Corso Integrato di Genetica e Biologia Molecolare GENETICA

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1 Corso Integrato di Genetica e Biologia Molecolare GENETICA a.a Pier Franco Pignatti Lezioni N. 5 e 6 Malattie autosomiche recessive, espressione dei caratteri monogenici (Neri-Genuardi cap.6,9,28) Portatore, eterogeneità genetica, consanguineità, screening, dominanza incompleta, codominanza, geni modificatori, oligogeni, epigenetica

2 Albero genealogico di ereditarietà AR Counseling aids for geneticists, Greenwood Genetic Center 1995

3 Segregazione di un carattere AR

4 Segregazione AR: famiglie diverse

5 Albero genealogico per un carattere AR Più affetti nell albero genealogico sono di solito disposti orizzontalmente Thompson & Thompson, Genetics in Medicine, Saunders 1991

6 Criteri per distinguere ereditarietà AR Se il carattere appare in più di un membro della famiglia, appare solitamente solo nella fratria Maschi e femmine sono egualmente affetti Il rischio di ricorrenza per ogni figlio di portatori è ¼ I genitori della persona affetta possono essere consanguinei, particolarmente se il gene è raro

7 Frequenza di alcune malattie AR Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986

8 Eterozigoti composti ed omozigoti veri Vogel e Motulsky Human Genetics 4 ed 2010

9 Pseudodominanza in alcaptonuria : sospetto alcaptonurico Alcaptonuria descritta da Garrod nel 1956 : ereditarietà AR. Nel 1959 è stata descritta questa famiglia con fenotipo simile, ma con trasmissione apparentemente AD. Anni dopo gli autori hanno riconosciuto l errore, dovuto all incrocio fra eterozigote e omozigote. Effetto della CONSANGUINEITA Vogel e Motulsky, Genetica Umana, McGraw-Hill 1988

10 Pseudodominanza Incrocio fra un affetto da una malattia AR e un portatore: rischio di trasmissione del 50% Neri e Genuardi, Genetica Umana e Medica, Elsevier Masson 2010

11 Albinismo AR: famiglie diverse Stern, Principi di genetica umana, Zanichelli 1977

12 Famiglia con sordità AR? Gelehrter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999

13 Complementazione dovuta a eterogeneità genetica aabb AAbb tutti AaBb Si dice che due geni complementano se insieme ripristinano un fenotipo selvatico

14 Eterogeneità genetica Genica o di locus: geni diversi e stessa malattia. Es. Retinite Pigmentosa AR : >20 geni diversi Allelica o serie allelica: mutazioni diverse in un singolo gene e stessa malattia. Es. Fibrosi cistica: circa mutazioni nel gene CFTR

15 Eterogeneità fenotipica La tabella riporta 18 geni e 66 fenotipi Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006

16 Consanguineità in sordità AR Consanguineità: la malattia AR è più frequente Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007

17 Coefficiente di consanguineità (r) r indica la frazione di geni in comune Gelehter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999

18 Rischio di malattia nei parenti di un affetto Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Phoenix 1998

19 Matrimoni fra parenti Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006

20 Malattie AR in alcuni gruppi etnici Emery & Rimoin s Principles and Practice of Medical Genetics, Churchill Livingstone 2002

21 Malaria continues to select for sickle cell trait (SCT) in Central Africa Map of Gabon. (A) SCT prevalence. Pale yellow, prevalence less than 10%; dark red, prevalence more than 10%; blue dots, sampled villages; dotted lines, province limits. (B) Malaria prevalence. Pale yellow, prevalence less than 30%; dark red, prevalence more than 30%. (C) SCT prevalence as a function of P. falciparum prevalence. Un aumento del 10% della prevalenza di malaria da P.falciparum è associato ad un aumento del 4,3% di portatori del tratto falcemico Elguero e et al 2015

22 Malattia di Tay-Sachs Malattia da accumulo di gangliosidi nei lisosomi neuronali dovuta a difetto di esosaminidasi A. La forma più grave è caratterizzata da ritardo dello sviluppo psicomotorio, debolezza muscolare progressiva con esito in paralisi decerebrazione e morte attorno a 2-4 anni di età Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007

23 Effetto fondatore Es: la malattia di Tay-Sachs negli Askenaziti è 100 volte più frequente che in altri gruppi etnici Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007

24 Frequenza dei portatori di talassemia in Italia Bodmer e Cavalli Sforza, Genetica Evoluzione Uomo, vol.2, Mondadori 1977

25 Programma di screening dei portatori di talassemia in Sardegna Diminuzione dei nati talassemici Cao A, 1994

26 Lo screening neonatale Lo screening neonatale degli errori congeniti del metabolismo è un sistema coordinato che comprende la informazione, lo screening, il followup dei risultati anomali del test, i test di conferma, la diagnosi, il trattamento e la valutazione dei risultati. Lo scopo finale dello screening neonatale e dei programmi di follow-up è quello di ridurre la morbidità e la mortalità dovuta a queste malattie

27 Screening neonatale per Fenilchetonuria Grazie allo screening neonatale la Fenilchetonuria è stata una delle prime malattie genetiche ad entrare nel campo della salute pubblica, dimostrando l efficacia del trattamento Questo ha causato un cambiamento dell atteggiamento verso le malattie genetiche Scriver CR, 2007

28 Fenilchetonuria (PKU) La forma più comune di Fenilchetonuria è dovuta al difetto dell enzima Fenilalanina Idrossilasi (PAH) che trasforma Phe in Tyr. L alto livello di Phe porta a un grave ritardo mentale progressivo se non precocemente diagnosticato e curato con la riduzione della Phe nella dieta

29 Screening per Fenilchetonuria Purves,Sadava,Orians,Heller, Biologia l informazione e l ereditarietà, Zanichelli 2005

30 Screening neonatale esteso (SNE) In molte regioni italiane si utilizza lo screening neonatale esteso basato sulla tandem spettrometria di massa (MS-MS) che permette di rilevare fino a circa 60 diverse malattie metaboliche ereditarie, oltre alle tre malattie obbligatorie PKU, ipotiroidismo congenito e fibrosi cistica.

