MAJOR STEPS IN CERVICAL CARCINOGENESIS

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1 MAJOR STEPS IN CERVICAL CARCINOGENESIS NORMAL CERVIX Infection Clearance HPV INFECTED CERVIX Persistence Regression MILD ABNORMALITIES Schiffman M et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003 Modif. PRE- CANCERS Invasion CANCER CIN: Cervical intraepithelial neoplasia Vaccine, Vol 24 Supplement 3, Elsevier Limited. All rights reserved. Chapter 05, Figure 1

2 Virtualmente tutti i Ca cervicali sono attribuibili da infezione persistente da HPV L infezione da HPV è comune. In Europa e Nord America la prevalenza diminuisce all aumentare dell età La maggior parte delle infezioni guarisce spontaneamente (circa 60% entro un anno). La grande maggioranza delle donne con infezione non sviluppa Ca cervicale

3 Classificazione istologia Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) CIN1 1/3 spessore epitelio CIN2 2/3 spessore epitelio CIN3 3/3 spessore epitelio

4 CIN1 Compaiono a breve intervallo (mesi) da infezione da HPV (Liaw et al. J. Natl. Cancer Inst. 1999) Nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente In alcuni casi progrediscono a CIN2+

5 CIN2 e CIN3 Necessaria persistenza dell infezione da HPV (Nobbenhuis et al. Lancet 1999) Intervallo tra infezione e comparsa lungo in donne in età di screening testate agli intervalli usuali (mediana 7-12 aa, Ylitalo et al. Cancer Res 2000) Alta occorrenza a breve intervallo dall infezione in donne giovani screenate intensivamente (Woodman et al. Lancet 2001) Alta occorrenza nelle donne di età <35aa, in grande maggioranza citologicamente normali e plausibilmente regressive (Ronco et al. J.Natl.Cancer Inst 2008)

6 Modello screening Ca cervice Test di primo livello, ora citologia Eventuale ripetizione o triage Colposcopia e biopsia alle positive (cutoff variabile) Distruzione/escissione delle lesioni (in genere solo CIN2+)

7 Programmi organizzati di screening cervicale italiani Raccomandazione alla ripetizione della citologia N Media N Media N Media % 0.5% 11.3% % 1.0% 10.8% % 2.5% 13.7%

8 Programmi organizzati di screening cervicale italiani Proporzione di donne invitate in colposcopia N Media N Media N Media % 1.0% 3.9% % 0.8% 4.4% % 0.9% 5.0%

9 Classificazione citologia Bethesda 2001 Qualità: Soddisfacente/Non soddisfacente Morfologia: Nei limiti della norma (include modificazioni reattive) ASC-US AGC ASC-H LSIL HSIL Cellule Tumorali Maligne

10 La maggior parte delle donne con infezione da HPV non presenta alterazioni citologiche, specialmente sotto i 35aa NTCC study Proportion of women HPV-positive and with abnormal cytology by age % of women Age Group HPV+ experimental arm phase 2 ASCUS+ conventional arm phase 2 HPV+ experimental arm phase 1 ASCUS+ conventional arm phase 1 Ronco et al. J. Natl Cancer Inst. 2008

11 Peraltro molte alterazioni citologiche, specie di basso grado o borderline non corrispondono a presenza di infezione da HPV NTCC study phase 1 % HPV positive by cytology and age ASCUS/AGUS age 25-34: 45% ASCUS/AGUS age 35-60: 24% LSIL age 25-34: 72% LSIL age 35-60: 42% HSIL age 25-34: 92% HSIL age 35-60: 78% Ronco et al. Europ J. Cancer 2007

12 Le alterazioni citologiche di basso grado rappresentano in genere l espressione morfologica della fase proliferativa dell infezione Studio NTCC prima fase donne età HPV+ citologia ASCUS LSIL HSIL normale 1 anno prima Persiste HPV 14.6% 22.9% 6% HPV regredito 4.7% 5.8% 0.0% Donne HPVbaseline 2.8% 1.3% 0.1% Da Ronco et al. Lancet Oncol 2006 modif.

