Lo studio BRUISE CONTROL

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1 PROCESSO AI GRANDI TRIAL Lo studio BRUISE CONTROL Maurizio E. Landolina 1, Simone Savastano 1, Marcello Piacenti 2 1 S.S. di Elettrofisiologia ed Elettrostimolazione, Fondazione Policlinico San Matteo, IRCCS, Pavia 2 Elettrofisiologia Interventistica, Fondazione Toscana G. Monasterio, Istituto di Fisiologia Clinica del CNR, Pisa Background. Molti pazienti che devono essere sottoposti ad impianto di pacemaker o defibrillatore (ICD) sono in trattamento con warfarin. Per quelli ad elevato rischio tromboembolico, le linee guida raccomandano la terapia ponte con eparina, ma dati derivanti da alcune casistiche sembrano documentare che sia più sicuro eseguire l intervento senza sospendere la somministrazione del warfarin. Tuttavia, la sicurezza e l efficacia di tale approccio sono supportate solo dai risultati di un esiguo numero di studi clinici. Metodi. Tutti i pazienti con un rischio annuo di eventi tromboembolici 5% sono stati randomizzati a proseguire la terapia con warfarin oppure a sospenderla embricando con eparina. L outcome primario era rappresentato dallo sviluppo di ematoma clinicamente significativo della tasca chirurgica, definito come ematoma che richiedeva il prolungamento dell ospedalizzazione, l interruzione della terapia anticoagulante o un reintervento (ad es. per svuotamento dell ematoma). Risultati. Il Data and Safety Monitoring Board ha raccomandato l interruzione dello studio dopo la seconda analisi ad interim prespecificata. Un ematoma clinicamente significativo della tasca si è verificato in 12 dei 343 pazienti (3.5%) che avevano proseguito il trattamento con warfarin rispetto ai 54 su 338 pazienti (16.0%) in terapia ponte con eparina (rischio relativo 0.19; intervallo di confidenza ; p<0.001). Le complicanze chirurgiche o tromboemboliche maggiori sono state rare, senza differenze significative tra i due gruppi di studio (un episodio di tamponamento cardiaco e di infarto miocardico nel gruppo in terapia ponte con eparina, e un ictus e un attacco ischemico transitorio nel gruppo che aveva proseguito il trattamento con warfarin). Conclusioni. Rispetto alla terapia ponte con eparina, la strategia di prosecuzione del trattamento con warfarin al momento dell impianto di un pacemaker o di un ICD è risultata associata ad una netta riduzione dell incidenza di ematomi clinicamente significativi della tasca chirurgica [N Engl J Med 2013;368: ] G Ital Cardiol 2013;14(11): Il Pensiero Scientifico Editore Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Maurizio E. Landolina S.S. di Elettrofisiologia ed Elettrostimolazione, Fondazione Policlinico San Matteo, IRCCS, Viale Golgi 19, Pavia elettrofisiologia@smatteo.pv.it Dr. Marcello Piacenti Elettrofisiologia Interventistica, Fondazione Toscana G. Monasterio, Istituto di Fisiologia Clinica del CNR, Via G. Moruzzi 1, Pisa piacenti@ftgm.it IL PUNTO DI VISTA DI MAURIZIO LANDOLINA E SIMONE SAVASTANO Le dimensioni del problema L ematoma della tasca è una complicanza che si verifica in circa il 5% degli impianti di pacemaker (PM) e defibrillatori (ICD) arrivando anche sino al 9.5% in alcune casistiche 1-5. I fattori di rischio principali sono l assunzione contemporanea di acido acetilsalicilico e clopidogrel o ticlopidina, la somministrazione di eparina sia endovena (e.v.) che sottocute e la presenza di insufficienza renale 6,7. L età del paziente, invece, sembra essere ininfluente 4. L ematoma della tasca può avere conseguenze rilevanti per il paziente, quali un aumento del rischio infettivo 8 che comporta una profilassi antibiotica prolungata con potenziali effetti collaterali, la necessità di sospendere temporaneamente la terapia anticoagulante con conseguente incremento del rischio di eventi