31 ESPRESSIONE DI UN CARATTERE MONOGENICO

32 Dominanza e recessività Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986

33 Espressione di un carattere monogenico Dominanza Recessività 1. Dominanza intermedia/incompleta/parziale o semidominanza 2. Codominanza 3. Geni modificatori del fenotipo 4. Ereditarietà oligogenica

34 Dominanza incompleta in Ipercolesterolemia Familiare (FH) a: individui HH, b: Hh, c: hh La forma omozigote è più grave: gli omozigoti hanno infarti miocardici precoci Curtoni et al, Manuale di genetica, UTET 1991

35 Dominanza incompleta in acondroplasia (ACH) La forma omozigote è più grave: gli omozigoti muoiono prima della nascita Neri-Genuardi Genetica Umana e Medica, Elsevier-Masson 2010

36 Codominanza in gruppo sanguigno AB antigene A : N-acetilgalattosammina, antigene B: galattosio Bodmer e Cavalli, Genetica Evoluzione Uomo, 2 vol, Mondadori 1997

37 Il concetto di dominanza E un concetto operativo e non riflette alcuna proprietà intrinseca del gene: si potrà dire che uno stesso gene controlla un carattere recessivo o dominante a seconda del livello di analisi del fenotipo. Perciò è corretto parlare di dominanza e di recessività riferite ai caratteri e non ai geni (Ciononostante si usa definire dominanti e recessivi i geni)

38 La determinazione di un fenotipo mendeliano Gene causale Gene modificatore Malattia genetica Ambiente Il gene causale determina la comparsa della malattia. Un gene modificatore modifica le caratteristiche cliniche della malattia nei diversi individui che hanno le stesse mutazioni del gene causale. L ambiente, inteso come qualsiasi fattore non geneticamente identificato, può partecipare alla modificazione del fenotipo clinico

39 Geni modificatori in Falcemia Polimorfismi in 12 geni predicono l ictus in falcemici con una accuratezza del 98% Meschia e Pankratz Nature Genetics 2005

40 Un gene modificatore in Fibrosi Cistica (FC) Studio di 5 geni candidati in 124 pazienti con epatopatia grave e ipertensione portale e 843 controlli (pazienti FC senza malattia epatica). Replica per 2 geni in 136 pazienti e 1088 controlli. Risultati: i pazienti FC portatori dell allele Z del gene SERPINA (che è associato a rischio aumentato di cirrosi epatica isolata) sono a rischio aumentato di sviluppare una grave epatopatia con ipertensione portale (OR=5) Conclusione: l allele Z è un fattore di rischio per epatopatia in Fibrosi Cistica Bartlett JR, JAMA 2009

41 Identification of Genetic Factors that Modify Clinical Onset of Huntington s Disease As a Mendelian neurodegenerative disorder, the genetic risk of Huntington s disease (HD) is conferred entirely by an HTT CAG repeat expansion whose length is the primary determinant of the rate of pathogenesis leading to disease onset. To investigate the pathogenic process that precedes disease, we used genome-wide association (GWA) analysis to identify loci harboring genetic variations that alter the age at neurological onset of HD. A chromosome 15 locus displays two independent effects that accelerate or delay onset by 6.1 years and 1.4 years, respectively, whereas a chromosome 8 locus hastens onset by 1.6 years. Association at MLH1and pathway analysis of the full GWA results support a role for DNA handling and repair mechanisms in altering the course of HD. Our findings demonstrate that HD disease modification in humans occurs in nature and offer a genetic route to identifying in-human validated therapeutic targets in this and other Mendelian disorders. Genetic Modifiers of Huntington s Disease (GeM-HD) Consortium, 2015

42 EREDITARIETA OLIGOGENICA Vogel & Motulsky s Human Genetics 4 ed. Springer 2010

43 Ereditarietà digenica in Sindrome di Bardet-Biedl Sindrome di Bardet-Biedl (BBS): una ciliopatia (difetto di formazione e funzione delle cilia) con 16 geni identificati (2012). I pazienti mostrano dismorfismi, obesità, polidattilia, distrofia retinica progressiva, deficit cognitivo, patologia renale. Ereditarietà: comunemente AR mendeliana, oppure più raramente con mutazioni in due geni e tre alleli, descritte inizialmente in 11/259 famiglie esaminate (4% dei casi) Beales PL et al, AJHG 2003

44 Una famiglia con eredità triallelica in BBS Sono indicati i genotipi BBS2 (a sinistra) e BBS6 (a destra). L individuo affetto ha tre mutazioni: due nel due gene BBS2 ed una nel gene BBS6. Invece l individuo 05, che è fenotipicamente normale, ha le stesse mutazioni nel gene BBS2 ma nessuna mutazione nel gene BBS6 Katzanis N et al Science 2001