13 Esiste una corrispondenza tra citologia e istologia ma essa è solo parziale Molte donne con citologia ASC o LSIL non hanno CIN confermate istologicamente Peraltro una parte di esse ha CIN2+

14 Studio NTCC fase 2 Braccio convenzionale Donne che hanno fatto colposcopia Citologia Età anni Istologia ASCUS/ AGUS No CIN1 CIN2 CIN3+ CIN LSIL HSIL Ronco et al. J.Natl Cancer Inst modif.

15 Programmi organizzati di screening cervicale italiani Valore Predittivo Positivo per presenza di istologia CIN2+ dell invio in colposcopia per citologia ASCUS N Media N Media N Media % 5.4 % 32.4% % 5.7% 36.3% % 5.7% 31.2%

16 Sensibilità del Pap Test per CIN2+ Varia con l età Intorno al 70-80% sopra 35 anni Molto bassa nelle donne più giovani (ma la grande maggioranza delle lesioni negative sono plausibilmente regressive)

17 Criterion NTCC STUDY PHASE 1 WOMEN YRS Sensitivity and specificity of liquid-based cytology and human papillomavirus (HPV) in the experimental arm* Not corrected for verification bias Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) CIN2+ CIN3+ CIN2+ CIN3+ Liquid-based cytology ASCUS 54/73=74.0% (62.4 to 83.6) 31/38=81.6% (65.7 to 92.3) 15,593/16,443= 94.8% (94.5 to 95.2) 15,605/16,478= 94.7% (94.4 to 95.0) HPV 1pg/mL HPV 2pg/mL 73/75=97.3% (90.7 to 99.7) 72/75=96.0% (88.8 to 99.2) 38/39=97.4% (86.5 to 99.9) 37/39=94.9% (82.7 to 99.4) 15,223/16,335= 93.2% (92.8 to 93.6) 15,499/16,335= 94.9% (94.5 to 95.2) 15,224/16,371= 93.0% (92.6 to 93.4) 15,500/16,371= 94.7% (94.3 to 95.0) *Women (including 1 CIN2 and 1 CIN3+) without valid cytology (n=190) were excluded from computations for liquidbased cytology =ASCUS. Women (no CIN2+) were excluded from computations for HPV (n=296). Women (including 1 CIN2 and 1 CIN3+) without either valid test were excluded from computations of P values comparing tests (n=451). ASCUS = atypical squamous cells of undetermined significance. P<.001 versus Liquid-based cytology =ASCUS (McNemar test) P=0.034 versus Liquid-based cytology =ASCUS (McNemar test) Ronco et al. J. Natl.Cancer. Inst. 2006

18 Relative sensitivity and relative PPV(95% CI) for CIN2+ of HPV testing (1 RLU) vs. conventional cytology ASCUS women age Phase 2 (all HPV+ women referred to colposcopy) Phase1 (triage by cytology of HPV+ women) P heterogeneity between phases Relative senstivity Experimental arm HPV 1pg/ml 3.50 ( ) 1.58 ( ) Experimental arm HPV 2pg/ml 3.45 ( ) 1.58 ( ) Relative Positive Predictive Value Experimental arm HPV 1pg/ml 0.89 ( ) 0.78 ( ) 0.67 Experimental arm HPV 2pg/ml 0.99 ( ) 0.84 ( ) 0.58 Ronco et al. J. Natl Cancer Inst. 2008

19 Tasso di identificazione (Detection Rate) per 1000 di CIN 2+ con conferma istologica Programmi organizzati italiani N Media N Media N Media

20 L intervallo tra comparsa di alterazioni citologiche e tumore invasivo è lungo: media 11.8 anni Van Oortmarssen &Habbema Brit.J.Cancer

21 % Reduction in cumulative rate of invasive cervical cancer in women aged with different frequencies of screening Interval between screening (years) % Reduction in cumulative incidence N of tests Assuming that a woman is screened at age 35 and that she had also had at least one screen previously IARC Working Group, BMJ 1986

22 Cervical Cancer Screening. IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005 There is sufficient evidence that screening for cancer precursors every 3-5 years between the ages 35 and 64 years by conventional cytology in a high-quality programme reduces the incidence of invasive cancer by 80% or more among the women screened

