Innanzitutto abbiamo esaminato i più classici e consolidati fattori prognostici come lo stadio secondo Robson, il grado istopatologico nucleare ed il

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1 INTRODUZIONE Il carcinoma renale rappresenta in Italia il quattro percento circa di tutti i tumori maligni ed è la più comune neoplasia renale. Per quasi un secolo a causa del suo colore giallo e della somiglianza delle cellule tumorali con quelle chiare della corteccia surrenale, molti pensarono che esso derivasse dai residui surrenalici, tanto che il nome di ipernefroma, che da tale convinzione deriva, ancora è in uso[1]. Solo recentemente il carcinoma a cellule renali è stato riconosciuto più che come una singola entità nosologica, come una eterogenea famiglia di neoplasie tutte di derivazione dall epitelio del tubulo renale (contorto prossimale e distale) ma aventi caratteristiche istopatologiche genetiche ed espressione clinica tra loro distinte.[2] Si tratta di una neoplasia insensibile alla ormonoterapia alla chemioterapia ed alla radioterapia; unico approccio terapeutico percorribile con buoni risultati è quello chirurgico. Anche nei casi complicati da metastasi la nefrectomia costituisce una valida scelta, infatti l asportazione della massa primitiva consente un rapido miglioramento delle condizioni generali ed una maggiore reattività del sistema immunitario dell ospite.[3] In una situazione simile risulta di particolare interesse clinico evidenziare fattori prognostici utili ad individuare categorie di pazienti a diversa prognosi. Abbiamo pertanto preso in considerazione svariati fattori prognostici valutandone il significato ( clinico ) in sessantotto pazienti affetti da carcinoma renale; di essi era disponibile un adeguato follow-up. 2

2 Innanzitutto abbiamo esaminato i più classici e consolidati fattori prognostici come lo stadio secondo Robson, il grado istopatologico nucleare ed il tipo istologico. In seguito ci siamo soffermati su fattori prognostici di più recente acquisizione, quali i marcatori di proliferazione cellulare, Ki-67 e PCNA, e la morfometria nucleare, eseguita con l ausilio del computer. 3

3 EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO Il carcinoma a cellule renali è un cancro abbastanza caratteristico dell adulto, ricorrendo rispettivamente con 5,6 casi su persone nel sesso maschile e 4,1 casi su persone in quello femminile. Approssimativamente ogni anno negli Stati Uniti sono diagnosticati nuovi casi di carcinoma renale e vengono registrati morti [4]. Questa neoplasia è rara nelle prime due decadi della vita, rappresentando solo il 2% dei tumori renali pediatrici. Pochi casi si verificano prima dei 40 anni di età, tuttavia da questa età in poi la loro incidenza va aumentando sino a raggiungere un picco significativo tra la sesta e la settima decade di vita. Tra i pazienti con carcinoma renale il rapporto tra soggetti di sesso maschile e di sesso femmine è di circa 2:1.Le reali cause di questo tumore sono purtroppo sconosciute; possiamo così individuare solo dei fattori di rischio. Il fumo di sigaretta è il maggior fattore di rischio, esso è infatti correlato al 30% dei casi; l aumentato rischio di contrarre tumore è stato messo in relazione al numero di anni durante i quali si è fumato, più che al numero di sigarette fumate pro die. E stato inoltre dimostrato come questo rischio decresca significativamente con gli anni di astensione dal fumo, con una riduzione dal 25% al 30% dopo 10 o 15 anni di cessazione. [5] L obesità è un altro importante fattore di rischio con più del 25% dei casi ad essa correlati. Essa è risultata di particolare significato tra le donne: la sua importanza è pari a quella riscontrata nella associazione tra aumentato peso corporeo e cancro dell endometrio. Il meccanismo responsabile degli effetti della obesità non è ancora chiarito, sono stati chiamati in causa possibili cambiamenti ormonali come ad 4

