I SINTOMI COGNITIVI DELLA MALATTIA DI PARKINSON Inquadramento Generale. Alberto Marchet S.C. Neurologia Ospedale Martini di Torino

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1 I SINTOMI COGNITIVI DELLA MALATTIA DI PARKINSON Inquadramento Generale Alberto Marchet S.C. Neurologia Ospedale Martini di Torino

2 Nuclei della Base CIRCUITI STRIATALI Modulazione della attività inibitoria sul talamo e quindi della attività corticale frontale Modello di ARCHITETTURA DELLA COGNITIVITA

3 Gangli della Base Avvio Cessazione Mantenimento Apprendimento ATTO MOTORIO & COGNITIVO MODULAZIONE DELLE FUNZIONI ESECUTIVE

4 Dopaminergic Pathways 1. Substantia nigra- BG (putamen) - motor cx Get up & go 2. BG (caudate)- PFC Desire to act 3. VTA - BG - frontal. Pleasure, energy, drive Carter, 2010 BG = Basal Ganglia; PFC = Prefrontal Cortex; VTA = Ventral Tegmental Area

5 CONTROLLO DEL MOVIMENTO Nuclei della Base MEMORIA PROCEDURALE (IMPLICITA) (Packard & Knowlton, 2002) APPRENDIMENTO DI SEQUENZE (Knowlton, Mangels, & Squire, 1996) APPRENDIMENTO DI CATEGORIE (Seger, 2006) CAPACITA ATTENTIVA (Ravizza & Ivry, 2001; Teicher et al., 2000) CAPACITA PERCETTIVE (L. L. Brown, Schneider, & Lidsky, 1997) LINGUAGGIO (Prat, Keller, & Just, 2007; Teichmann, Dupoux, Kouider, & Bachoud-Levi, 2006; Ullman et al., 1997) PIANIFICAZIONE (Anderson, Albert, & Fincham, 2005; Dagher, Owen, Boecker, & Brooks, 2001) RAGIONAMENTO SILLOGISTICO (Goel, Buchel, Frith, & Dolan, 2000) RAGIONAMENTO MATEMATICO (Anderson, 2005; Stocco & Anderson, 2008)

6 DISORDINE DISESECUTIVO Alterazione delle capacità di: astrazione fluenza e rapidità dei processi mentali giudizio attenzione capacità adattativa programmazione apprendimento di nuove procedure

7 Compromissione dei circuiti striato-frontali Disfunzione corteccia frontale dorso-laterale S. disesecutiva e disturbo mnesico Disfunzione corteccia orbito-frontale e cingolata anteriore Sintomi affettivi e motivazionali

8 RUOLO COGNITIVO DELLA DOPAMINA E DEI GANGLI DELLA BASE SINDROME DISESECUTIVA NEURODEGENERAZIONE DETERIORAMENTO COGNITIVO Dual syndrome hypothesis

9 Aarsland, 2015 Dual syndrome hypothesis - Disfunzione fronto-striatale associata a disturbi attentivi e disesecutivi minore tendenza al deterioramento verso una demenza conclamata - Disfunzione temporale e posteriore con disturbi prevalenti mnesici e visuospaziali progressione a demenza Demenza significativo declino nella capacità di svolgere le attività della vita quotidiana (ADL)

10 Spettro della compromissione cognitiva nella malattia di Parkinson Goldman JG et al, Mov Disord 2014

11 Patologia nella PDD Corpi di Lewy Placche senili, grovigli neurofibrillari Vasculopatia lacunare

12 Fenotipi parkinsoniani e progressione delle lesioni patologiche Halliday GM and McCann H, Ann NY Acad Sci 2010

13 Interazione tra patologia corticale e presentazione clinica in PD e DLB Berg D et al, Mov Disord 2014

14 ChAT activity in midfrontal cortex (mmol/h/100 mg) Cholinergic deficits associated with PDD and AD Control PDD AD Adapted from Tiraboschi P et al. Neurology. 2000;54:

15 Neurochimica della PDD

16 Neurochimica della PDD Teoria unificante Deficit dopaminergico: Deficit colinergico: Deficit noradrenergico: Deficit serotoninergico: sindrome disesecutiva disturbo mnesico disturbo attentivo depressione