23 NTTC STUDY PHASE 1 all ages Relative Sensitivity and relative PPV of experimental (LBC) vs. conventional arm (conventional cytology) Positive if Cytology ASCUS % Detection Rate (N cases) conventional arm % Detection Rate (N cases) experimental arm & Relative Sensitivity* (95%c.i.) Histological endpoint CIN1+ CIN2+ CIN (184) 0.37 (84) 0.24 (53) 1.38 (313) 0.44 (99) 0.20 (45) 1.68 ( ) 1.17 ( ) 0.84 ( ) % PPV conventional arm %PPV experimental arm& Relative VPP* (95%c.i.) 0.84 ( ) 0.58 ( ) 0.42 ( ) & only CIN cases detected by cytology considered * experimental/conventional Ronco et al. BMJ 2007

24 NTCC STUDY phase 1 all ages Frequency of women with unsatisfactory cytology and with abnormal cytology by arm. % (n) Conventional arm % (n) Experimental arm Relative frequency* (95%CI) At least one unsatisfactory cytology (any reason) At least one unsatisfactory cytology (obscuring inflammation) At least one unsatisfactory cytology (other reasons) 4.11 (923) 2.57 (583) 0.62 ( ) 2.15 (483) 0.44 (100) 0.21 ( ) 1.96 (440) 2.13 (483) 1.09 ( ) *experimental/conventional Denominators are women randomised to the relevant arm. (22466 to conventional and to experimental) Ronco et al. BMJ 2007

25 TEST HPV COME TEST PRIMARIO Principali risultati studio NTCC finora Test per DNA di HPV oncogeni più sensibile che citologia convenzionale per neoplasia intraepiteliale (CIN) di alto grado. Associare la citologia al test HPV per lo screening primario migliora solo marginalmente sensibilità ma diminuisce di molto specificità L invio diretto in colposcopia delle donne HPV positive di età <35aa porta plausibilmente a sopradiagnosi di lesioni regressive e sopratrattamento. Necessario triage con citologia. HPV come test primario con triage pare strategia migliore anche in età 35+

26 In donne di 30+ anni il test HPV con triage citologico consente di individuare in anticipo lesioni persistenti che sarebbero state individuate successivamente dalla citologia Nelle donne HPV negative il tasso di individuazione di lesioni di alto grado al round successivo è molto basso suggerendo la possibilità di usare intervalli prolungati Naucler et al. New Engl J Med 2007 Bulkmans et al. Lancet 2007

27 ATTUALI LINEE-GUIDA ITALIANE SCRREENING CERVICALE TEST DI PRIMO LIVELLO: CITOLOGIA INTERVALLO TRIENNALE PER LE NEGATIVE POPOLAZIONE TARGET: DONNE TRA 25 E 64 ANNI PROGRAMMI ORGANIZZATI CON INVITO ATTIVO

28 Programmi organizzati di screening Invito attivo Protocollo di gestione delle positive fail safe system per colposcopia e trattamento Monitoraggio e controllo di qualità di tutte le fasi

29 European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening

30 TIME TRENDS IN AGE-STANDARDIZED (WORLD) INCIDENCE RATES OF CERVICAL CANCER INCIDENCE IN FOUR NORDIC COUNTRIES AGE-STANDARDIZED RATES PER 100,000 (WORLD) YEAR Denmark Finland Norway Sweden Parkin DM, et al. Cancer incidence in five continents, vol. I VIII. Lyon: IARC CancerBase No. 7; Vaccine, Vol 24 Supplement 3, Elsevier Limited. All rights reserved. Chapter 02, Figure 8

31 Not invited Person-years years, number of cervical cancers, incidence density and incidence density ratio (IDR) among not invited women and, within invited, among attenders and nonattenders Person-years Cancer cases a 118 Crude Incidence Age-standardised (per 10 py) incidence b 9,3 8,5 1,0 IDR c 95% CI Invited ,8 6,9 0,81 0,59-1,09 Invited nonattenders ,7 9,5 1,0 Invited attenders ,2 3,0 0,2 0,13-0,50 ª Cases with morphology specified as nonsquamous or staged as microinvasive excluded. b Standardised on the world population truncated years, per py. c Adjusted for age in 5-year groups by Poisson regression. Ronco et al. Brit. J. Cancer 2005.

