La neuropatia periferica come clou della diagnosi di malattie complesse. Chiara Briani

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1 La neuropatia periferica come clou della diagnosi di malattie complesse Chiara Briani

2 Prevalenza: 14.8% persone > 40 anni hanno neuropatia Frequenza simile alla cefalea emicrania Causa più comune è il diabete > 1/3 dei casi NP criptogenetica

3 Test di laboratorio raccomandati: - Glicemia basale e post-prandiale - Vitamina B 12, MMA ± omocisteina - Immunoelettroforesi

4 Stato prediabetico (American Diabetes Association): - Impaired fasting glucose (100 to 125 mg/dl) - Impaired glucose tolerance (IGT) (>140 mg/dl e <200 mg/dl post-prandiale) 121 pz con NP idiopatica 25% pz hanno IGT 35% dei pz con NP dolorosa ha IGT 48 pz con NP idiopatica 65% di quelli con NP dolorosa hanno IGT NB) Glicemia basale e Hb glicata normali!

5 Up to 50% of patients with diabetes may have one (or more) additional causes of a generalized peripheral neuropathy Obvious is obvious. Look elsewhere!

6 Uomo, 50 anni, diabete dal 2007 Settembre 2016 deficit di dorsiflessione del piede sinistro ipostenia generalizzata arti inferiori e difficoltà nel salire le scale Studio ENG/EMG: sofferenza neurogena in territorio L4 ed S1 e L5 bilat in neuropatia sensitivo-motoria diabetica RNM LS: L4-L5 protrusione discale Visita NCH e intervento di artrodesi L4-S1 senza beneficio. Comparsa di sintomi all arto inferiore dx RNM LS (01/2018) esiti di intervento di stabilizzazione e laminectomia nel tratto L4-S1 nel tratto L4-S1 EN: steppage bilaterale (sn>dx), ileopsoas sn 3/5 a dx TA 3/5 Sensibilità tattile: disestesia dal ginocchio in giù a sn e dalla caviglia a dx; pallestesia conservata. Riflessi achillei assenti.

7 peroneo 28 m/s 0.35 mv right tibial nerve at the ankle (CSA 17 mm 2 ) surale 35 m/s 3.9 mv left tibial nerve at the ankle (CSA 18 mm 2 )

8 Liquor: proteine 88 mg%, 3 GB/µL, danno di barriera Diagnosi: CIDP in diabete Ig ev (0-6,5

9 E più facile incontrare la presentazione rara di una malattia comune che la manifestazione tipica di una malattia rara!

10 Neuropatia diabetica Colpisce circa il 50% dei pazienti diabetici (più comune dopo i 50 anni): 15% sintomatici (sintomi + EMG positivo), 35% asintomatici Patogenesi mista dismetabolica ed ischemica Quadri clinici: Polineuropatia simmetrica distale prevalentemente sensitiva (acuta e cronica) Inizia con parestesie urenti ai piedi ( burning feet ) che poi si estendono alle gambe ed alle mani Anestesia/ipoestesia distale ai 4 arti ( a guanto e calza ) atassia sensitiva pseudotabe diabetica ROT aboliti, forza e trofismo buoni Mononeuropatie singole e multiple Possono interessare i nervi cranici (più spesso oculomotori e facciale) e quelli spinali (femorale, otturatore, peroneo, etc) Esordio acuto con dolori e parestesie seguiti da paralisi ed anestesia Neuropatia vegetativa autonomica Impotenza, disturbi vescicali, diarrea post-prandiale Anomalie riflessi cardiovascolari, anomalie pupillari e della sudorazione Amiotrofia diabetica di Garland o plessopatia lombo-sacrale Ipotrofia dei quadricipiti con lieve deficit di forza ed areflessia rotulea

11 Radicoloplessopatia LS diabetica (DLSRPN) Paralitic or motor neuropathy Diabetic myelopathy Diabetic amiotrophy Femoral or femoral-sciatic neuropathy Burns-Garland syndrome Diabetic polyradiculopathy Diabetic mononeuritis multiplex Proximal diabetic neuropathy Diabetic lumbosacral plexus neuropathy Patogenesi? 1% delle neuropatie diabetiche DM tipo II, età medio-avanzata diabete in buon controllo! Quadro clinico: - dolore! - ipostenia prox distale, talora bilat - atrofia, calo ponderale - sintomi autonomici (50%) Laboratorio: - LCS: proteine (no cell) - VES: può essere ENG/EMG: radicolo-plessopatia assonale Biopsia

