Le Neuropatie periferiche e i disordini della giunzione neuromuscolare

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1 Le Neuropatie periferiche e i disordini della giunzione neuromuscolare Dott. Vincenzo Todisco I Clinica Neurologica Servizio di Neurofisiopatologia Criteri di inquadramento Topografico Fisiopatologico Ei Eziopatogenetico ti 1

2 Topografia Mononeuropatia un nervo Multineuropatia più nervi - distribuzione asimmetrica Polineuropatia molti nervi - distribuzione simmetrica - distale (lunghezza dipendente) Topografia Mononeuropatia Multineuropatia Polineuropatia 2

3 Topografia Poliradicoloneuropatia nervi e radici (distale e prossimale) Plessopatia plessi (brachiale/lombosacrale) Radicolopatia una o più radici (distale e prossimale) Ganglionopatia gangli delle radici dorsali (non lunghezza dipendente) Topografia Poliradicoloneuropatia Plessopatia (brachiale/lombosacrale) Radicolopatia (L5) 3

4 Topografia Simmetriche/asimmetriche Lunghezza dipendenti - prevalentemente distali, con esordio agli arti inferiori Non lunghezza dipendenti - poliradicoloneuropatie p - ganglionopatie Fibre mieliniche e amieliniche 4

5 Fisiopatologia Assonali Demielinizzanti Dismielinizzanti Miste Fisiopatologia: la degenerazione assonale 5

6 Conseguenze neurofisiologiche della degenerazione assonale Riduzione di ampiezza dei potenziali Velocità di conduzione normale/modicamente ridotta Denervazione e reinnervazione delle fibre muscolari Fisiopatologia: la demielinizzazione segmentaria 6

7 Conseguenze neurofisiologiche della demielinizzazione segmentaria Aumento del tempo di conduzione (latenza) Marcata riduzione della velocità di conduzione (<35m/sec AASS; <30m/sec AAII) Aumentata dispersione temporale della risposta Blocco della conduzione (riduzione di ampiezza e area >50%) p Nervi/Segmenti Latenza Amp. p-p Distanza Velocità ms mv cm m/s Mediano dx polso-apb 5,9 7,4 6 gomito 23,5 0, ,7 ascella 32,0 0, , Epidemiologia Prevalenza: 2-4 % 8% >55 anni Incidenza forme idiopatiche: 23% 7

8 Eziopatogenesi Ereditarie - sensitivo-motorie: HMSN/CMT, HNPP; - sensitivo-autonomiche: HSAN Errori genetici del metabolismo (e.g. amiloidosi, deficit α galattosidasi m. di Fabry) Infliammatorie immuno-mediate - acute/subacute (s. Guillain Barrè): AIDP, MAN/AMSAN MFS (sindrome di Miller Fisher) - croniche: CIDP, MMN, MADSAM Metaboliche - diabete mellito -uremia - alcool Eziopatogenesi Vasculitiche - LES; SS; artrite reumatoide - malattia di Behcet Infettive -Myc. Leprae - Borrelia b. -HIV Neoplastiche paraneoplastiche - mieloma multiplo, MGUS - carcinoma (colo-rettale, mammario) Tossiche - iatrogene - farmaci (derivati del platino, amiodarone, derivati del taxolo) - solventi e metalli 8

9 Profilo clinico Esordio/decorso Cronico >2 mesi Acuto Subacuto - Intermittente < 4 settimane 5-8 settimane - Remittente Anamnesi patologica prossima Sintomatologia sensitiva Anamnesi Parestesie (formicolio, sensazione di intorpidimento, punture di spilli), dolore Ipoestesia (superficiale/profonda) Sintomatologia motoria deficit di forza ipostenia/plegia (MRC 0-5) Sintomatologia autonomica disturbi della sudorazione/salivazione; disturbi pupillari etc. Distribuzione Modalità d esordio (acuta, subacuta) Profilo clinico successivo (stazionarietà, progressiva ingravescenza) Anamnesi patologica remota Anamnesi familiare 9

10 Fisiopatologia Sintomi e segni negativi Perdita di funzione, espressione di de-afferentazione recettoriale periferica e di degenerazione delle fibre nervose sensitive Sintomi e segni positivi Eccesso di funzione, dipendente da instabilità del sistema nocicettivo centrale e periferico Quadro clinico Sintomi e segni Negativi Positivi Motori Grandi fibre Sensitivi Piccole fibre Autonomici 10