tromboembolici soprattutto nella fase di ipercoagulabilità post-intervento chirurgico 9, una maggior durata della degenza ospedaliera 10, in alcuni casi la revisione chirurgica della tasca. Tutto ciò determina un maggior utilizzo di risorse sanitarie e, di conseguenza, un aumento della spesa sanitaria 10. Un numero consistente di pazienti candidati all impianto di un PM o di un ICD assume terapia anticoagulante orale (TAO) essendo a rischio di eventi tromboembolici. In questi pazienti, una corretta gestione della terapia anticoagulante ha come obiettivo quello di ridurre l incidenza di complicanze emorragiche senza aumentare il rischio di eventi tromboembolici. Sebbene le linee guida 11 raccomandino come standard terapeutico per i pazienti a medio e alto rischio tromboembolico, la sospensione della TAO embricando con eparina (Tabella 1) 11, la strategia più appropriata dal punto di vista clinico costituisce spesso un dilemma. Le evidenze prima dello studio BRUISE CONTROL In letteratura esistono alcuni lavori in merito alla gestione periprocedurale della TAO, anche se prevalentemente si tratta di studi osservazionali. Jamula et al. 12 hanno pubblicato nel 2008 una revisione della letteratura analizzando 8 studi che confrontavano, in pazienti sottoposti ad impianto di PM o ICD, due 719

2 ME LANDOLINA ET AL Tabella 1. Guida alla stratificazione del rischio tromboembolico e alla gestione periprocedurale della terapia anticoagulante orale. Rischio Protesi valvolari Fibrillazione Trombosi venosa profonda Gestione della terapia tromboembolico meccaniche atriale anticoagulante (grado di raccomandazione) Alto Qualsiasi valvola mitrale; le valvole aortiche più vecchie (caged ball o tilting disc); ictus o TIA recenti (entro 6 mesi) CHADS 2 score 5-6; recente ictus o TIA (entro 3 mesi); malattia valvolare reumatica Tromboembolismo venoso (entro 3 mesi); severa trombofilia (es. deficienza di proteina C, proteina S o antitrombina; presenza di anticorpi antifosfolipidi o difetti multipli) Raccomandata (1C) o eparina e.v. a dosaggio pieno durante la sospensione Medio Valvole aortiche a due emidischi oscillanti (bileaflet) e una delle seguenti condizioni: fibrillazione atriale, precedente TIA o ictus, ipertensione arteriosa, diabete mellito, scompenso cardiaco congestizio, età >75 anni CHADS 2 score 3-4 Tromboembolismo venoso nei precedenti 3-12 mesi; condizioni trombofiliche non severe (es. presenza in eterozigosi della mutazione del fattore V di Leiden o del fattore II); presenza di tromboembolismo venoso ricorrente. Neoplasia in fase attiva Consigliata (2C) o eparina e.v. a dosaggio pieno durante la sospensione (accettata anche la somministrazione di EBPM a basso dosaggio) Basso Valvole aortiche a due emidischi oscillanti (bileaflet) in assenza di fibrillazione atriale e altri fattori di rischio per ictus CHADS 2 score 0-2 (in assenza di pregresso ictus o TIA) Singolo episodio di tromboembolismo venoso verificatosi oltre i 12 mesi precedenti in assenza di altri fattori di rischio Consigliata (2C) a dosaggio ridotto o anche la non somministrazione di alcuna terapia anticoagulante durante la sospensione EBPM, eparina a basso peso molecolare; TAO, terapia anticoagulante orale; TIA, attacco ischemico transitorio. Modificata da Douketis et al. 11. Lo studio BRUISE CONTROL Lo studio BRUISE CONTROL 17 fornisce un contributo determinante per risolvere la controversia. Si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato, in singolo cieco che ha arruolato 681 pazienti con profilo di rischio tromboembolico intermedio (CHADS 2 score medio 3.4) provenienti da 18 centri (17 canadesi ed 1 brasiliano) sottoposti ad impianto di ICD (30% circa) o di PM (17% circa) o a sostituzione/revisione dell impianto (50% circa) e randomizzati a proseguire la TAO