12 Biopsia di nervo perdita di fibre focale o multifocale (tutti) infiltrati infiammatori perivascolari (tutti) con infiltrazione della parete (45%) segni di pregresso sanguinamento (<50%) segni di microvasculite

13 DLSRPN è una vasculite microscopica immuno-mediata, inserita tra le vasculiti non sistemiche del SNP

14 85 pts (56 M, 67 type II diabetes) Pain 53/85, weakness (84/85), numbness (56/85) Upper, middle and lower brachial plexus segments were involved equally and pan-plexopathy was not unusual (25/85) 44/85 had at least one additional body region affected (30 controlateral, 20 LS and 16 thoracic) Neurophysiology: axonal neuropathy with paraspinal denervation CSF: protein MRI: plexus abnormalities in all (30/30) Nerve biopsies: ischaemic injury and increased inflammation

15 Test di laboratorio raccomandati: - Glicemia basale e post-prandiale - Vitamina B 12, MMA ± omocisteina - Immunoelettroforesi

16 F, 61 anni, tiroidite autoimmune Da 2 anni parestesie distali e dolori ginocchia EN: ipoestesia TD dal ginocchio in giù Areflessia arti inferiori ENG/EMG: neuropatia sensitiva assonale

17 Vit B12 53 pg/ml ( ) omocisteina: 117 umol/l v.n. (5-15), MMA Ac anti-cellule parietali gastriche + EGDS: gastrite atrofica con polipo neoplastico gastroresezione RNM midollare: limiti norma Terapia: cianocobalamina e pregabalina. A 20 mesi sensibilità integra, EN e ENG/EMG nella norma

18 Coenzima cellule eucariotiche 2 enzimi B12 dipendenti: Vitamina B12 Omocisteina metiltransferasi (citoplasmatico): demetilazione dell acido tetrametilidrofolico per la formazione di metionina da omocisteina L-metil-malonil-coenzima A mutasi (mitocondriale) succinila-coa (imp per sintesi di acidi grassi) se deficit di B12, accumulo di omocisteina e MMA

19 Neuropatia in deficit di B12 Anche isolata (Healton EB, 1991) Attenzione: con l età la frequenza sia di NP sia di carenza di vitamina B 12 20% neuropatie assonali sono idiopatiche (Wolfe GI, 1999) Il deficit di vitamina B 12 con età (Stabler SP, 1997) Deficit di B 12 in pazienti con neuropatia può essere incidentale! ENG/EMG (neuropatia assonale) non aiuta nella DD

20 Red flags cliniche Laboratorio Esordio acuto/subacuto Esordio alle mani Coesistenza di segni/sintomi midollari Condizioni che possono causare carenza di vit B 12 Dosaggio sierico B 12 : scarsa sensibilità (Lindenbaum J, 1990) 50% pz con NP da deficit di B 12 ha B 12 in range! (Nations SP, 1999) omocisteina e MMA Di 324 pz: 27 (8%) carenza di B 12 (12 con B 12 in range!) 70 (22%) NP idiopatica

21 Deficit di vitamina B 12 : cause Vegetariani stretti, vegani, anziani, mieloma multiplo, IRC, AIDS, gastrectomia anemia perniciosa, etc Metformina! Chirurgia per obesità N 2 O (protossido d azoto)

22 M 58 aa, tetraparesi cronica progressiva, disturbi sfinterici. Da alcuni anni dieta vegana. Tenue alterazione di segnale a livello della metà posteriore del midollo cervicale (frecce gialle). Baso Erminio ,

23 Alterazione di segnale a livello dei funicoli posteriori (frecce gialle) e laterali (frecce rosse). Baso Erminio ,

24 Test di laboratorio raccomandati: - Glicemia basale e post-prandiale - Vitamina B 12, omocisteina - Immunoelettroforesi

25 MGUS: epidemiologia (Kyle RA, NEJ 2006) 3% popolazione >50 aa 5.3% popolazione >70 aa 7.5% > 85 aa 10% pz con neuropatia idiopatica ha MGUS (prevalenza 6-10 volte > popolazione generale) (Kelly JJ, Neurology 1981) 1-36% pz con MGUS ha NP sintomatica (Gosselin 1991, Nobile-Orazio 2002,Vrethem 1993, Yeung 1991)

26 Neuropatie paraproteinemiche IgM 50% pz con MGUS IgM ha neuropatia sintomatica Prevalgono MGUS IgMk, meno frequenti linfomi Neuropatie demielinizzanti Ac anti-nervo nel 70% casi 50% Ac anti-mag Neuropatia cronica, sensitivo-motoria, distale, simmetrica, demielinizzante Atassia, perdita sensibilità, tremore

27 Neuropatie in malattia di Waldenstrom 7-50% WM ha neuropatia altre cause di NP: - PN cronica simmetrica SM - Mononeuropatie - Mononeuropatie multiple - Nervi cranici 50% Ac anti-mag o sulfatidi - AL (rara) - deficit vitamina B12 - crioglobulinemia - infiltrazione di cellule tumorali

28 La neuropatia è un criterio di trattamento per la WM

29 Polineuropatia associata a componente monoclonale IgG o IgA - Mieloma multiplo: neuropatia SM, eterogenea - Neuropatia da amiloidosi AL (IgG): neuropatia assonale con MGUS IgG. Frequentemente dolorose per coinvolgimento piccole fibre; spesso sintomi disautonomici - Polineuropatia CIDP-like con MGUS IgG/IgA: ipostenia simmetrica, sia prossimale che distale dei 4 arti, disordini sensitivi e atassia. - CIDP con paraproteina - POEMS!

30 POEMS (Crow-Fukase sindrome) Polineuropatia Organomegalia Endocrinopatia M = componente monoclonale S (Skin) = alterazioni cutanee Indistinguibile dalla CIDP, MA sottende un mieloma osteosclerotico! (solo 5% dei mielomi, ma %% ha polineuropatia)

31 POEMS: criteri diagnostici Criteri maggiori * Polineuropatia * M protein Lesione osteosclerotica Castelman disease VEGF Criteri minori Organomegalia Edema extravasale Endocrinopatia Alterazioni cute Papilledema Trombocitosi, policitemia *Necessari. Per la diagnosi, occorrono almeno: un altro criterio maggiore e uno minore

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33 2 DIAGNOSI CIDP POEMS Blocchi di conduzione Riduzione della velocità di conduzione nei segmenti distali CMAPs ridotti sia agli arti superiori che agli arti inferiori Biopsia: bulbo di cipolla, maggiore infiammazione endo ed epineurale Rari blocchi di conduzione Riduzione della velocità di conduzione nei segmenti intermedi CMAPs ridotti soprattutto agli arti inferiori Biopsia: lamelle mieliniche non compatte; perdita assonale maggiore; infiammazione perivascolare ENG nervo mediano CIDP: ampiezza CMAPs marcatamente ridotta distalmente (0.4 mv; normale >5.0 mv) blocchi di conduzione (riduzione del 60%) ENG nervo mediano POEMS: velocità di conduzione ridotta (32 m/s; normale >48 m/s), soprattutto a livello dei tronchi

34 Aumentato spessore della lamina basale e restringimento del lume dei vasi endoneuriali Neuropatologia ME: proliferazione endoteliale e apertura delle tight junctions VEGF nei vasi dei nervi VEGF sierico e nei vasi dei nervi si associa a più severo interessamento endoneuriale

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36 25 pt with amyloidosis (17 AL-A, 8 TTR-A) svegf levels are not increased in AL-A and TTR-A patients regardless of neuropathy, and do not mirror the course of the disease svegf should therefore be tested in patients with overlapping clinical features

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38 Lymphoma deserves consideration in the presence of any obscure neuropathy (Kelly and Karcher, 2005) Neuropatie in corso di linfoma HL rara NHL B cell (90%), T cell (10 %) Neurolinfomatosi Paraneoplastiche

39 LNH (B cell) è la causa più frequente di NP in corso di linfoma LNH può infiltrare nervi cranici, radici, plessi, nervi (se diffuso: GBS o CIDP-like), anche in maniera asimmetrica (DD con vasculite)

40 NP come esordio del linfoma in 85% casi! quando sospettarle? Diagnostic keys

41 Diagnostic keys Neuropatie demielinizzanti: - decorso grave e rapido - scarsa risposta alla terapia - precoce coinvolgimento assonale - picco IgM (presente nel 55% pz con neuropatia come esordio di linfoma, mentre è nel 17% dei LNH B e 18% nelle CIDP) - LCS positivo (da ripetere 3 volte)

42 Diagnostic keys Radicolopatie: possono mimare neuropatia demielinizzante con astenia sia prox sia distale, MA: - più dolorose - asimmetriche - progressione dei sintomi bilat o cauda - LCS: pleiocitosi, oltre a proteine

43 Diagnostic keys Mononeuriti multiple Se linfoma è noto: - infiltrazione tumorale - crioglobulinemia - vasculite paraneo Mononeuriti multiple Se linfoma non è noto: diagnosi difficile perché la clinica è da vasculite Diagnosi: biopsia!

44 Neuropathy can occur at any stage of lymphoma Misdiagnosis of neurolymphomatosis as CIDP is frequent due to a presence of a demyelinating pattern and initial response to immunomodulant therapy The possibility of lymphoma should be considered in various type of neuropathy, even if the diagnostic criteria of CIDP are met, particularly in patients complaining of pain

45 La sola intolleranza glucidica può essere causa di neuropatia, ma è reversibile con dieta e attività fisica. Identificare le neuropatie infiammatorie (trattabili!) nel diabete. DLRPN è una vasculite immuno-mediata del SNP. Terapia immuno-modulante efficace almeno sul dolore.

46 NP paraproteinemiche sono più IgM, prevalentemente sensitive e spesso immuno-mediate (anticorpi anti-mag). Neuropatie con picco IgG e IgA: eterogenee, talora casuali. Se CIDP-like, escludere POEMS! (IgG e IgA lambda).

47 Grazie!

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49 Definizione Neuropatie vasculitiche gruppo eterogeneo di neuropatie definite dal loro riscontro patologico: infiltrazione di cellule infiammatorie e distruzione della parete dei vasi (vasa nervorum) con danno ischemico secondario The range of classification systems is confusing. From the neurologists point of view, what is useful to know is whether PNS vasculitis is likely to be part of a systemic process or whether it is not systemic and localized. (Marsh EA et al, Pract Neurol. 2013)

50 Mononeuriti multiple Caratteristiche cliniche Debolezza muscolare ad esordio acuto e ipoestesia nel territorio di distribuzione di uno specifico nervo periferico Talora precedute da dolore Ore o giorni secondo tronco nervoso colpito Infarti vasculitici subacuti dei nervi diffusi Decorso rapido Innervazione dei muscoli respiratori coinvolta Le vasculiti del SNP sono secondarie a vasculiti sistemiche o malattie del collageno Artrite reumatoide Poliarterite nodosa (talora all esordio) HIV Neuroborelliosi Lebbra In associazione a neoplasie Una vasculite del SNP isolata è estremamente rara

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52 Quadro clinico Esordio: acuto, subacuto Sintomi: dolore, deficit di forza e sensibilità NB) l assenza di dolore deve far riconsiderare la diagnosi! NB) La NP non è quasi mai solo motoria! Sintomi sistemici: - mialgie artralgie, perdita peso, sintomi respiratori, ematuria dolori addominali, rash, sudorazioni notturne - segni clinici o lab di danno d organo vasculite sistemica Distribuzione: Asimmetrica, multineuropatica NB) the majority of patients have a confluence of multiple mononeuropathies producing a generalized but multifocal and asymmetric polyneuropathy or LS plexus neuropathy when limited to the legs

53 Come riconoscerle

54 ESAMI DI LABORATORIO Emocromo (GB, formula, eosinofilia) VES PCR, ANA,ENA, ANCA, FR HIV, HCV, CMV HBV Crioglobuline, C3 C4 ACE, elettroforesi proteica LCS: nel sospetto di Borrelia o infiltrazione neoplastica delle radici Gli esami di lab. sono alterati nelle SVN non nelle NSVN eccetto per VES

55 Biopsia di nervo Gold standard per diagnosi di vasculite

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58 Neuropatie e paraproteine IgG/IgA Malattia ematologica Neuropatia MGUS MM POEMS Amiloidosi Crioglobulinemia Simile alla NP-IgM o CIDP NP SM assonale (eterogenea) CIDP-like Dolore sintomi autonomici Spesso assonale

59 Studio prospettico di 33 pz con DLSRPN Biopsia di nervo surale o peroneo superficiale Obbiettivo: valutare se la vasculite microscopica è alla base della NP Pazienti 32/33 DM tipo 2 età media 65 aa (36-76), durata diabete mediana 4.1 aa (0-36) Quadro clinico: - dolore arti inferiori, asimmetrico, lancinante, allodinia (33/33) - debolezza e ipotrofia (33/33) - parestesie (31/33) - disfunzioni autonomiche (16/33) Evoluzione: - all esordio unilaterale in 29/33 - al follow-up (mediana 6.7 mesi, ) 32/33 sintomi bilaterali

60 26 pz con interessamento SNP: - 13 (50%) demielinizzante - 7 (27%) radicolopatia - 6 (23%) multineuropatia assonale - 0 neuropatia assonale distale