11 Quadro clinico Sintomi e segni Negativi Positivi Motori Ipostenia Ipotonia Ipo/areflessia OT Ipotrofia (deformità) Fascicolazioni Crampi Miochimie S. delle gambe senza riposo Grandi fibre Sensitivi Piccole fibre Autonomici Quadro clinico Sintomi e segni Negativi Positivi Motori Sensitivi Grandi fibre Piccole fibre Ipostenia Ipotonia Ipo/areflessia OT Ipotrofia (deformità) Riduzione delle sensibilità profonde Ipo/areflessia OT Atassia Ipotonia Ipoestesia termo-dolorifica Ipotrofia di cute e annessi Fascicolazioni Crampi Miochimie S. delle gambe senza riposo Parestesie: formicolio, puntura di spillo Dolore urente, trafittivo, profondo, continuo o parossistico Iperalgesia, allodinia Autonomici 11

12 Quadro clinico Sintomi e segni Negativi Positivi Motori Sensitivi Autonomici Grandi fibre Piccole fibre Ipostenia Ipotonia Ipo/areflessia OT Ipotrofia (deformità) Riduzione delle sensibilità profonde Ipo/areflessia OT Atassia Ipotonia Ipoestesia termo-dolorifica Ipotrofia di cute e annessi Ipotensione, aritmia Visione offuscata Riduzione della sudorazione e della salivazione Deficit dell erezione/eiaculazione Ritenzione urinaria Fascicolazioni Crampi Miochimie S. delle gambe senza riposo Parestesie: formicolio, puntura di spillo Dolore urente, trafittivo, profondo, continuo o parossistico Iperalgesia, allodinia Crisi ipertensiva Aritmia Iperidrosi Polineuropatie: orientamento clinico Degenerazione assonale Demielinizzazione Ipostenia Marcata Lieve Ipotrofia muscolare Marcata Marcata ROT Assenti Normali/ridotti id (achillei) i) Disturbi sensitivi Prevalenti Lievi 12

13 Iter diagnostico Esami di laboratorio (ematochimici, ormoni, autoanticorpi) Elettroneuromiografia Analisi genetico - molecolare Potenziali evocati laser Analisi quantitativa della sensibilità vibratoria Analisi quantitativa delle soglie termiche, dolorifiche e tattili Biopsia di nervo Biopsia di cute M. di Charcot-Marie-Tooth (CMT IA) Duplicazione segmentale del gene della PMP22, per crossing-over ineguale dei cromosomi (17p12) durante la meiosi Eccesso genico responsabile di super-espressione della proteina della mielina periferica PMP22 Epidemiologia pde oog - M/F: 1:1 - familiarità: 60% (mutazioni de novo 40%); trasmissione: autosomico-dominante Esordio - I decade (75%) 13

14 CMT IA Caratteristiche cliniche Ipostenia iniziale dei muscoli distali degli arti - intrinseci della mano e del piede (estensione lenta in senso prossimale) Ipotrofia distale prossimale Ipoestesia di modica entità, globale Assenza di parestesie o di disfunzione autonomica Ipo/areflessia OT Ipertrofia dei nervi (palpabili nel 20%) Progressione lenta (decadi) CMT IA Conduzione nervosa (ENG): Neuropatia primitivamente demielinizzante (dismielinizzante); successiva degenerazione assonale polso-apb 1 50ms 5mV Nervo / Posizione Latenza Amp. p p Distanza Velocità ms mv cm m/s D Mediano polso APB 6,5 11,3 6 gomito 19,7 8, , gomito ms 5mV Neuropatologia (biopsia di nervo): neuropatia ipertrofica con «onion bulbs» 14

15 Fisiopatologia delle polineuropatie disimmuni Nodo di Ranvier e strutture nodali AMAN/AMSAN Fisiopatologia delle polineuropatie disimmuni: la nodo-paranodopatia Mimetismo molecolare/cross-reattività 15

16 Sindrome di Guillain-Barré-Strohl Poliradicoloneuropatia infiammatoria acuta e varianti - Demielinizzante (AIDP) - Assonale motoria (AMAN) - Assonale sensitivo-motoria (AMSAN) Sindrome di Guillain-Barré-Strohl Epidemiologia - incidenza: 1-2/100,000/anno; M/F = 1,25:1; monofasica (95%) Prodromi - infezioni gastrointestinali (Campylobacter jejuni 23-32%) -affezioni delle vie respiratorie (Mycoplasma p. 9%); CMV 8-18% Esordio - parestesie distali - dolore nella regione lombare e agli arti inferiori - ipostenia degli arti inferiori - nadir in 12 ore-4 settimane (97%) 16