4 esempio aumentati livelli degli estrogeni endogeni, in particolar modo tra le donne in postmenopausa.[6] Un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma renale è stato riscontrato in relazione alla diminuzione dei livelli di attività fisica tra gli uomini. Soggetti maschi impiegati in attività lavorative sedentarie per lunghi periodi della vita (come impiegati, dirigenti, liberi professionisti) hanno infatti un aumento del rischio del 25% di avere tale neoplasia ; al contrario soggetti maschi impiegati in intense attività lavorative (come carpentieri ed operai ) mostrano un decremento significativo di tale rischio. Questo discorso non vale per il sesso femminile probabilmente per questioni ormonali.[7][8] Fattore di rischio è considerato anche il consumo frequente di fritture di carne di vitello o di pollo, ma non l uso di carne in generale. L associazione con le fritture si spiega con la generazione durante questo procedimento di cottura di amine eterocicliche aromatiche. Si è inoltre constatato il ruolo protettivo nei confronti del cancro apportato dal consumo costante di agrumi, retinolo (vitaminaa), vitamina C, β- carotene, α-tocoferolo.[9] Per molti anni sono stati chiamati in causa come ulteriori fattori di rischio per lo sviluppo di carcinoma renale molti analgesici, quelli più spesso evocati sono stati la fenacetina, l acetaminofene (paracetamolo), i salicilati (soprattutto l aspirina), i pirazoloni. In molti studi è e- mersa senza dubbio la implicazione degli analgesici contenenti fenacetina nella eziologia dei cancri uroteliali di vescica ureteri e pelvi renali; per quanto concerne il loro ruolo nello sviluppo del carcinoma a cellule renali renale le prove raccolte sono meno significative ed il parere dei clinici in merito è spesso discordante. Il ruolo di salicilati paracetamolo e pirazoloni è ancora meno definito.[10] 5

5 La esposizione ai derivati del petrolio ed a sostanze chimiche di uso industriale, sono ulteriori fattori di rischio. In diversi studi è stato identificato, infatti, come fattore di rischio la esposizione alla benzina, al gasolio per motori diesel ed ai loro derivati presso i lavoratori in raffinerie petrolifere; tali sostanze potrebbero essere correlate alla presenza di mutazioni a carico del gene oncosoppressore p53 o dell oncogene ras; l entità del rischio è risultata essere più alta dopo un periodo di latenza di circa 30 anni. [11] Più recentemente l interesse degli studiosi si è concentrato sul possibile ruolo del solvente tricloroetilene come causa di carcinoma renale presso i lavoratori di industrie chimiche ed aerospaziali. Anche in questo caso non c è accordo tra le diverse parti: due studi condotti in Germania ne sostengono un significativo ruolo nella carcinogenesi di questo tumore, di parere totalmente contrario diversi studi di coorte condotti su larga scala in lavoratori esposti negli Stati Uniti d America.[12][13] Altri fattori di rischio probabilmente correlati ad attività lavorativa sono l esposizione al cadmio, all asbesto, ai solventi adoperati nel lavaggio a secco dei vestiti, ad erbicidi e pesticidi; purtoppo tra questi solo per l asbesto è emersa chiaramente la correlazione con il carcinoma del rene, sono state infatti rinvenute sue fibre nel parenchima renale malato.[14] Purtroppo in molti casi la influenza delle sostanze carcinogeniche non è stata ancora chiarita o è addirittura ancora sconosciuta. 6

6 ASSOCIAZIONE A SINDROMI La maggior parte dei tumori renali è sporadica; tuttavia nel 2% dei casi possono essere interessati da questa patologia interi raggruppamenti familiari; in tali famiglie il carcinoma del rene è caratterizzato dalla trasmissione come carattere autosomico dominante, dalla giovane età dei soggetti colpiti e dalla bilateralità. La sindrome di Von Hippel Lindau è caratterizzata dalla presenza di lesioni tipiche come l emangioblastoma retinico o quello cerebellare o a carico di altri componenti del SNC. Altre manifestazioni di questa sindrome possono essere il feocromocitoma, gli angiomi o le cisti al fegato, le cisti del rene o del pancreas ed il cistoadenoma dell epididimo. Il carcinoma del rene, esclusivamente del tipo istologico a cellule chiare, è presente nel 40 60% dei casi ed è la causa maggiore di morte in questi pazienti. È spesso multicentrico e bilaterale, si manifesta in età più precoci (intorno ai 40 anni) rispetto alla forma sporadica (intorno ai 65 anni). Descritta dall oculista tedesco Von Hippel e dal patologo tedesco Lindau, si tratta di una sindrome ereditaria autosomica dominante con incidenza di un caso su nati ogni anno. Il difetto genetico associato a questa malattia è stato identificato, il gene oncosoppressore VHL, di solito ubiquitario e mappato nella banda 25 del braccio corto del cromosoma 3, perde la sua funzione. A questo difetto è legato sia lo sviluppo della malattia che la maggiore frequenza ad ammalarsi di cancro del rene. [15][16] La sclerosi tuberosa è un altra sindrome in cui il carcinoma renale si associa a lesioni cutanee di vario tipo, a malformazioni e ai tumori a carico del SNC (come l astrocitoma a cellule giganti), alla epilessia e al ritardo mentale. Tra le lesioni cutanee vanno ricordate le macchie ipopigmentate a forma di foglia sparse sul tronco e sugli arti; 7

