettura rende i risultati inattendibili: il controllo di qualità del trial era inferiore a quello olandese mentre la contaminazione e la non compliance erano molto simili; il numero delle splenectomie e delle resezioni pancreatiche è stato molto elevato (56%), così come gli errori tecnici Il trial tedesco (8) (tab 5) si è svolto dal 1986 al 1989, ha coinvolto 19 centri, ha reclutato 1654 casi non randomizzati, anch esso si proponeva di dimostrare la differenza di risultati tra la linfectomia di I e II livello.

6 In questo trial i risultati sono stati diversi dai precedenti: la morbilità e mortalità operatorie sono sovrapponibili nei due gruppi, mentre si riconosce un vantaggio nella sopravvivenza a distanza a favore della linfectomia di II livello per i pazienti appartenenti agli stadi II e IIIa. Tuttavia il trial non è randomizzato, la definizione del livello di linfoadenectomia è stata data in base al numero dei linfonodi asportati, esiste la possibilità che i risultati siano falsati dal fenomeno Will - Rogers della migrazione di stadio. Esiste infine un trial piemontese(9), nel quale sono coinvolti solo 9 centri, che ha reclutato 191 casi dal 1994 al 1998 e del quale sono stati pubblicati i risultati preliminari; si tratta di un trial ad 1 braccio sulla linfoadenectomia di II livello. La mortalità operatoria è stata del 3% e la sopravvivenza a distanza è del 60%, cifre entrambe molto vicine a quelle giapponesi, che dimostrerebbe la riproducibilità dei loro risultati. Discussione: vantaggi e svantaggi della linfoadenectomia sistematica I vantaggi e gli svantaggi della linfoadenectomia estesa si possono desumere dalle numerose esperienze in merito, nell ambito delle quali spiccano quelle dei principali Autori Giapponesi. Maruyama (10) afferma che il grado di dissezione linfonodale si correla con la sopravvivenza. La dissezione completa dei linfonodi di I e II livello costituenti la linfectomia D2 si è dimostrata superiore in termini di sopravvivenza a distanza alla D1. La sopravvivenza a 5 anni complessiva è risultata nella vasta esperienza di questo Autore del 60.5% per la D2, del 31.4% per la D1, del 15.1% per la D0. Sottoponendo i vari fattori prognostici ad analisi multivariata, il livello di linfoadenectomia risultò il quarto fattore di rischio indipendente, dopo la profondità di invasione parietale, l incidenza delle metastasi linfonodali e le metastasi a distanza. Il ratio of risk risultò per la linfoadenectomia del 2.06, il che equivale ad affermare che un paziente con linfectomia estesa ha almeno il dopppio delle possibilità di una buona sopravvivenza a distanza di quelle che ha il paziente con linfectomia inadeguata. Il vantaggio maggiore della linfoadenectomia sistematica è nella riduzione delle recidive locoregionali: la percentuale delle recidive locoregionali è passata dal 38% nei pazienti trattati dal 1967 al 1971 al 16% nei pazienti trattati dal 1982 al 1986 nei quali la linfoadenectomia sistematica venne applicata regolarmente. La linfectomia estesa non provoca, secondo Maruyama, aumento delle perdite ematiche, nè influenza la morbilità e la mortalità operatorie: la mortalità infatti è passata dal 2.3 % nel periodo allo 0.4 % nel periodo Tuttavia la procedura richiede tempo: sono necessarie infatti tre ore e quindici minuti per una resezione distale e quattro ore e cinquantacinque minuti per una gastrectomia totale con resezioni associate di altri organi. Sono stati registrati disturbi della funzione intestinale da denervazione in seguito ad interventi di linfectomia estesa, ai quali si sta cercando di ovviare mettendo a punto delle nuove tecniche di nerve sparing. Anche nell esperienza di Soga (11) l incidenza della mortalità operatoria per cause chirurgiche è andata diminuendo, nonostante la diffusione della linfoadenectomia estesa, fino all attuale 1%.; contemporaneamente la sopravvivenza a 5 anni è passata dal 50.6% al 65.9% con un miglioramento significativo. Un miglioramento molto significativo si è avuto nella sopravvivenza dei pazienti con neoplasie affioranti alla sierosa e linfonodi positivi: si è passati infatti dal 58.5 al 72.2% (p<0.01). Kodama (12) su 454 pazienti operati con linfoadenectomia D2-D3 riporta una mortalità dell 1.7%: i risultati a distanza fecero registrare un miglioramento, rispetto ad una serie di pazienti trattati con linfectomia D0-D1, dal 33 al 58%; nei soli casi con presenza di metastasi linfonodali, la sopravvivenza a 5 anni passò dal 18 al 39%. D altra parte questi risultati non sono sempre condivisi nel mondo occidentale: Gilbertsen (13) riporta negli USA una mortalità operatoria in aumento dopo linfectomia estesa e sopravvivenza a 5 anni in decremento dal 12.2 all 8.8%, Mc Neer (14) rileva una mortalità operatoria di circa il 25%, ReMine (15) considera la mortalità così alta da sconsigliare questo tipo intervento.