17 Sindrome di Guillain-Barré-Strohl Caratteristiche cliniche Ipostenia prossimale e distale, simmetrica Nervi cranici VII e XII Ipoestesia distale e simmetrica, globale Parestesie, dolore Areflessia osteotendinea Insufficienza respiratoria Disfunzione autonomica (ipertensione o ipotensione, aritmie, ritenzione urinaria, ileo paralitico) Sindrome di Guillain-Barré-Strohl Diagnosi Elettrofisiologia - segni di demielinizzazione segmentaria (AIDP) - segni di degenerazione assonale (AMAN/AMSAN) Rachicentesi - dissociazione albumino-citologica Dosaggi auto-anticorpali su sangue/liquor (GM1, GD1a-b, GQ1b, ecc.) 17

18 Neuropatie disimmuni croniche: Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) Prevalenza 1-7/ ; Fattori predisponenti: terapia con antagonisti del TNFα (etanercept, infliximab); infezioni e/o immunizzazioni frequenti Esordio: lenta ingravescenza Progressione: cronica > intermittente/remittente Patologie associate: diabete, HIV, gammopatie monoclonali Compromissione i motoria > sensitiva Ipostenia distale e prossimale, simmetrica (spesso > ipotrofia) Deficit sensitivo globale, distale, AAII > AASS (lieve) Ipo/areflessia OT Neuropatie disimmuni croniche: Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) Liquor: dissociazione albumino-citologica, iperproteinorrachia Anticorpi sierici: IgM & IgG anti-tubulina (10%); IgM anti-eparan solfato; IgG anti-neurofascina ; IgG anti-contactina-1; proteina M (15%) RM: ipertrofia delle radici spinali e dei plessi brachiale e lombare (impregnazione con mdc nelle fasi attive) in 50% 18

19 Neuropatie diabetiche Prevalenza a 25 anni dall esordio: 50% NIDDM (Tipo 2) vs. IDDM (Tipo 1) Fattori di rischio Controllo glicemico: valori elevati di Hb glicata Presenza di fattori di rischio/patologia cardiovascolare Polimorfismo genico (Tipo 2: α2b adrenoceptor gene), associato anche ad obesità, ridotta secrezione insulinica, esordio precoce di diabete, aumento del rischio di ischemia miocardica, disfunzione autonomica Neuropatie diabetiche: patogenesi Danno assonale diretto iperglicemia Danno vascolare insulto endoteliale abnorme attività di protein chinasi c alterazioni del microcircolo attivazione della via dei polioli in neuroni e cellule di Shwann sofferenza ischemica stress ossidativo 19

20 Neuropatie diabetiche: classificazione clinica Polineuropatie simmetriche Neuropatia cronica sensitiva o sensitivo-motoria distale Neuropatia delle piccole fibre Neuropatia autonomica Neuropatia acuta sensitivo-motoria distale Neuropatia acuta dolorosa Neuropatie asimmetriche/focali Neuropatia canalicolari/compressive Plessopatia acuta/subacuta (amiotrofia diabetica) Radicolopatia acuta Mononeuropatie craniche (III, IV, VI, VII) Multineuropatie Neuropatie diabetiche: clinica Parestesie e dolore Ipoestesia ed ipostenia lunghezza-correlate (distali), multifocali o focali Segni di disfunzione autonomica (ipotensione ortostatica, aritmie, ischemia miocardica silente, alterazioni della termoregolazione e della sudorazione, disfunzioni gastroeneriche, genitourinarie e respiratorie) Segni di disfunzione delle piccole fibre (alterazione della sensibilità termodolorifica, dolore urente, anidrosi con cute secca piede diabetico) 20

21 Terapia delle neuropatie periferiche Causale Ig ev./sc., steroidi, immunosoppressori Neuropatie immunomediate Terapia enzimatica sostitutiva Malattia di Pompe, di Fabry Sintomatica (dolore) Antidepressivi (amitriptilina, imipramina, paroxetina, venlafaxina, duloxetina) Antiepilettici (carbamazepina, oxacarbazepina, lamotrigina, valproato, topiramato, gabapentin, pregabalin) Oppioidi (tramadolo, morfina, ossicodone) Chirurgica (n. da compressione/intrappolamento, traumatiche) Terapia delle neuropatie periferiche GBS CIDP MMN Immunomodulatori plasmaferesi e.v. Ig/ s.c. Ig Rituximab Corticosteroidi prednisone metilprednisolone Immunosoppressori cell. T: azatioprina methotrexate ciclosporina cell. B: ciclofosfamide