7 l adenoma sebaceo (o angiofibroma) che è un tratto distintivo di questa malattia, presente a forma di farfalla sulle guance, sul mento o sulla fronte. Il ritardo mentale di grado variabile, può essere anche grave ed associato a crisi comiziali particolarmente difficili da trattare. Altri fenomeni caratteristici di questo quadro sono gli amartomi retinici e gli angioleiomiomi del rene, del fegato, del surrene e del pancreas. Si tratta di una sindrome ereditaria a trasmissione autosomica dominante con incidenza di un caso ogni nati. Il carcinoma del rene è stato riscontrato nello 1% dei pazienti con sclerosi tuberosa essendo più frequenti a carico di quest organo le formazioni cistiche o gli angiomiolipomi. Esso si sviluppa intorno ai 30 anni e può essere monolaterale o bilaterale; l istotipo più frequente è quello a cellule chiare. Potrebbero avere un ruolo nello sviluppo del tumore i due geni oncosoppressori che causano la malattia e cioè il TSC1 localizzato in 9q34 ed il TSC2 localizzato in 16p13.[17] 8

8 SEGNI E SINTOMI Questo tumore viene spesso diagnosticato dagli internisti, più che dagli urologi, per le possibili manifestazioni sistemiche estremamente varie ed aspecifiche che esso può di volta in volta presentare.. La classica triade sintomatologica del carcinoma renale descritta da Virchow, è rappresentata da ematuria macroscopica, dolore al fianco di tipo gravativo e massa addominale palpabile; al giorno d oggi essa è presente solo nel 5 15% dei pazienti. La alterazione più frequentemente riscontrata è l ematuria microscopica isolata, presente nel 60% dei casi; la ematuria macroscopica è presente solo in neoplasie che abbiano raggiunto grosse dimensioni. Altri sintomi che comunemente si presentano sono la perdita di peso, il dolore addominale e la anoressia, questi ultimi possono essere indicativi anche di un cancro gastro-intestinale. La febbre intermittente in assenza di infezioni si ritrova in circa il 18% dei pazienti ed è il sintomo di esordio nel 5% dei casi. L aumento della velocità di eritro-sedimentazione ricorre nel 50% dei casi. L anemia ipocromica che si riscontra in circa un terzo dei casi, non è correlata alla ematuria pure presente, ma dipende dalla soppressione della normale attività eritropoietica del midollo osseo. La elevazione dei livelli sierici della Fosfatasi Alcalina e delle Transaminasi, la epatosplenomegalia, la coagulopatia, e la elevazione della concentrazione della Alfa2-globulina, possono riscontrarsi anche in assenza di metastasi epatiche e ritornano ai loro valori normali dopo la resezione della massa neoplastica in sede renale. La dilatazione dei sinusoidi epatici potrebbe rappresentare la manifestazione anatomica di queste anormalità funzionali. Situazioni di amiloidosi sistemica si ritrovano nel 3% dei pazienti e con carcinoma del rene e risulta essere 9

9 del tipo AA; possono contribuire alla sua formazione le infezioni croniche che intercorrono spesso nella storia naturale di questa patologia. Sono stati descritti anche pochi casi di mielopatia necrotizzante associati a questo tumore.[18][19] In circa il 20% dei casi il carcinoma a cellule renali si presenta con una concomitante sindrome paraneoplastica. È da molto tempo noto che questo tipo di neoplasia può produrre svariate sostanze ormonali od ormono-simili come il paratormone, la renina, la prolattina, alcuni glucocorticoidi. Esempi in tal senso sono le ipercalcemie da metastasi (pseudoiperparatiroidismo), le eritrocitosi, la ipertensione, la ginecomastia, la miastenia, la sindrome di Cushing. La ipercalcemia senza metastasi ossee(in alcuni casi clinicamente significante) ricorre in pazienti con cancro del rene ed è più comune nei casi riportanti gli stadi più alti, sino a raggiungere quote di incidenza del 20% in pazienti con forme di carcinoma disseminato. La concentrazione di Eritropoietina è elevata in almeno i due terzi dei pazienti, nonostante ciò situazioni di eritrocitosi si verificano in meno del 4% dei casi. Le moderne tecniche di biologia molecolare hanno consentito di dimostrare che alcuni carcinomi a cellule renali producono costituzionalmente la eritropoietina.[20] Situazioni di ipertensione arteriosa sono state riscontrate in circa un terzo dei pazienti, spesso in associazione con elevate concentrazioni di renina nella vena renale efferente dal rene che conteneva la massa neoplastica. Studi svolti con l ausilio delle tecniche della immunoistochimica hanno dimostrato presenza di renina nelle cellule tumorali provenienti dai suddetti pazienti. La pressione arteriosa ritorna tipicamente nei suoi valori normali dopo escissione della neoplasia. 10