o a sospenderla embricando con eparina. I pazienti randomizzati alla sospensione della TAO embricando con eparina hanno avuto un incidenza di ematoma della tasca clinicamente rilevante superiore rispetstrategie: la sospensione della TAO embricando con eparina e.v. e la prosecuzione della TAO effettuando l impianto con international normalized ratio (INR) nel range terapeutico. La somministrazione periprocedurale di eparina e.v. ha determinato un incremento dell incidenza di ematomi della tasca (12-20%) rispetto alla strategia di effettuare la procedura in TAO (2-7% di complicanze emorragiche in sede di impianto). L incidenza di eventi tromboembolici è stata dello 0-1% indipendentemente dalla strategia di gestione periprocedurale della terapia anticoagulante. Uno studio osservazionale su 148 pazienti ha ottenuto risultati analoghi: la somministrazione sottocutanea di eparina a basso peso molecolare nel post-impianto ha aumentato significativamente il rischio di ematomi della tasca senza ridurre l incidenza di eventi tromboembolici 9. Anche in casistiche più ampie (1388 impianti) 2, la somministrazione di eparina si associa ad un incidenza maggiore di ematomi della tasca. Inoltre, questo lavoro ha confermato la sicurezza di effettuare l impianto in TAO, evidenziando un incidenza di eventi tromboembolici equamente distribuita tra i due gruppi senza differenze statisticamente significative. Anche nel caso di impianti più complessi, quali quelli degli ICD biventricolari, la prosecuzione della TAO è risultata sicura in 123 pazienti ad alto rischio tromboembolico, mentre la sospensione, embricando con eparina, ha determinato un incidenza superiore di complicanze emorragiche 13. Fino ad ora esisteva in letteratura un solo studio randomizzato di confronto tra le due strategie, anche se in una casistica limitata (101 pazienti consecutivi) 14. Si tratta di uno studio monocentrico che ha arruolato pazienti ad elevato rischio tromboembolico randomizzati a proseguire la TAO oppure a sospenderla embricando con eparina e.v. Non si sono avute differenze statisticamente significative in termini di complicanze sia emorragiche che trombotiche tra i due gruppi (incidenza di ematomi della tasca 7.8% nel gruppo eparina e 8% nel gruppo TAO, p=ns; complicanze trombotiche 0% nei due gruppi) con una minor durata del ricovero ospedaliero per i pazienti randomizzati a proseguire la TAO. Nel 2012, infine, è stata pubblicata una metanalisi di 34 studi, di cui uno randomizzato, per un totale di oltre pazienti 15, sul confronto delle due strategie in pazienti sottoposti a procedure chirurgiche elettive. L uso periprocedurale di eparina ha comportato un rischio circa 5 volte superiore di sanguinamenti maggiori senza ridurre il rischio di eventi tromboembolici. Nonostante le numerose evidenze a favore della strategia di effettuare l impianto proseguendo la TAO, la gestione ottimale della terapia anticoagulante periprocedurale rimane controversa 15,16, soprattutto poiché i dati disponibili non sono omogenei per quanto riguarda il livello di rischio tromboembolico dei pazienti analizzati e il rischio emorragico delle procedure effettuate. 720

3 LO STUDIO BRUISE CONTROL to ai pazienti in cui l impianto è stato eseguito in TAO (16 vs 3.5%; p<0.001). Non si sono avute differenze significative tra i due gruppi per quanto riguarda le altre complicanze chirurgiche o l incidenza di eventi tromboembolici. Pertanto, l efficacia e la sicurezza della strategia di proseguire la TAO al momento dell impianto/sostituzione di un PM o di un ICD rispetto alla terapia ponte con eparina è stata confermata con la forza di uno studio randomizzato e multicentrico. Un altra nota di pregio dello studio è l analisi relativa alla soddisfazione dei pazienti effettuata utilizzando la scala