7 Csendes (16), al contrario, riporta i risultati di uno studio prospettico di 253 pazienti allo stadio III, in cui la sopravvivenza a 5 anni risultò del 23% nei pazienti con linfectomia estesa e del 7.6% nei casi senza dissezione linfonodale. Shiu (17) riporta un incidenza di complicanze del 34% in pazienti con D0- D1, e del 43 % in pazienti con D2-D3: tuttavia la sola complicanza chirurgica ad avere significatività statistica tra i due tipi di intervento fu l aumento del volume dei liquidi di drenaggio, che non si tramutò peraltro in una più lunga degenza. La mortalità del 2%, comparabile a quella degli autori Giapponesi, fu presente soltanto nel gruppo D2-D3. Shiu conclude affermando che la linfectomia radicale non è causa di complicanze chirurgiche o generali che siano significativamente maggiori rispetto a quanto avviene con linfectomia meno estesa. Infine i risultati dei trials europei sono contraddittori: alla positiva esperienza del Gruppo Tedesco, fanno riscontro i cattivi risultati ottenuti dai due trial randomizzati olandese ed inglese, che riportano entrambi mortalità e morbilità molto alte per le linfectomie più estese. Bibliografia 1)Kinoshita T, Maruyama K, Sasako M, Okajima K: Treatment results of gastric cancer patients: Japanese Experience, in In: Gastric Cancer, Nishi M, Ichikawa H, Nakajima T, Maruyama K, Tahara E Eds, Springer Verlag Tokyo )La survey nazionale ACOI, in Il cancro dello stomaco negli ospedali italiani, E. Santoro, A. Garofalo Eds, ESR Roma 1996, pp ) Japanese classification of gastric carcinoma.-2d english edition. Japanese Gastric Cancer Association.gastric cancer 1:10-24,1998 4) Okajima K, Isozaki H: Principles of surgical treatment. In: Gastric Cancer, Nishi M, Ichikawa H, Nakajima T, Maruyama K, Tahara E Eds, Springer Verlag Tokyo 1993, pp ) Maruyama K: Surgical treatment and end results of gastric cancer. Tokyo: National Cancer Center Press, ) Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, et al: Extended lymph node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. N. Engl.J Med 340: ,1999 7) Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, et Al: Patient survival after D1 and d2 resections for gastric cancer: long term results of the MRC randomized surgical trial. Br J cancer 79: ,1999 8) Siewert JR, Bottcher K, Roder JD, Busch R et Al.: Prognostic relevance of systematic lymphnode dissection in gastric carcinoma. Br J Surg, 80:1015, ) De Giuli M, Sasako M,Calgaro M et al: D2 gastrectomy for gastric cancer. Survival results of the IGCSG trial. Proc of the 4 tth IGCC, M Brennan, M Karpeh Eds, Monduzzi Editore, Bologna ) Maruyama K, Sasako M, Kinoshita T et al.: Effectiveness of systematic lymphnode dissection in gastric cancer surgery. In: Gastric cancer, Nishi M, Ichikawa H, Nakajima T, Maruyama K, Tahara E Eds, Springer-Verlag Tokyo, ) Soga J, Ohyama S, Myashita K et al.: A statistical evalation of advancement in gastric cancer surgery with special reference to the significance of lymphadenectomy for cure. World J Surg 12: 398, ) KodamaY, Sugimachi K, Soejima K et al.: Evaluation of extensive lymphnode dissection for carcinoma of the stomach. World J Surg 5:241, ) Gilbertsen VA: Results of treatment of stomach cancer. An appraisal of efforts for more extensive surgery and a report of 1983 cases. Cancer 23:1305, ) Mc Neer G, Bowden L, Booher RJ et al.: Effective total gastrectomy for cancer of the stomach. Ann Surg 180:252, ) ReMine WH, Priestley JT, Berkson J: Cancer of the stomach. WB Saunders, Philadelphia, ) Csendes A, Amal A, al.am E et al.: The 5-year survival rate of patients with advanced gastric carcinoma submitted to subtotal or total gastrctomy with or without extensive lymphnode dissection. Rev Med Chile 111:889, ) Smith JW, Shiu MH, Kelsey L et al.: Morbidity of radical lymphadenectomy in the curative resection of gastric carcinoma. Arch Surg 126:1469, 1991.

8 Tab. 1. Survey Giapponese Centri casi 1963/ /1990 Mortalità % 2,7 0,2 Sopravvivenza 5 a. % 44,3 72 Stadio II Stadio III Tab. 2. Survey Nazionale ACOI centri casi 1986/1996 Mortalità % 6,9 Sopravvivenza 5 a. % 39,2 Stadio II 44,6 Stadio III 54 Tab. 3. Trial olandese. Risultati Linfectomia D1 Linfectomia D2 P n. casi Sopravvivenza 5 anni 42% 44% n.s. Morbilità operatoria 25% 43% Mortalità operatoria 4% 10 % Non compliance 36% 51% Contaminazione 6% 7% Tab 4. Trial Inglese M.R.C. Risultati Linfectomia D1 Linfectomia D2 p n. casi Sopravvivenza 5 anni 35% 33% n.s. Morbilità operatoria 28% 46% Mortalità operatoria 6,5% 13% 0,04 Tab 5. Trial Tedesco. Risultati Linfectomia D1 Linfectomia D2 p n.casi Sopr. 5 anni Std II 26,8% 55,2% 0,001 Sopr. 5 anni Std IIIa 25,3% 38,4% 0,0035 Sopr. 10 anni Std II 19,9% 49,2% 0,001 Sopr. 10anni Std IIIa 17% 17,4% n.s. Morbilità operatoria Mortalità operatoria