17 FATTORI CAUSALI DELLA DEMENZA NELLA MALATTIA DI PARKINSON FATTORI SPECIFICI DELLA MP Corpi di Lewy limbici e corticali Degenerazione a tipo Alzheimer Sinergismo dei processi neurodegenerativi Perdita di sinapsi Modificazione neurotrasmettitori Acetilcolina Dopamina Glutammato Serotonina e Noradrenalina FATTORI NON SPECIFICI DELLA MP Modificazioni dello stile di vita favorenti la patologia cerebrovascolare Effetto della disabilità fisica Ridotta attività fisica e cognitiva Effetti collaterali farmacologici Depressione ed ansia Disturbi del sonno Modificata da Aarsland D, 2015

18 Demenza nella Malattia di Parkinson: aspetti clinici Goldman and Holden, 2014

19 Disturbi cognitivi nella MP FUNZIONI ESECUTIVE L alterazione della capacità di pianificare, organizzare e regolare un comportamento finalizzato è l aspetto neuropsicologico cardinale della PPD.

20 Disturbi cognitivi nella MP FUNZIONI ESECUTIVE La compromissione riguarda: formazione di concetti soluzione di problemi elaborazione e pianificazione gestione di attività «multi-tasking» avvio ed interruzione di un attività

21 Disturbi cognitivi nella MP ATTENZIONE La compromissione riguarda: difficoltà di concentrazione focalizzazione dei problemi Mantenimento delle informazioni utili per completare l attività («working memory») Andamento «fluttuante»

22 Disturbi cognitivi nella MP FUNZIONI VISUOSPAZIALI Disfunzione visuospaziale: alterazione nei compiti che richiedono sia analisi che orientamento (compiti visuopercettivi e compiti visuomotori). intatta la capacità immediata di riconoscimento (recognition) compromessa la memoria esplicita per la localizzazione visuospaziale delle figure compromessa l acquisizione dell esplorazione visiva da destra verso sinistra. più marcata rispetto ai pazienti con AD di pari gravità

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24 Disturbi cognitivi nella MP MEMORIA Prevalente il deficit di richiamo rispetto al deficit di apprendimento Difficoltà ad ordinare e collocare temporalmente gli eventi Mancanza di strategie nella ricerca delle tracce mnesiche Deficit di memoria visuospaziale Deficit di apprendimento procedurale Possibile il recupero se facilitato

25 Disturbi cognitivi nella MP MEMORIA Rispetto alla AD risultano preservate: capacità di riconoscimento capacità di rievocazione facilitata (facilitazione semantica informazioni immagazzinate ma non facilmente accessibili)

26 Disturbi cognitivi nella MP LINGUAGGIO Diminuita fluenza verbale Anomie Riduzione del contenuto informativo del linguaggio Alterate strategie di comprensione di frasi Disprosodia Ipofonia

27 Disturbi cognitivi nella MP DIFFICOLTA COMUNICAZIONE Ridotta capacità di codifica e decodifica della comunicazione delle emozioni: Disprosodia e alessitimia Ridotta capacità di riconoscere le espressioni facciali Ridotta capacità di interpretare le intonazioni della voce e la prosodia

28 Disturbi cognitivi nella MP FATTORI «AGGRAVANTI» Disturbo del sonno Eccesso di stimoli ambientali Apatia Depressione Effetti collaterali farmacologici

29 Disturbi cognitivi nella MP SINTESI Sindrome disecutiva + deficit cognitivi e attentivi Andamento fluttuante Possibile associazione con sintomi psicotici

30 Illusioni Allucinazioni Disturbi cognitivi nella MP SINTOMI PSICOTICI Sensazione della presenza di una persona Oggetti nella visione periferica Allucinazioni visive semplici (luci, colori, linee, forme) Allucinazioni complesse (persone, animali, musiche, voci) Allucinazioni multimodali (visive, uditive, tattili, olfattive) Deliri (di infedeltà, paranoidei) Falsi riconoscimenti S. di Capgras: il coniuge è un impostore S. di Fregoli: i familiari vengono considerati estranei Goldman and Holden, 2014

31 Disturbi cognitivi nella MP IMPATTO SU PAZIENTE E CAREGIVER Maggiore stress del caregiver Maggiore impatto sulla qualità di vita rispetto ai sintomi motori Correlati con necessità di ricovero in strutture assistenziali Aumentato rischio di mortalità 1. Aarsland D, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 1999;14: Hughes TA, et al. Acta Neurol Scand. 2004;110:

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33 Dati epidemiologici Prevalenza 30% Incidenza x 4-6 rispetto ai controlli Prevalenza cumulativa 75% dopo 10 anni MCI nel 19% dei pazienti con malattia iniziale

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36 Fattori predittivi per lo sviluppo della demenza età avanzata durata di malattia fenotipo motorio (MP non tremorigena; disturbi posturali e della deambulazione) eccessiva sonnolenza diurna RBD precocità dei disturbi psichiatrici indotti dai farmaci allucinazioni visive perdita progressiva di risposta alla L-dopa basso livello scolastico MCI di tipo amnesico/visuospaziale o a domini multipli Aarsland D, J Neurol Sci 2010

37 FATTORI DI RISCHIO DI DEMENZA NELLA MALATTIA DI PARKINSON MCI IPOSMIA ALLUCINZIONI VISIVE PDD RBD DISAUTONOMIA TENDENZA AL DELIRIUM MP IDIOPATICA Modificata da Aarsland D, 2015

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40 Biomarkers which predict rate of cognitive decline and time to dementia are: low CSF value of abeta42 hippocampal and parietal cortical atrophy on MRI. Aarsland, 2015

41 Aarsland, 2015 Fattori genetici Mutazioni o moltiplicazioni di SCNA, aplotipi tau, genotipo APOE associate con maggiore declino cognitivo. Mutazione LRRK2 associata a minore declino cognitivo Profilo genico specifico della DLB

42 Disturbi cognitivi nella MP PROCEDURE DIAGNOSTICHE Dubois B, et al. Mov Disord. 2007;22: Diagnosi clinica bedside : 1. Diagnosi di MP 2. MP conclamata > 1 anno prima della demenza 3. MMSE < Deficit cognitivi abbastanza severi da compromettere la qualità di vita

43 Aarsland, 2015 Disturbi cognitivi nella MP PROCEDURE DIAGNOSTICHE Valutazione neuropsicologica per definizione dei domini cognitivi interessati e del profilo cognitivo Test di comune impiego: Mini-Mental State Examination (MMSE) Montreal Cognitive Assessment battery (MoCA) più sensibile perchè esplora funzioni esecutive e visuospaziali.

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46 Differenze Cliniche PDD DLB > 1 anno tra esordio dei sintomi motori e comparsa di demenza < 1 anno tra esordio dei sintomi motori e comparsa di demenza Allucinazioni visive tardivamente Allucinazioni visive precoci Lieve disautonomia Marcata disautonomia McKeith criteria

47 Differenze Cliniche AD Presentazione Deficit mnesico Sintomi extrapiramidali Sintomi psicotici Tardivi Correlati con farmaci Disturbi mnesici Precoci, globali Difficoltà di accesso ai dati mnesici Disturbo linguaggio Afasia, parafasia Ipofonia, disartria, ridotta fluenza verbale Disturbo visuo-spaziale + ++ Disturbo disesecutivo Tremore a riposo Tardivo 75% Rigidità Tardivo Comune, precoce Disturbo della marcia Tardivo Precoce o tardivo Risposta alla levodopa No Si PDD Weintraub D, et al. Am J Geriatr Psychiatry. 2005;13:

48 Differenze Cliniche PDD AD Parkinson s Disease Dementia (N=34) Alzheimer s Disease (N=92) 100% 100% 80% 82% 71% 74% 60% 40% 20% 28% 8% 4% 21% 16% 7% 0% Major Depression Fluctuation Falls Visual Hallucinations Parkinsonism Ballard C, et al. Am J Psych. 1999;156: Ballard C, et al. J Clin Psych. 2001;62:46-49.

49 Aarsland, 2015 Disturbi cognitivi nella MP GESTIONE TERAPEUTICA Comunicazione a paziente e caregiver Identificazione e correzione di eventuali malattie somatiche o psichiche Valutazione effetti collaterali farmacologici Revisione del trattamento antiparkinsoniano Programma assistenziale Trattamento sintomatico

50 Disturbi cognitivi nella MP GESTIONE TERAPEUTICA FARMACOLOGICA DEMENZA: Rivastigmina Donepezil (Selegilina) PSICOSI: Clozapina Pimavanserina (serotoninergico) Dubbia efficaca degli anticolinesterasici sulle allucinazioni Aarsland, 2015

51 Esercizio fisico Incremento perfusione cerebrale Effetto trofico e antiossidante Negli anziani sani l esercizio aerobico e muscolare riduce il declino cognitivo ed il rischio di demenza e MP Nella MP l esercizio fisico può migliorare i sintomi motori, la forza muscolare, l equilibrio e anche la cognitività Riabilitazione cognitiva Disturbi cognitivi nella MP GESTIONE TERAPEUTICA NON FARMACOLOGICA Stimolazione cerebrale (Magnetica Elettrica) Aarsland, 2015