di Likert. I pazienti in cui l impianto è stato effettuato in TAO hanno riferito un grado di soddisfazione maggiore per quanto riguarda la gestione periprocedurale della terapia anticoagulante rispetto ai pazienti che hanno embricato con eparina. Questo dato non è da sottovalutare in quanto può avere risvolti favorevoli soprattutto sul delicato versante psicologico per i pazienti sottoposti ad impianto di ICD. Tuttavia, lo studio ha alcune limitazioni aggiuntive oltre a quella dichiarata dagli autori e relativa ad un possibile bias nella valutazione dell endpoint primario (ematoma della tasca clinicamente significativo). La prima è che l INR mediano al momento della procedura nel gruppo che ha proseguito la TAO era 2.3 con un range interquartile di Ciò significa che metà dei pazienti avevano al momento della procedura un INR <2.3 ed un quarto <2 quindi al di sotto del range terapeutico. La seconda limitazione è che la maggior parte dei pazienti arruolati avevano un rischio tromboembolico di grado medio. Di conseguenza, i risultati possono essere non completamente estensibili ai pazienti con rischio tromboembolico alto, soprattutto per quanto riguarda le complicanze tromboemboliche che nello studio sono state davvero poche. Terza limitazione è che nelle caratteristiche della popolazione manca il dato relativo alla funzione renale. Tale limitazione non è di poco conto in quanto la presenza di insufficienza renale è un fattore di rischio emorragico e, in base all entità, può richiedere un adeguamento del dosaggio e del tipo di eparina somministrata. Implicazioni pratiche e prospettive future Le linee guida relative alla gestione della terapia anticoagulante dei pazienti in TAO, che devono essere sottoposti all impianto di un dispositivo, dovranno tener conto di uno studio multicentrico randomizzato come il BRUISE CONTROL e molto probabilmente verranno modificate, riconoscendo l efficacia e la sicurezza di procedere all impianto senza sospendere la TAO. Tuttavia anche in questo caso, come si verifica talora, le linee guida sono state precedute da ciò che accade nel mondo reale, dove molti Centri effettuano gli impianti di PM ed ICD senza sospendere la TAO in base alle caratteristiche cliniche dei pazienti. A tale proposito è necessario ricordare che esiste una categoria di pazienti tutt altro che esigua, quelli a basso rischio tromboembolico, in cui le linee guida suggeriscono la possibilità di sospendere, nel periodo periprocedurale, la TAO senza embricare con eparina poiché il rischio di complicanze emorragiche è superiore a quello di eventi tromboembolici 11. Ora che è stata chiarita la strategia ottimale per i pazienti che assumono warfarin o acecumarolo, si prospetta all orizzonte un nuovo problema da risolvere: la gestione dei pazienti che assumono i nuovi farmaci anticoagulanti orali. Si pensi, ad esempio, all effetto inizialmente pro-trombotico degli antagonisti della vitamina K dovuto all inibizione delle proteine C ed S anch esse vitamina K-dipendenti e dotate di un emivita minore rispetto ai fattori della coagulazione. Tale effetto non solo non è presente con i nuovi anticoagulanti ma addirittura per gli inibitori della trombina è vero il contrario, in quanto il loro effetto antitrombinico si manifesta anche sul trombo formato 18. Inoltre, i nuovi farmaci anticoagulanti orali hanno differenti meccanismi d azione ed emivite, un effetto anticoagulante difficilmente quantificabile e sono poco antagonizzabili. Pertanto, le conclusioni a cui siamo giunti in merito alla gestione della TAO con gli antagonisti della vitamina K non è detto siano applicabili anche ai nuovi farmaci anticoagulanti. A tale proposito, dati recentemente pubblicati su una piccola casistica 19 suggeriscono che effettuare l impianto di un PM o di un ICD