22 Terapia delle neuropatie periferiche Farmaci Posologia Immunomodulanti Ig ev. / Ig sc. 0,4-2 g/kg/die per 5gg Corticosteroidi prednisone metilprednisolone Immunosoppressori azatioprina methotrexate ciclosporina A ciclofosfamide 1 mg/kg/die 1 g/die per 5 gg 2,5 3 mg/kg/die 7,5-25 mg/sett. 2,5 mg/bid 1 g/m 2 /mese per 6 mesi 22

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25 La giunzione neuromuscolare Fisiologia della giunzione neuromuscolare Terminale pre-sinaptico Spazio sinaptico Potenziale d azione Attivazione di VGCC ( ms) Influsso di Ca++ SNARE Adesione delle vescicole Esocitosi Diffusione di ACh (50 μs) Immagazzinamento di ACh nelle vescicole Acetato Sintesi di ACh Ricaptazione della colina re Membrana muscolar Legame e attivazione di AChR ( μs) Apertura dei recettori-canale (1-1,5 ms) Influsso di Na+/fuoriuscita di K+ Potenziale di placca (EPP) Attivazione dei canali del Na+ voltaggio-dipendenti Potenziale d azione (MAP) Idrolisi di ACh (AChE) 25

26 Fisiopatologia della giunzione neuromuscolare Disordini pre-sinaptici Ab anti-canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC): sindrome di Lambert-Eaton Disordini post-sinaptici Ab anti-achr ed Anti-MuSK: miastenia gravis Ab anti-rapsina (raro) AChR: meccanismi di modulazione post-sinaptica Aumento della degradazione di AChR Danno della membrana post-sinaptica 26

27 22/07/2017 Miastenia Gravis Prevalenza: z casi/ abitanti Esordio con distribuzione bimodale: precoce e tardivo Ptosi palpebrale e/o diplopia (esordio nel 60 %) Frequente esordio con sintomi bulbari Compromissione dei muscoli cervicali Progressione agli arti (mm. prossimali distali; aa. superiori inferiori) e tardivamente al tronco Fluttuazione della sintomatologia Massima severità raggiunta nei primi 12 mesi 27

28 Miastenia anti-musk+ Sesso femminile < 40 anni Predominanti sintomi bulbari, con ipostenia ed ipotrofia della muscolatura facciale e faringea. Ipostenia della muscolatura cervicale e respiratoria Modesta compromissione dei muscoli oculari e degli arti Ipostenia più severa e crisi respiratorie più frequenti, rispetto a miastenia non-musk+ Myasthenia gravis (MG) Diagnosi: - Ab anti-achr (sensibilità: 95-97%) - Ice pack test basale

29 Test di stimolazione ripetitiva - RST CMAP Decremento: > 10% Normale MG Elettromiografia di singola fibra (SFEMG) Jitter normale (14 us) vn. < 35 μs Jitter aumentato (94 μs) 29

30 Sindrome miastenica di Lambert-Eaton Anticorpi anti-canali del calcio (VGCC) Cross-link e clusterizzazione dei canali Riduzione dei canali Riduzione dell influsso di Ca2+ Riduzione del rilascio dei quanta di ACh Aumento di pieghe giunzionali e AChR Sindrome miastenica di Lambert-Eaton Prevalenza: 1: Triade clinica: ipostenia prossimale degli arti inferiori, ipo/areflessia OT; disfunzione autonomica Ipostenia e faticabilità: AAII > AASS; prossimale > distale Sintomi bulbari: ipofonia > disfagia Ptosi e/o diplopia; deficit dei muscoli cervicali: 30-40% Deficit della muscolatura respiratoria: 10% Sintomi autonomici: xerostomia > xeroftalmia, disfunzione sessuale e vescicale, costipazione Riflessi osteotendinei: ipo/anevocabili ( > con facilitazione) Anticorpi anti-canali del calcio (VGCC): 85% 30

31 Neurofisiologia LEMS Post-esercizio Basale Myasthenia gravis (MG): terapia Anticolinesterasici (bromuro di Piridostigmina) Steroidi (prednisone) Immunosoppressori (AZA, Cx, CyP, micofenolato) - riduzione dosaggio steroidi - effetto immunosoppressivo ( produzione di Ab) Plasmaferesi Ig e.v. Timectomia (forma generalizzata, Ab+) Efficacia i equivalente nella crisi i miastenica i 31