32 Cervical cancers diagnosed among attenders Person-years Cancer cases a Crude Incidence (per 10 py) Age-standardised incidence b After non-normal normal cytology ,6 23,0 After normal cytology Independently of time ,3 1,2 Within 3,5 years after last normal cytology ,7 0,4 Over 3,5 years after last normal cytology ,0 11,1 ª Cases with m orphology specified as nonsquam ous or staged as m icroinvasive excluded. b Standardised on the world population truncated years, per py. Ronco et al. Br. J. Cancer 2005.

33 TUMORI INSORTI DOPO CITOLOGIA NON NORMALE SCREEN DETECTED INDICAZIONE A RIPETERE CITOLOGIA NON ESEGUITA NON ADERITO ACOLPOSCOPIA RACCOMANDATA FU COLPOSCOPICO DOPO TERAPIA NON ESEGUITA Tutti i tumori Esclusi i tumori Tutti i Ca eslcusi cervicali specificati come i microinvasivi non squamosi Esclusi i tumori specificati come non squamosi ed i microinvasivi TOTALE

34 Estensione geografica screening organizzato 2006 ITALIA: 69% delle donne in età target sono residenti in aree coperte da programmi organizzati PIEMONTE: L intera regione è coperta da programmi organizzati. Inviti: 85% di quelli necessari per invitare tutta la popolazione target ogni 3 anni

35 AGE-STANDARDIZED INCIDENCE OF INVASIVE CERVICAL CANCER AND COVERAGE OF SCREENING, ENGLAND, Vaccine, Vol 24 Supplement 3, Elsevier Limited. All rights reserved. Chapter 07, Figure 2 PERCENTAGE Coverage Invasive cervical cancer INCIDENCE RATE / 100, National call-recall introduced YEAR Reprinted from Quinn M et al. BMJ 1999;318(7188):904 8 with permission from BMJ Publishing group.

36 Copertura : % di donne in età target che hanno fatto almeno un Pap-test nei 3 anni precedenti In Italia anche nelle aree con programmi organizzati una parte rilevante dell attività si svolge al di fuori degli stessi Attività organizzata registrata completamente Attività spontanea non registrata o registrata solo in parte e spesso con bassa qualità

37 Piemonte La DGR /2006 prevede l integrazione di tutte le attività di screening del SSR all interno dei programmi organizzati Implementazione in corso

38 Integrazione attività spontanea e organizzata TORINO Adesione all invito: 34% Copertura spontanea non aderenti: 61% Copertura complessiva: 74% Ronco et al. Europ. J. Cancer 1997

39 Adesione all invito. Survey su attività Distribuzione tra Regioni 70% 60% NORD CENTRO SUD eisole OGNI BARRETTA RAPPRESENTA UNA REGIONE. LE BARRETTE SONO COLORATE PER AREA GEOGRAFICA 63,8% 50% 40% 38,5% 36,1% 36,2% 36,2% 41,5% 42,9% 43,8% 46,6% 47,1% 50,8% 51,9% 32,9% 34,0% 30% 21,8% 23,7% 25,0% 26,1% 29,1% 20% 14,4% 10% % MOLISE LAZIO SARDEGNA CALABRIA CAMPANIA SICILIA ABRUZZO BOLZANO BASILICATA TRENTO MARCHE LOMBARDIA PIEMONTE VENETO TOSCANA UMBRIA EMILIA ROMAGNA FRIULI VENEZIA GIULIA VALLE AOSTA

40 Donne di aa che in assenza di sintomi o disturbi si sono sottoposte a Pap-test Surveys ISTAT stato di salute ITALIA PIEMONTE % 75.3% % 77.3% ISTAT. La prevenzione dei tumori femminili in Italia: il ricorso a pap test e mammografia. Anni Dicembre 2006

41 Effetto riduzione CIN2+ su screening citologico Riduzione Valore Predittivi Positivo per effetto riduzione prevalenza Meno veri positivi all osservazione diminuisce sensibilità Riduzione del segnale (CIN2+) maggiore di quella del disturbo (CIN1, alterazioni aspecifiche) diminuisce specificità G Ronco - CPO

42 La minore incidenza di CIN3 nelle donne con HPV non 16/18 potrebbe consentire intervalli di screening ulteriormente prolungati Dati dei trial vaccinali poco utilizzabili (screening intensivo in donne giovani sopradiagnosi) G Ronco - CPO