senza interrompere l assunzione di dabigatran non comporti un incremento significativo del rischio di sanguinamento. Saranno necessari, comunque, studi con una casistica più ampia e strutturati in modo simile al BRUISE CONTROL, ossia multicentrici e randomizzati, per risolvere definitivamente anche questa nuova controversia. BIBLIOGRAFIA 1. van Rees JB, de Bie MK, Thijssen J, Borleffs CJ, Schalij MJ, van Erven L. Implantation-related complications of implantable cardioverter-defibrillators and cardiac resynchronization therapy devices: a systematic review of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2011;58: Tompkins C, Cheng A, Dalal D, et al. Dual antiplatelet therapy and heparin bridging significantly increase the risk of bleeding complications after pacemaker or implantable cardioverter-defibrillator device implantation. J Am Coll Cardiol 2010;55: Pakarinen S, Oikarinen L, Toivonen L. Short-term implantationrelated complications of cardiac rhythm management device therapy: a retrospective single-centre 1-year survey. Europace 2010;12: Wiegand UK, LeJeune D, Boguschewski F, et al. Pocket hematoma after pacemaker or implantable cardioverter defibrillator surgery: influence of patient morbidity, operation strategy, and perioperative antiplatelet/anticoagulation therapy. Chest 2004;126: Kutinsky IB, Jarandilla R, Jewett M, Haines DE. Risk of hematoma complications after device implant in the clopidogrel era. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010;3: Ahmed I, Gertner E, Nelson WB, House CM, Zhu DW. Chronic kidney disease is an independent predictor of pocket hematoma after pacemaker and defibrillator implantation. J Interv Card Electrophysiol 2010;29: Tompkins C, McLean R, Cheng A, et al. End-stage renal disease predicts complications in pacemaker and ICD implants. J Cardiovasc Electrophysiol 2011;22: Uslan DZ, Gleva MJ, Warren DK, et al. Cardiovascular implantable electronic device replacement infections and prevention: results from the REPLACE Registry. Pacing Clin Electrophysiol 2012; 35: Robinson M, Healey JS, Eikelboom J, et al. Postoperative lowmolecular-weight heparin bridging is associated with an increase in wound hematoma following surgery for pacemakers and implantable defibrillators. Pacing Clin Electrophysiol 2009;32: Reynolds MR, Cohen DJ, Kugelmass AS, et al. The frequency and incremental cost of major complications among Medicare beneficiaries receiving implantable cardioverter-defibrillators. J Am Coll Cardiol 2006;47: Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, et al.; American College of Chest Physicians. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl): 299S

4 ME LANDOLINA ET AL 12. Jamula E, Douketis JD, Schulman S. Perioperative anticoagulation in patients having implantation of a cardiac pacemaker or defibrillator: a systematic review and practical management guide. J Thromb Haemost 2008;6: Ghanbari H, Feldman D, Schmidt M, et al. Cardiac resynchronization therapy device implantation in patients with therapeutic international normalized ratios. Pacing Clin Electrophysiol 2010;33: Tolosana JM, Berne P, Mont L, et al. Preparation for pacemaker or implantable cardiac defibrillator implants in patients with high risk of thrombo-embolic events: oral anticoagulation or bridging with intravenous heparin? A prospective randomized trial. Eur Heart J 2009;30: Siegal D, Yudin J, Kaatz S, Douketis JD, Lim W, Spyropoulos AC. Periprocedural heparin bridging in patients receiving vitamin K antagonists: systematic review and meta-analysis of bleeding and thromboembolic rates. Circulation 2012;126: Spyropoulos AC. Pro: Bridging anticoagulation is needed during warfarin interruption in patients who require elective surgery. Thromb Haemost 2012;108: Birnie DH, Healey JS, Wells GA, et al.; BRUISE CONTROL Investigators. Pacemaker or defibrillator surgery without interruption of anticoagulation. N Engl J Med 2013;368: Di Nisio M, Middeldorp S, Büller HR. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med 2005;353: Rowley CP, Bernard ML, Brabham WW, et al. Safety of continuous anticoagulation with dabigatran during implantation of cardiac rhythm devices. Am J Cardiol 2013;111: IL PUNTO DI VISTA DI MARCELLO PIACENTI Molti pazienti che necessitano di un impianto o della sostituzione di dispositivi per la stimolazione cardiaca assumono terapia anticoagulante orale (TAO) per la prevenzione di fenomeni tromboembolici. Dai trial clinici già pubblicati 1,2 risulta che circa il 22-23% dei pazienti con pacemaker (PM) e il 32 37% dei pazienti con defibrillatore (ICD) sono in TAO cronica. Diventa pertanto clinicamente rilevante se continuare la TAO durante le procedure di impianto/sostituzione di PM e ICD o se sospenderla, sottoponendo i pazienti ad una terapia sostitutiva temporanea di passaggio. Le procedure d impianto e sostituzione hanno nella confezione della tasca chirurgica un alto grado di rischio emorragico dovuto allo scollamento dei piani muscolari dalla loro fascia per l inserimento del dispositivo. In questa maniera, piccoli vasi recisi inavvertitamente rimangono beanti e possono favorire la formazione di un ematoma della tasca chirurgica, con un rischio intorno al 5% 3. Le linee guida del 2008 dell American College of Chest Physicians 4 consigliano, in condizioni di procedure invasive in pazienti sottoposti a TAO cronica, una terapia di passaggio con sospensione della TAO e instaurazione di terapia temporanea con eparina a basso peso molecolare (EBPM) sottocute (s.c.) o eparina non frazionata (ENF) endovenosa (e.v.) per pazienti con rischio elevato o moderato per episodi tromboembolici peri - operatori. La stratificazione del rischio viene valutata sulla base della presenza di protesi valvolari meccaniche, di fibrillazione atriale e relativi fattori di rischio, e di trombosi venosa profonda. Un paziente è considerato a rischio tromboembolico elevato se il rischio annuo è >10%, moderato se è tra 5% e 10%, basso se <5% 4. Nel 2012 le linee guida dell American College of Chest Physicians sono state parzialmente modificate 5 ma continuano a consigliare un approccio con terapia di passaggio con EBPM o ENF a dosaggio anticoagulante pieno dopo sospensione della TAO 5 giorni prima della procedura in pazienti ad alto rischio tromboembolico e la ripresa della terapia la sera stessa o il giorno dopo. Per quanto riguarda i pazienti a basso rischio tromboembolico non è consigliata terapia di passaggio ma la sospensione della TAO 5 giorni prima dell intervento e la ripresa della TAO la sera stessa o il giorno seguente. Nei pazienti a rischio intermedio, l approccio è lievemente cambiato ed è consigliata una valutazione caso per caso con calcolo del rischio individuale del paziente; è suggerita la sospensione della TAO seguita da una terapia di passaggio con EBPM o ENF a dosaggio pieno o intermedio con le stesse modalità di ripresa della TAO dopo l intervento. In una metanalisi pubblicata recentemente 6 sulle complicanze emorragiche in pazienti sottoposti a procedure di impianto di PM/ICD è stato riscontrato come esse siano del 2.2% in pazienti che non assumono alcuna forma di terapia antiaggregante o anticoagulante mentre aumenta gradualmente in pazienti in TAO sospesa (2.5%) durante la procedura, con TAO continuata (2.8%), con terapia antiaggregante singola (3.9%), con doppia terapia antiaggregante (9.4%) e con massimo rischio per il trattamento provvisorio con EBPM o ENF (14.6%). Tuttavia, malgrado questi risultati evidenzino il vantaggio nel continuare la TAO durante le procedure di impianto di PM e ICD a dosaggi