Ruolo della Farmacologia Clinica nella gestione del paziente con HAI. D. Cattaneo

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1 Ruolo della Farmacologia Clinica nella gestione del paziente con HAI D. Cattaneo

2 The fact: Impact of inadequate therapy on outcomes in patients with gram-negative bacteraemia 250 non-icu patients; 70 patients (28%) required ICU transfer and 35 (14%) died. 79 patients (31.6%) received inadequate empirical antibiotic therapy*. These patients were more likely to have a hospital-acquired infection (OR 1.99 [ ], p<0.02] * Inadequate empirical antibiotic therapy was defined as no antibiotic or starting a non-susceptible antibiotic within 24 h after the initial positive blood culture. - Marschall, JAC

3 Mortality impact of adequate** therapy in patients with ventilator-associated pneumonia Luna et al 97 Adequate therapy Álvarez, et al 96 Rello et al 97 Kollef et al 95 Clec'h et al 04 Garnacho et al 05 0% 20% 40% 60% 80% 100% **The bug is susceptible to the drug in vitro!

4 [antibiotico] plasma [antibiotico] tex infetto Affinché una terapia possa considerarsi realmente adeguata non basta aver dimostrato in vitro che il patogeno è suscettibile al farmaco ma è altrettanto importante verificare che il farmaco raggiunga e mantenga concentrazioni nella sede di infezione superiori a quelle minime inibenti la specie patogena in causa

5 Come può la Farmacologia Cinica contribuire ad ottimizzare la terapia antimicrobica? Favorire un utilizzo ottimale dei farmaci massimizzando le proprietà farmacocinetiche/farmacodinamiche

6 La MIC (in vitro) acquista significato clinico quando viene correlata con le caratteristiche farmacocinetiche di un antimicrobico

7 L antibiogramma esprime i valori di MIC di diversi antibiotici potenzialmente utilizzabili nel singolo paziente.che cosa discrimina tra sensibilità e resistenza??? Quoziente MBQ Calcolato dividendo il valore di breakpoint per la MIC: MBQ <1 patogeno resistente MBQ >1 patogeno sensibile MBQ ~1 intermedio (incerto) A B C D E

8 R= resistente o relativamente resistente? Considerato che: - Il fenomeno della resistenza è in continuo aumento - I valori di breakpoint considerano dosi standard di antibiotico Sarebbe auspicabile che negli antibiogrammi vengano inserite anche le dosi di antibiotico di riferimento per cui un determinato batterio risulterebbe sensibile o resistente (breakpoint). In questo modo si potrebbe capire, in base al valore di MIC ottenuto e alla corrispondente dose considerata, se c è spazio per poter tentare una posologia più aggressiva (aumento delle dosi e/o della frequenza di somministrazione). A B Ha senso salire con le dosi di antibiotico solo quando le MIC non sono troppo distanti dai valori di Breakpoint

9 Il batterio resistente a dosaggi convenzionali può diventare sensibile se si utilizzano dosaggi più elevati (purchè tollerati.) - Canut, Eur J microbiol Infect Dis

10 Conc. farmaco nel sangue Correlazioni PK/PD per le principali classi di antibiotici Aminoglicosidi 50 C max /MIC Fluorochinoloni AUC/MIC Glicopeptidi Daptomicina Linezolid 10 T>MIC Tigeciclina MIC 0 b-lattamici Tempo (ore)

11 PK/PD requirements to be (ideally) attained...

12 Concentration (mg/l) Once-daily vs conventional three-times daily aminoglycoside regimens (genta, amika) Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen) Time (hours) Il regime qd ha una maggior probabilità di raggiungere il target di Cmax / MIC

13 Per gli antibiotici tempo-dipendenti l infusione continua rappresenta un importante opzione per massimizzare gli effetti terapeutici Concentrazione antibiotico (mg/l) 2G TID LD 6 G IC MIC C min

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16 Concentrazioni Correlazioni PK/PD per le principali classi di antifungini C max /MIC Amfotericina B echinocandine AUC/MIC Triazoli T>MIC MIC flucitosina Tempo

17 PK/PD requirements to be (ideally) attained... Antifungal agent PK/PD magnitude required for efficacy Amphotericin* C max /MIC >40 or AUC/MIC >100 Fluconazole AUC/MIC >25 Itraconazole AUC/MIC >25 Voriconazole AUC/MIC >25 Posaconazole AUC/MIC >400 Anidulafungin C max /MIC >10 or free AUC/MIC >20 Caspofungin C max /MIC >10 or free AUC/MIC >20 Micafungin C max /MIC >10 or free AUC/MIC >20 Flucytosine Time>MIC 20-40% *as colloidal dispersion, lipid complex or liposomal - Lewis, Mayo Clin Proc 2011-

18 Come può la Farmacologia Cinica contribuire ad ottimizzare la terapia antimicrobica? Favorire un utilizzo ottimale dei farmaci massimizzando le proprietà farmacocinetiche/farmacodinamiche Comprendere e limitare la variabilità di esposizione nel paziente complesso

19 Wide inter-individal variability has been observed in the plasma concentrations of posaconazole in critically ill patients, irrespective of drug dosages n=360 n=96 n=85 - Dolton, AAC

20 Variabilità delle concentrazioni ematiche di diversi antibiotici nei pazienti critici Drug Trough concentration (mg/l)* Variability Meropenem 12.1 ( ) 6.7-fold Piperacillin ( ) 3.8-fold Tazobactam 3.8 ( ) 10.5-fold Vancomycin 12.0 ( ) 1.9-fold Ciprofloxacin 3.7 ( ) 3.9-fold *median (interquartile range) - Roberts, Crit Care Med

21 La variabilità nell esposizione di un paziente ad un farmaco può dipendere da: Caratteristiche chimico-fisiche della molecola Dose somministrata Quota di farmaco assorbita Via di somministrazione Legame alle proteine plasmatiche Affinità specifica verso tessuti/organi Metabolismo presistemico/sistemico Accumulo/fissazione Presenza di patologie/comorbidità (ICU) età concomitante terapia

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23 La quota di farmaco libera, non legata alle proteine plasmatiche, viene distribuita ed eliminata dal plasma. Di consequenza, pazienti ipoalbuminemici avranno, a parità di dose di antifungino somministrata, un aumento nell eliminazione del farmaco, con consequente ridotta attività terapeutica NB: questo vale per farmaci con legame proteico elevato

24 Main factors responsible for alterations in drug-albumin binding SIRS: systemic inflammatory response syndrome - Ulldemolins, Clin Pharmacokinet

25 Binding Proteico dei diversi antimicrobici Highly bound (>70%) Moderately bound (70-30%) Minimally bound (<30%) Cefazolin Azithromycin Amikacin Cefoperazone Aztreonam Amoxicillin Ceftriaxone Cefotaxime Ampicillin Clindamicin Cefuroxime Cefepime Daptomycin Ciprofloxacin Ceftazidime Ertapenem chloramphenicol Colistin Erythromycin Clarithromycin Doripenem Lincomycin Levofloxacin Gentamycin Minocycline Linezolid Imipenem Rifampicin Piperacillin Meropenem Teicoplanin Ticarcillin Norfloxacin Tigecycline Vancomycin Tobramycin Drug Protein binding Itraconazole 99% Posaconazole 99% Anidulafungin 99% Micafungin 99% Amphotericin B 97% Caspofungin 96% Voriconazole 58% Fluconazole 12% Flucytosine <10% Per farmaci con binding >80%

26 The odds of clinical success were 13.0 times higher for every 1-g/dl increase in albumin (P<0.001) and 8.42 times higher for patients with fauc0 24: MIC ratios of>0.9 (P0.008). The odds of microbiological success were 21.0 times higher for every 1- g/dl increase in albumin (P<0.001) and 8.59 times higher for patients without VAP compared to those with VAP (P0.003). - Bhavnani, AAC 2012-

27 Age-dependent changes in the body Physiologic change Result PK parameter PK effect Reduced muscle mass and total water Accumulation of lipophilic drugs Volume of distribution Prolonged half life Increase [drug] pl. Increased body fat Accumulation of lipophilic drugs Volume of distribution Prolonged half life Increase [drug] pl. Physiological aging liver disease Decreased hepatic blood flow Drug metabolism Increased half-life of hepatically cleared drugs Reduced renal function Decreased blood flow, GFR Renal drug elimination Increased half-life, - Klotz, Drug Metab Rev

28 Daptomycin AUC Gentamicin Clearance 500 ** ** young (18-30 yr) geriatric (>75 yr) 0 33 yrs 55 yrs 76 yrs - Dvorchik, J Clin Pharmacol Triggs, Clin Pharmacol

29 Come può la Farmacologia Cinica contribuire ad ottimizzare la terapia antimicrobica? Favorire un utilizzo ottimale dei farmaci massimizzando le proprietà farmacocinetiche/farmacodinamiche Comprendere e limitare la variabilità di esposizione nel paziente complesso Fornire supporto quando si sospettino interazioni farmacologiche

30 alcuni antibiotici sono importanti enzimatici induttori/inibitori il metabolismo di alcuni antibiotici può essere modulato da alti farmaci gli enzmi coinvolti nel metabolismo di molti antibiotici sono estremamente polimorfici

31 Effects of rifampicin on cytochrome P450 (CYP) enzymes expression

32 Triazoles are moderate/strong inhibitors of several cytochromes - Lewis, Mayo Clin Proc 2011-

33 Same drug class.different pharmacological interaction!!

34 Also triazoles may be victims of DDI. phenytoin rifampin proton pump inhibitors mucositis metoclopramide diarrhea ranitidine nutritional supplements - Dolton, AAC

