Farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) degli antinfettivi: come modificano il successo terapeutico

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1 Farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) degli antinfettivi: come modificano il successo terapeutico Dario Cattaneo, Unità di Farmacologia Clinica ASST Fatebenefratelli Sacco, Milano

2 Mortality impact of inadequate therapy in patients with ventilator-associated pneumonia Luna et al 97 Álvarez, et al 96 Rello et al 97 Inadequate therapy Kollef et al 95 Clec'h et al 04 Garnacho et al 05 0% 20% 40% 60% 80% 100% * Inadequate empirical antibiotic therapy was defined as no antibiotic or starting a non-susceptible antibiotic within 24 h after the initial positive blood culture.

3 Mortality impact of adequate** therapy in patients with ventilator-associated pneumonia Luna et al 97 Adequate therapy Álvarez, et al 96 Rello et al 97 Kollef et al 95 Clec'h et al 04 Garnacho et al 05 0% 20% 40% 60% 80% 100% **The bug is in vitro susceptible to the drug!

4 [antifungino] plasma [antifungino] tex infetto Affinché una terapia possa considerarsi realmente adeguata non basta aver dimostrato in vitro che il patogeno è suscettibile al farmaco ma è altrettanto importante verificare che il farmaco raggiunga e mantenga concentrazioni nella sede di infezione superiori a quelle minime inibenti la specie patogena in causa

5 La farmacocinetica studia l evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell organismo mediante l analisi dei processi che ne regolano: - Assorbimento - Distribuzione - Metabolismo - Eliminazione ciò che l uomo fa al farmaco per il clinico, di fatto, la farmacocinetica serve per capire:..quale è la dose giusta di antibiotico....ogni quanto va somministrata....se e come l antibiotico si distribuisce....se l antibiotico si può accumulare....come aggiustare la posologia.... se è possibile salire con le dosi....se sono ipotizzabili interazioni..

6 Il legame alle proteine plasmatiche Highly bound (>70%) Moderately bound (70-30%) Minimally bound (<30%) Cefazolin Azithromycin Amikacin Cefoperazone Aztreonam Amoxicillin Ceftriaxone Cefotaxime Ampicillin Clindamicin Cefuroxime Cefepime Daptomycin Ciprofloxacin Ceftazidime Ertapenem chloramphenicol Colistin Erythromycin Clarithromycin Doripenem Lincomycin Levofloxacin Gentamycin Minocycline Linezolid Imipenem Rifampicin Piperacillin Meropenem Teicoplanin Ticarcillin Norfloxacin Tigecycline Vancomycin Tobramycin - Ulldemolins, Clin Pharmacokinet

7 La quota di farmaco libera, non legata alle proteine plasmatiche, viene distribuita ed eliminata dal plasma. Di consequenza, pazienti ipoalbuminemici avranno, a parità di dose di antifungino somministrata, un aumento nell eliminazione del farmaco, con consequente ridotta attività terapeutica NB: questo vale per farmaci con legame proteico elevato

8 Changes in drug clearance for highly bound antibacterials in patients with hypoalbuminemia - Roberts, Clin Pharmacokinet

9 Nei pazienti con insufficienza renale si modifica principalmente la farmacocinetica degli antimicrobici più idrofili

10 tigecycline - Mistry, J Clin Pharmacol Korth-Bradley, J Clin Pharmacol ertapenem

11 qui allora è semplice se conosco la funione renale del paziene posso stimarmi la clearance del antibiotico!!! - Mistry, J Clin Pharmacol

12 non sempre però tutto è cosi chiaro... According to the USP monograph, the PKs of linezolid are not altered in patients with any degree of renal insufficiency - Cattaneo, Exp Opin Drug Metab Toxicol Sasaki, Antimicrob Agents Chemother

13 Comparative analyses involving patients that did or did not develop linezolid-related hematologic toxicity pts without tox (m ± SD) pts with tox (m ± SD) P-value Age (years) 60.3 ± ± Body Mass Index (Kg/m 2 ) 24.2 ± ± 0.4 Creatinine Cl. (ml/min) 62.1 ± ± AST (UI/L) 61.6 ± ± 4.4 ALT (UI/L) 92.1 ± ± 10.1 [LZD] day 3 (mg/l) 12.3 ± ± LZD dose (mg/12h) 575 ± ± 0 Days of LZD treatment 7 ± 4 10 ± 6 - Cattaneo, Int J Antimicrob Agents

14 ricordiamoci inoltre che in alcuni pazienti (pazienti con shock settico, diabetici iperfiltranti) si può osservare un aumento della clearance renale con conseguente rischio di sottodosaggio del farmaco antibiotico Clearance del farmaco nel volontario sano Clearance del farmaco nel paziente critico Cefpirome 102 ml/min 158 ml/min Ceftriaxone 19.8 ml/min 41 ml/min Ceftazidime 116 ml/min 125 ml/min Piperacillin 188 ml/min 396 ml/min Ertapenem 29.5 ml/min 200 ml/min - Udy, Clin Pharmacokinet

15 meglio quindi evitare dosi omeopatiche CLCr = 180 ml/min

16 l età può modificare la farmacocinetica... Physiologic change Result PK parameter PK effect Reduced muscle mass and total water Accumulation of hydrophilic drugs Volume of distribution Increase of drug plasma concentrations Increased body fat Accumulation of lipophilic drugs Volume of distribution Increase of drug half-life - Klotz, Drug Metab Rev

17 Daptomycin AUC [linezolid], mg/l 500 ** Age quartiles [Linezolid] trough < 40 yrs 4.6 ± 4.9 mg/l yrs 6.1 ± 4.5 mg/l yrs 10.0 ± 7.0 mg/l** > 80 yrs 12.6 ± 9.3 mg/l** n= young (18-30 yr) geriatric (>75 yr) Patients age, yrs - Dvorchik, J Clin Pharmacol Cattaneo, IJAA 2016-

18 senza dimenticare il ruolo delle politerapie... Over the past ten years, PPIs consumption increased by 280% (around 14% yearly), with lansoprazole reaching +533%. The number of patients with PPIs in 2013 was (6% of adult population), being the first class in terms of expenditure with a per capita value of 5.2. AIFA highlighted a trend to prescriptive inappropriateness over the years, where the 46.5% of patients do not meet the reimbursability criteria by law. We estimated potential savings from the correct application of the reimbursability criteria amounting to 260 million /year, if Regions were able to control prescriptive appropriateness.

19 L inibizione dell attività della P-gp mediata dagli Inibitori di Pompa Protonica potrebbe determinare un aumentato assorbimento di alcuni antibiotici - Pea, AAC

20 e diminuire l assorbimento di altri water coke water+ esomeprazole coke + esomeprazole posaconazolo pka = 3,4 - Walravens, Clin Pharmacokinet

21 Concentrazione (mg/l) Parametri PK utili per la terapia antimicrobica Picco Cmax: 30 minuti dopo il termine dell infusione Tempo (h) Valle Cmin: appena prima di iniziare l infusione successiva

22 Conc. Farmaco sangue Area sottesa sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) Calcolata con la regola dei trapezoidi Time (min) AUC = S 1 (C n + C n+1 ). 2 (T n+1 - T n ) Per farmaci somministrati 2 vv/die l AUC di riferimento è calcolata da 0 a 12 ore AUC è il miglior predittore dell esposizione giornaliera al farmaco

23 Parametri farmacodinamici utili per l ottimizzazione della terapia antimicrobica

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27 L antibiogramma mi da i valori di MIC di diversi antibiotici potenzialmente utilizzabili per trattare l infezione nel mio singolo paziente.che cosa discrimina tra sensibilità e resistenza???

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29 B.P. = MIC Breakpoint Concentrazioni predefinite utilizzate come soglia per esprimere la sensibilità e la resistenza dei microrganismi agli antibiotici Quoziente MBQ Calcolato dividendo il valore di breakpoint per la MIC MBQ <1 patogeno resistente MBQ >1 patogeno sensibile MBQ ~1 intermedio (incerto) A B C D E Più alto è il valore di MBQ e maggiore è l efficacia teorica dell antibiotico

30 Il batterio resistente a dosaggi convenzionali di un dato antimicrobico può diventare sensibile se si utilizzano dosaggi più elevati (purchè tollerati.). Quando posso salire con le dosi? MIC non troppo distante da Breakpoint A B Con l antibiotico A è impossibile pensare di poter trattare con successo l infezione aumentando le dosi. Con l antibiotico B ad alte dosi il ceppo può diventare sensibile

31 La MIC è un parametro derivato in vitro.

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33 Combinando insieme I parametri farmacocinetici con quelli farmacodinamici

34 Correlazioni PK/PD per le principali classi di antibiotici - Jager, Exp Rev Clin Pharmacol

35 Come faccio a capire se un antimicrobico è tempo o concentrazione-dipendente??

36 Cefotaxime (cefalosporina)

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38 Antimicrobic time-dependent Concentration (µg/ml) Determinant of efficacy: t > MIC MIC (µg/ml) t > MIC Dosing interval target: C min > MIC

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41 Per gli antibiotici tempo-dipendenti l infusione continua rappresenta un importante opzione per massimizzare gli effetti terapeutici Concentrazione antibiotico (mg/l) LD MIC

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43 targets: C max /MIC > 10 AUC/MIC > 125 Antimicrobic Concentration-Dependent Concentration (µg/ml) C max Determinant of efficayy C max / MIC AUC/MIC MIC (µg/ml) AUC Dosing interval (time)

44 Once-daily vs conventional three-times daily aminoglycoside regimens Concentration (mg/l) Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen) Time (hours) Il regime once-daily ha una maggior probabilità di raggiungere ideale di Cmax / MIC il valore

45 ...for drugs that are C max /MIC-dependent you can measure C max for efficacy, and eventually C min for toxicity...

46 concentration mg/l concentration mg/l concentration mg/l simulation of 1.25 mg/kg q1h simulated conc. measured conc. E gli antimicrobici AUC-dipendenti? time (h) simulation 10 mg/kg mg/kg q1h simulated conc. measured conc. SAME AUC time (h) simulation 10 mg/kg mg/kg q1h 10 simulated conc. measured conc time (h) Qualsiasi somministrazione va bene purchè si raggiunga un dato valore di AUC!!!!

47 ...AUC/MIC-dependent... - Holmes, AAC

48 Se conosco I rapporti PK/PD posso modificare in modo razionale la posologia migliorando l outcome.

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51 La microbiologia fornisce il denominatore. (MIC) ma chi mi da il numeratore (PK)???

52 ma questa è un altra storia