terapeutici, le linee guida non hanno ancora previsto modifiche nel trattamento anticoagulante nei pazienti a medio ed alto rischio tromboembolico arterioso e venoso durante queste procedure e la pratica clinica è rimasta sostanzialmente immodificata. La resistenza degli operatori a mantenere la TAO è legata alla mancanza di dati chiari che dimostrino, tramite studi randomizzati con congruo numero di pazienti, la sicurezza e l efficacia di un tale approccio. Lo studio BRUISE CONTROL 7 è il primo importante studio randomizzato, a singolo cieco, prospettico, che ha confrontato la strategia di continuazione della TAO a pieno dosaggio con la strategia attuale di terapia ponte con EBPM o ENF nei pazienti che dovevano essere sottoposti a procedure di impianto di PM o ICD e che erano in TAO. Lo studio si era posto come obiettivo il reclutamento di 984 pazienti per dimostrare una riduzione del rischio relativo della formazione di ematomi del 30%, che è attualmente riferita tra 8% e 29%, a seconda dei vari protocolli di terapia anticoagulante provvisoria 8. Erano programmate due analisi ad interim, dopo il reclutamento del 33% e 66% dei pazienti previsti. Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo la seconda analisi intermedia per la differenza statisticamente significativa di riduzione degli ematomi sotto TAO continuativa. Alla fine del follow-up il totale dei pazienti studiati era 343 nel gruppo di studio e 338 nel gruppo di controllo, trattati con terapia provvisoria con EBPM (89% dei casi) o ENF (10.7% dei casi) o con entrambe (0.3% dei casi) dopo sospensione della TAO 5 giorni prima della procedura. La strategia della terapia nei due bracci dello studio non permetteva uno studio in doppio cieco, per cui lo studio è stato condotto in singolo cieco prevedendo che il controllo dei risultati chirurgici delle tasche venisse effettuato da medici che non conoscevano l assegnazione del gruppo dei pazienti valutati. L obiettivo primario era lo sviluppo di un ematoma clinicamente significativo della tasca chirurgica definito come (1) ematoma che richiedeva lo svuotamento chirurgico, (2) il prolungamento del ricovero o (3) l interruzione della TAO. Lo studio ha dimostrato una riduzione della formazione di ematomi clinicamente significativi nel gruppo di studio (12/343 pazienti) 722

5 LO STUDIO BRUISE CONTROL rispetto al gruppo di controllo (54/338 pazienti), in linea con i risultati di dati osservazionali pubblicati e di uno degli studi randomizzati 9 che confermavano la sicurezza della continuazione della TAO durante le procedure interventistiche di cardiostimolazione. Da segnalare che, tra i due gruppi di trattamento, vi era una differenza statisticamente significativa per ognuno dei tre parametri che definiscono l obiettivo primario. Per gli obiettivi secondari sulla sicurezza, riguardanti le possibili complicanze procedurali e di embolia periferica e polmonare nonché l infezione della tasca, non è stata dimostrata una differenza statisticamente significativa tra i due bracci di trattamento. Tuttavia 2 pazienti ultraottantenni, ad elevato rischio tromboembolico e assegnati al gruppo di studio con continuazione della TAO, che il giorno della procedura in maniera non intenzionale presentavano un valore di international normalized ratio (INR) di 1.2 e 1.0, hanno manifestato, rispettivamente, 2 giorni dopo la procedura un attacco ischemico transitorio e un ictus cerebrale. Secondo il protocollo di studio i valori di INR dovevano essere tra 2 e 3, quindi nella normale finestra terapeutica; nei pazienti del gruppo di studio era in media 2.3 con estremi tra 2 e 2.6. La procedura interventistica è stata posticipata per elevati valori di INR (>3) il giorno della procedura in 8 pazienti nel gruppo di studio, e ritardata in 3 pazienti