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36 Come può la Farmacologia Cinica contribuire ad ottimizzare la terapia antimicrobica? Favorire un utilizzo ottimale dei farmaci massimizzando le proprietà farmacocinetiche/farmacodinamiche Comprendere e limitare la variabilità di esposizione nel paziente complesso Fornire supporto quando si sospettino interazioni farmacologiche Fornire strumenti per verificare l adequatezza della posologia utilizzata

37 Il Monitoraggio Terapeutico del Farmaco (TDM) Il TDM consiste nella misura delle concentrazioni di farmaco in una matrice biologica facilmente accessibile e nell eventuale variazione della posologia sulla base di tali risultanze teicoplanina sulfametoxazolo voriconazolo levofloxacina trimetoprim posaconazolo rifampicina amikacina echinocandine (a breve) linezolid gentamicina antiretrovirali ciprofloxacina vancomicina ribavirina Quando ha senso fare il TDM: Correlation between drug conc. and pharmacologic effect; Unpredictable population PK or atypical clinical conditions Narrow therapeutic index drugs high interpatient variability of drug plasma concentrations; Low intrapatient variability of drug plasma concentrations; well defined therapeutic ranges

38 Concentrazione (mg/l) In generale il Cmax è un indice di tossicità mentre il Cmin è un indice di efficacia. Questo però va contestualizzato con il rapporto cinetico/dinamico di ogni antimicrobico. tempo-dipendenti: Cmin Conc-dipendenti: Cmax o AUC Cmax: entro 30 minuti dal termine dell infusione Cmin: appena prima di iniziare l infusione successiva

39 Multicenter study of voriconazole pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring - Dolton, AAC September

40 Multicenter study of posaconazole TDM: exposure-response relationship and factors affecting concentration (289 vs 485 ng/ml; P<0.01) - Dolton, AAC

41 - Lodise, CID

42 Target conc. Clinical conditions > 10 mg/l osteomyelitis > 20 mg/l endocarditis, sthaphylococcuc aureus > 30 mg/l bone, joint infections > 60 mg/l increased risk of toxicity

43 (MRSA patients) Group 1: 2-day loading regimen of a loading dose of 400 mg twice daily for the initial 2 days followed by 400 mg once daily Group 2: 1-day loading regimen of a loading dose of 400 mg twice daily on the first day followed by 400 mg once daily Group 3: same of group 2 but in patients with renal dysfunction Target: mg/l. The dosing regimen after the 4 th day was adjusted according to Ctrough. A reloading dose of 400 mg bid performed in patients with Ctrough<15 mg/l.

44 Less than 40% of patients reached the revised target range (15-30 ng/ml). Only 1 pt reached >30 mg/l Needs for novel teicoplanin dosing strategies??

45 % inhibition L esperienza con linezolid. Linezolid viene solitamente somministrato alla dose fissa di 600 mg bid MIC

46 Linezolid, mg/l Linezolid, mg/l 50 pts given linezolid 600 mg b.i.d. wide range ( mg/l) 25,0 Pts that subsequently developed hematologic toxicity already have high LZD concentrations in the first week of therapy 20, p = , , , ,0 interpatient variability: 63.7% intrapatient variability: 30.6% 0 Hematological toxicity No hematological toxicity - Cattaneo, Int J Antimicrob Agents

47 of the 38 patients with exposure to linezolid, 31 (82%) had clinically significant adverse events that were possibly or probably related to linezolid

48 L esperienza con il centro di Sondalo 5 prelievi orari (0, 120, 180, 240, 300) per stima AUC LZD è AUC/MIC-dipendente (AUC 012 /MIC >80) rischio tossicità per Ctrough>10 mg/l aggiustamento posologico basato sul TDM 50 pazienti monitorati dal Ottobre 2011 ad oggi dosi LZD variabili da mg/24h nessun paziente con tossicità ematologica da LZD

49 Platelets (10^3/mL) Hemoglobin (g/dl) Linezolid (mg/l) Linezolid-related haematological toxicity in a peritoneal dialysis patient: the role of TDM 0 Linezolid dose 600 mg bid 300 mg bid Day-41 Day 0 Day 30 Day 60 Day Gervasoni, submitted -

50 treatment as prevention Methods: A retrospective cohort study was conducted at L Sacco University Hospital in Milan,, in HIV-infected patients aged >18 years with at least one prescription of antiretroviral drugs for which TDM was applied. The inclusion period was from January 2010 to December 2011, with a follow-up period of up to 12 months. Laboratory and administrative databases were analyzed and matched with each other. The cohort consisted of 5,347 patients (3,861 males and 1,486 females) of mean age 43.9±12.5 years. TDM had been used in 143 of these patients.

51 In TDM-controlled patients adherence with therapy was significantly higher (94% versus 78%) and the mean length of HIV-related hospitalization stay was significantly reduced with respect to those observed in the group in which TDM had not been used (7.21 days versus days).

52 Grazie!