del gruppo di controllo per valori elevati di INR o per la mancata sospensione della terapia provvisoria come da protocollo il giorno della procedura. La differenza non è risultata significativa da un punto di vista statistico, anche se si è notata una maggiore tendenza nel gruppo di studio a ritardare la procedura. Sono stati riportati 4 morti nel gruppo che proseguiva la TAO, di cui 3 prima della procedura interventistica e 1 per scompenso cardiaco refrattario a 10 giorni dall intervento, che non appaiono dipendere dal trattamento effettuato. Lo studio identificava inoltre tre fattori indipendenti favorenti lo sviluppo di un ematoma: la presenza di diabete mellito, la continuazione della terapia antiaggregante con aspirina e l assegnazione al braccio del gruppo di controllo. Questo lavoro, prospettico e randomizzato, è importante perché dimostra, su un ampia popolazione, la maggiore sicurezza con la strategia di continuazione della TAO con warfarin durante impianti di PM e ICD nel prevenire la formazione di ematomi della tasca clinicamente significativi, senza esporre i pazienti ad un maggior rischio di complicanze procedurali ed emboliche. L insorgenza in 2 pazienti, molto anziani, di complicanze emboliche per una non adeguata anticoagulazione nel gruppo di studio, sottolinea l importanza dall applicazione di appropriati schemi terapeutici con TAO nei soggetti anziani. Pertanto, indipendentemente dall età dovrebbe essere consigliato in questi casi uno schema terapeutico di mantenimento della TAO con valori di INR compresi tra 2 e 3. Molti gruppi in Italia, tra cui anche il nostro, hanno già iniziato a seguire questa strategia terapeutica con risultati ancora non pubblicati ma con chiara evidenza di una riduzione della formazione degli ematomi e soddisfazione dei pazienti per una mancata interruzione della TAO. Resta da determinare se i risultati dello studio verranno confermati con l estensione di questa strategia nella pratica clinica dal momento che altri fattori procedurali devono essere presi in considerazione; in uno studio già pubblicato 3 l esperienza interventistica dell operatore è risultata, infatti, un fattore indipendente nel determinare la formazione dell ematoma della tasca in questo tipo di interventi. BIBLIOGRAFIA 1. Greenspon AJ, Hart RG, Dawson D, et al.; MOST Study Investigators. Predictors of stroke in patients paced for sick sinus syndrome. J Am Coll Cardiol 2004;43: Bardy GH, Lee KL, Mark DB, et al.; Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005;352: Wiegand UK, LeJeune D, Boguschewski F, et al. Pocket hematoma after pacemaker or implantable cardioverter defibrillator surgery: influence of patient morbidity, operation strategy, and perioperative antiplatelet/anticoagulation therapy. Chest 2004;126: Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, et al.; American College of Chest Physicians. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl): 299S Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperative management of antithrombotic therapy. Chest 2012;141(2)(suppl): e326s-e350s 6. Bernard ML, Shotwell M, Nietert PJ, Gold MR. Meta-analysis of bleeding complications associated with cardiac rhythm device implantation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5: Birnie DH, Healey JS, Wells GA, et al.; BRUISE CONTROL Investigators. Pacemaker or defibrillator surgery without interruption of anticoagulation. N Engl J Med 2013;368: Birnie DH, Healey JS, Krahn A, et al. Bridge or continue coumadin for device surgery: a randomized controlled trial rationale and design. Curr Opin Cardiol 2009;24: Cheng A, Nazarian S, Brinker JA, et al. Continuation of warfarin during pacemaker or implantable cardioverter-defibrillator implantation: a randomized clinical trial. Heart Rhythm 2011;8: