Antibiotici beta-lattamici

Transcript

1 Antibiotici beta-lattamici sistema -lattamico (azetidin-2-one) C 3 C C 3 C 3 C penicillina G cefalotina C 3 C 2 3 C C 3 C C 3 3 imipenem aztreonam L-Cys C 3 acido fenilacetico C 3 C D-Val La penicillina G è di origine naturale. i estrae da ceppi di funghi del genere Penicillum e Aspergillus. Viene biosintetizzata a partire da due aminocidi (L-cisteina e D-valina) e dall acido fenilacetico. 1

2 -lattamasi antibatterico antibatterico porina membrana esterna PBP peptidoglicano membrana citoplasmatica PBP -lattamasi spazio periplasmico Gram-positivi citoplasma Gram-negativi Involucri dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi. PBP = penicillin-binding protein. La membrana esterna dei Gram-negativi è costituita, nel suo strato esterno da lipopolisaccaridi (LP) truttura di un lipopolisaccaride (LP) Lipide A (di E. coli) 2

3 porzione peptidica AM legame glicosidico AG AG 3 C 3 C AM 3 C peptide n chema dell organizzazione strutturale del peptidoglicano nello taphylococcus aureus (a sinistra). AG e AM rappresentano, rispettivamente, le unità glicidiche della -acetilglucosamina e dell acido -acetilmuramico (a destra) che si alternano formano catene lineari unite da legami glicosidici 1-4. Le porzione peptidiche costituiscono legami crociati che tengono unite le catene glicidiche impartendo al polimero un alto grado di reticolazione. AG AM L-Lys (Gly) 5 D-Glu L-Ala L-Ala D-Glu L-Lys (Gly) 5 2 AG AM truttura peptidica del peptidoglicano (Gram-positivi) 3

4 Reazione catalizzata da PBP (transpeptidasi) nella formazione del legame crociato del peptidoglicano. AG AM AG AM L-Ala D-Glu L-Lys (Gly) 5 2 L-Ala D-Glu L-Lys (Gly) 5 2 L-Lys D-Glu L-Ala (Gly) 5 2 Enzima L-Lys D-Glu L-Ala (Gly) 5 2 Enzima 2 L-Lys D-Glu L-Ala ( AG AM AG AM AG AM AG AM AG AM AG AM la ly) 5 2 Enzima L-Ala D-Glu L-Lys (Gly) 5 2 L-Lys (Gly) 5 D-Glu L-Ala 2 L-Ala D-Glu L-Lys (Gly) 5 2 Enzima 2 L-Ala D-Glu L-Lys (Gly) 5 L-Lys (Gly) 5 2 D-Glu L-Ala Enzima AG AM AG AM 4

5 AG AM L-Lys (Gly) 5 D-Glu L-Ala L-Ala D-Glu L-Lys (Gly) 5 2 AG AM PBP-1a PBP-2a e PBP-3 (transpepeptidasi) sono essenziali per la sopravvivenza del batterio. ei batteri esistono da quattro fino a dodici tipi di PBP. Alcune non svolgono attività transpeptidasica (es. endopeptidasi, D-ala-D-ala carbossipeptidasi adibite al rimodellamento del peptidiglocano specie nelle fasi di duplicazione) Gli antibiotici -lattamici rassomigliano al frammento acil--, la porzione di peptidoglicano immaturo, che è il substrato delle transpeptidasi. C 3 C C 3 C 3 C 3 C La transpeptidasi è inibita non competitivamente dalla penicillina G secondo il seguente schema. + E transpeptidasi penicillina G C 3 C C 3 C C 3 C 3 E complesso transpeptidasi-penicillina G E C 3 C 3 C penicilloil-enzima Gli antibiotici beta-lattamici hanno azione battericida (non è concentrazione-dipendente). carso o assente effetto postanti biotico (PAE) con l eccezione dei batteri Gram-positivi sui quali tutti gli antibatterici producono PAE (variabili). 5

6 La penicillina G ha uno spettro d azione ristretto che comprende prevalentemente batteri Grampositivi e pochissimi batteri Gram-negativi. In particolare, lo spettro d azione della penicillina G sono include streptococchi, stafilococchi, pneumococchi, bacilli come il Clostridium tetani, e il Corynebacterium diphtheriae. Tra i pochi batteri Gram-negativi la penicillina G è efficace su. meningitidis e Treponema pallidum. u eisseria gonorrhoeae (gonococco) la penicillina G ha un efficacia molto variabile (alcuni ceppi sono sensibili mentre la maggior parte sono resistenti). La penicillina G si somministra per via iniettiva come sale di potassio. La sua biodisponibilità orale è molto scarsa perché instabile al p acido del succo gastrico C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 acido penaldico penicillamina penicillaldeide acido penillico Fasi iniziali della degradazione della penicillina G a p acido. Farmacocinetica della penicillina G Legame plasmatico 60% Vd = 25 litri (70 Kg) Eliminazione prevalentemente renale; CL renale = ca. 600 ml/min t1/2 = minuti carsa penetrazione nel C e nel liquido cefalorachidiano (liquor) 6

7 C 3 C 3 C 2 benzatina benzilpenicillina ale poco solubile della penicillina G usata come forma ritardo per via im. Meccanismi di resistenza agli antibiotici -lattamici: - produzione di enzimi che inattivano l antibiotico idrolizzando il legame amidico dell anello - lattamico ( -lattamasi) o quello amidico della catena laterale in posizione 6 (amidasi); l idrolisi della penicillina G catalizzata da -lattamasi genera l acido penicilloico (vedi schema in basso); se è catalizzata dalla amidasi genera l acido 6-aminopenicilloico (6-APA) che è il materiale di partenza per l ottenimento di penicilline semisintetiche. 2 C 3 C C 3 acido 6-aminopenicillanico (6-APA) - riduzione della concentrazione dell antibiotico all interno dello spazio periplasmico dei batteri Gram-negativi attraverso riduzione del numero di porine o mediante una loro mutazione in porine non permeabili all antibiotico; lo stesso scopo può essere raggiunto tramite efflusso attivo dell antibiotico, vale a dire l antibiotico viene trasportato attivamente dallo spazio periplasmico all esterno dell involucro batterico; - mutazione di PBP con attività transpeptidasica a livello di uno o più aminoacidi del sito catalitico; come risultato l antibiotico non si lega alla PBP bersaglio e risulta inefficace. 7

8 + E -lattamasi penicillina G C 3 C C 3 C C 3 C 3 E complesso -lattamasi-penicillina G E C 3 C 3 C penicilloil-enzima + 2 E + C C 3 C C 3 E C C 3 C C 3 -lattamasi acido penicilloico complesso -lattamasi-acido penicilloico Idrolisi della penicillina G catalizzata da una -lattamasi a serina 8

9 -lattamasi a zinco o metallo- -lattamasi La loro attività catalitica si basa sullo zinco bivalente (Zn ++ ). Questi enzimi si suddividono in due gruppi a seconda che il loro sito attivo contenga uno o due ioni zinco legati ad eteroatomi di catene laterali aminoacidiche (istidina, cisteina, aspartato). el primo gruppo l idrolisi dell anello -lattamico prevede l attacco di una molecola d acqua; nel secondo gruppo l agente nucleofilo che attacca il carbonile dell anello -lattamico è lo ione ossidrile (vedi schema sotto riportato). is C 3 2+ Zn is Cys (C 2 ) 2 is C 3 2+ Zn is Cys (C 2 ) 2 Asp Asp C 3 is Zn Zn is is Asp (C 2 ) 2 is Cys/is C 3 is Zn Zn is is Asp is Cys/is (C 2 ) 2 9

10 Isossazolil-penicilline C 3 C 3 C 3 C Cl C 3 F C 3 C 3 C oxacillina flucloxacillina Biodisponibilità orale: oxacillina (30%); flucloxacillina (60%) Resistenti alla maggior parte delle beta-lattamasi a serina Elevato legame con l albumina plasmatica pettro ristretto ai Gram-positivi sui quali sono meno attive rispetto alla penicillina G xacillina sodica (parenterale) Flucloxacillina sodica (parenterale e orale) Problema delle beta-lattamasi a serina mutate Inattivano beta-lattamici con caratteristiche di resistenza alle beta-lattamasi. 10

11 Aminopenicilline 2 C 3 2 C 3 C 3 C C 3 C ampicillina amoxicillina 2 C 3 C 3 C 3 C 3 bacampicillina Biodisponibilità orale: ampicillina (40%); amoxicillina (80%) somministrate per via orale non salificate; somministrate per via iniettiva come sali sodici La bacampicillina à un profarmaco (biodisponibilità >90%); somministrata solo per via orale come cloridrato Inattivate dalle beta-lattamasi a serina carso legame con l albumina plasmatica pettro d azione ampio. La presenza del gruppo ammonico al p fisiologico rende le aminopenicilline più adatte ad attraversare le porine e ciò conferisce loro uno spettro d azione che include oltre ai batteri Gram-positivi anche specie di Gram-negativi quali Escherichia coli, almonella, higella, Proteus mirabilis, aemophylus Influenzae. Ampicillina logp = 1,3 pka = 2,5, pkb = 6,8 (pka2 = 7,2) Amoxicillina logp = 0,9 pka = 2,4, pkb = 4,4 (pka2 = 9,6) A p 7,2 l ampicillina si trova come zwitterione per il 50% e come anione per il 50% l amoxicillina si trova come zwitterione per il 99,7% e come anione per lo 0,3% La maggiore % zwitterionica della amoxicillina a p neutro e fisiologico spiega la sua migliore biodisponibilità orale rispetto all ampicillina. 11

12 2 C 3 C 3 C 3 C 3 esterasi C C 3 C 3 C 3 bacampicillina - C 2 2 C 3 - C 3 C 2 C 3 ampicillina C 3 C 3 C 3 Biotrasformazione in vivo della bacampicillina (profarmaco) in ampicillina ClogP = 2,7 Biodisponibilità orale > 90% 12

13 Ureidopenicilline ono le uniche penicilline in commercio dette a spettro molto largo o anti-pseudomonas) L unico esponente di questo gruppo è la piperacillina. C 3 C 3 C 3 C piperacillina logp = 0,3 Instabile al p acido (come la penicillina G) omministrata esclusivamente per via iniettiva (intramuscolare, endovenosa o per fleboclisi) come sale sodico. L idrofilia della catena laterale della piperacillina rende questo antibiotico capace di attraversare facilmente le porine. Il suo spettro d azione è più estesto di quello delle aminopenicilline giacché conserva una discreta attività sui batteri Gram-positivi e l amplia nella direzione dei batteri Gram-negativi, includendo Proteus vulgaris, Klebsiella, Enterobacter, erratia, Acinetobacter, Bacteroides fragilis, e Pseudomonas aeruginosa. La piperacillina è inattivata dalla maggior parte delle -lattamasi. 13

14 Inibitori delle -lattamasi a serina Gli inibitori delle -lattamasi a serina (IBL) inibiscono non competitivamente questi enzimi attraverso un meccanismo di tipo suicida. omministrato in associazione con un -lattamico ad ampio spettro sensibile alle -lattamasi a serina l inibitore previene l inattivazione dell antibiotico e consente il pieno dispiegamento della sua azione battericida. Gli IBL classici sono l acido clavulanico, il sulbactam e il tazobactam. C C 3 C 3 C C 3 C acido clavulanico sulbactam tazobactam L acido clavulanico viene estratta dallo treptomyces clavuligerus. Chimicamente è un derivato oxapenam, sistema isosterico a quello del penam in cui lo zolfo è rimpiazzato da un ossigeno) sistema oxapenam Il sulbactam e il tazobactam sono ottenuti per semisintesi dal 6-APA. Gli IBL hanno proprietà attività antibatteriche trascurabili ai fini terapeutici. Lo scarno spettro d azione delle tre molecole si spiega con l assenza nella loro struttura di una catena laterale sull anello -lattamico fondamentale per conferire agli antibiotici -lattamici elevata affinità per le PBP di varie specie batteriche. I tre inibitori sono idrofili (valori di logp compresi tra -1,7 e -1,4) e di piccole dimensioni, caratteristiche che consentono loro di attraversare le porine di numerose specie di batteri Gramnegativi per inibire le -lattamasi concentrate nello spazio periplasmico. Tutti sono disponibili in commercio come sali dotati di elevata solubilità in acqua; specificamente, il clavulanato di potassio, il sulbactam sodico e il tazobactam sodico. 14

15 Il meccanismo con cui l acido clavulanico inibisce una -lattamasi a serina è schematizzato di seguito: C er + 2 I C er er II' er C er er - C er er er C + er C II C er V er 3 + er C IV C er III Inibizione di una -lattamasi a serina da parte dell acido clavulanico. I prodotti III, IV e V sono addotti covalenti responsabili del meccanismo di tipo suicida dell inibitore, mentre il prodotto I deriva da una idrolisi che procede molto lentamente. La cis-enamina II può isomerizzare in trans-enamina II formando un acil-enzima più stabile. Il meccanismo con cui il sulbactam e il tazobactam interagiscono con le -lattamasi è analogo a quello illustrato per l acido clavulanico. el loro caso, l anione che si forma in seguito all attacco dell idrossile serinico corrisponde allo ione solfinato (R- 2 - ), forma dissociata dell acido solfinico R- 2. essuno degli inibitori delle -lattamasi attualmente disponibili in commercio è in grado di inibire le -lattamasi a zinco. Inoltre, gli IBL classici sono inefficaci nell inibire -lattamasi a serina mutate. 15

16 Gli IBL sono stabili al p acido del succo gastrico. Questo fatto dipende dall assenza nelle loro strutture di una catena laterale carbossamidica in posizione 6 in grado di innescare le reazioni di degradazione simili a quelle subite delle penicilline acido-labili. L associazione amoxicillina + acido clavulanico è somministrabile sia per via orale che per via parenterale mentre le altre sono somministrabili esclusivamente per via parenterale. Le associazioni antibiotico + inibitore delle -lattamasi attualmente disponibili in commercio sono le seguenti: - amoxicillina triidrato + potassio clavulanato per via orale (rapporto ponderale 7:1); - amoxicillina sodica + potassio clavulanato per via endovenosa o fleboclisi (rapporto ponderale 5:1); - ampicillina sodica + sulbactam sodico per via intramuscolare, endovenosa o fleboclisi (rapporto ponderale 2:1); - piperacillina sodica + tazobactam sodico per via endovenosa o fleboclisi (rapporto ponderale 8:1). onostante sia il più idrofilo della sua classe, l acido clavulanico è l unico biodisponibile per via orale (F = 70%). Il suo assorbimento dal lume intestinale è il risultato del suo trasporto attivo realizzato dal trasportatore degli acidi monocarbossilici (monocarboxylic acid transporter of type 1, MCT1) nei confronti del quale possiede elevata affinità. L MCT1 è localizzato nella membrana apicale degli enterociti. I suoi substrati naturali sono l acido lattico, l acido piruvico e altri nutrienti idrofili e monoanionici a p neutro. ella sultamicillina l ampicillina è connessa al sulbactam tramite due funzioni esteree intramezzate da un metilene. È il profarmaco di entrambe le due summenzionate molecole (un esempio di cosiddetto doppio farmaco ), equivalente farmacologicamente ad un associazione ampicillina + sulbactam in un rapporto molare di 1:1. i somministra per via orale come sale di tosilato con una biodisponibilità di circa l 80%. 2 C 3 C 3 C 3 C 3 C 2 sultamicillina 16

17 Meccanismi attraverso i quali le beta-lattamasi a serina mutate resistono all azione inibitrice degli IBL classici (acido clavulanico, sulbactam e tazobactam) er + C veloce Una -lattamasi a serina mutata può non essere suscettibile all inibizione di uno o più IBL grazie alla mancanza di affinità per l inibitore. L equilibrio di formazione del complesso iniziale è decisamente spostato verso sinistra. lenta er C er + C veloce lenta er C veloce er C veloce er C Una -lattamasi a serina mutata resiste all inibizione da parte dell acido clavulanico impedendo che l acil-enzima formi nel sito catalitico un secondo legame covalente (viene accelerata l idrolisi del legame estereo oppure nel sito manca un gruppo nucleofilo in grado di attaccare il doppio legame iminico). 17

18 Cefalosporine el 1948 venne isolata da ceppi di Cephalosporium acremonium la cefalosporina C. In questa molecola l anello -lattamico è fuso con un anello della diidrotiazina a sei termini. Le cefalosporine di origine naturale sono biosintetizzate a partire da penicilline attraverso reazioni che provocano una espansione dell anello tiazolidinico. C 2 C 3 C cefalosporina C La cefalosporina C, come tutte le cefalosporine in commercio è un derivato del sistema cefem sistema cefem La cefalosporine C e altre naturali sono poco attive sui batteri (elevati valori di MIC). Quelle in commercio, a partire dai primi anni 60, sono tutte semisintetiche, derivate del l acido 7-aminocefalosporanico (7-ACA). Questo composto può essere ottenuto rimuovendo l acile della catena laterale amidica della cefalosporina C (l -aminoadipoile) mediante metodi chimici o enzimatici. 2 C C 3 acido 7-aminocefalosporanico (7-ACA) 18

19 el 1972 furono isolate da ceppi di treptomyces sostanze molto simili alla cefalosporina C, denominate cefamicine la cui peculiarità struttura è un -metossile nella posizione 7 del sistema cefem. L esponente delle cefamicine ad essere studiato con maggiore attenzione fu la cefamicina C, corrispondente alla 7 -metossicefalosporina C. C C 3 2 C 3 C cefamicina C Al pari della cefalosporina C, anche la cefamicina C non fu sviluppata come farmaco. Essa fornisce il composto di partenza per produrre cefamicine semisintetiche: l acido 7-amino,7 -metossicefalosporanico. 2 C 3 C C 3 acido 7-amino,7 -metossicefalosporanico Tutte le cefalosporine sono acido-stabili e quindi non sono degradate nel succo gastrico. La stabilità a p acido delle cefalosporine dipende dalla circostanza che nel nucleo cefem l azoto e gli atomi ad esso legati assumono una geometria trigonale planare pressoché perfetta. Tale geometria a sua volta scaturisce dalla scarsa tensione sterica che il ciclo a sei termini trasferisce all anello -lattamico con cui è fuso. e consegue che nel nucleo cefem il legame tra azoto e carbonile è piuttosto stabile perché possiede un parziale carattere di doppio legame che è tipico delle amidi acicliche. Al pari delle penicilline, le cefalosporine sono poco solubili in acqua e molto più solubili come sali sodici o cloridrati. Quando hanno il gruppo 4-carbossilico libero sono generalmente idrofile o leggermente lipofile (es. cefalexina con logp = 0,6 e cefaclor con logp = 0,4). La biodisponibilità orale delle cefalosporine dipende quasi sempre dalla possibilità di essere assorbite per diffusione passiva, possibilità che a sua volta è funzione del logp e delle proprietà acido-base. Infatti, le cefalosporine anfotere prevalgono come specie zwitterioniche al p neutro del lume intestinale ed è questo loro stato a favorire il loro assorbimento. L esterificazione del carbossile, analogamente a quanto realizzato per alcune penicilline (es. bacampicillina), le rende più lipofile e consente loro la possibilità di essere somministrate per via orale come profarmaci. 19

20 Le cefalosporine sono classificate in cinque generazioni sulla base del periodo di immissione in commercio nel secolo scorso: anni 60, metà anni 70, metà anni 70-metà anni 80, metà anni 90, periodo In generale, le generazioni successive mostrano uno spettro d azionepiù ampio nei confronti dei batteri Gram-negativi. Cefalosporine di prima generazione cefalotina (sale sodico, iniettiva, 1964) cefazolina (sale sodico, iniettiva, 1971) cefalexina (come tale o come monoidrato, orale, 1970); C 3 C cefalotina C 3 C cefazolina 2 C 3 C cefalexina Le cefalosporine di prima generazione hanno uno spettro d azione intermedio. Col passare del tempo, molte specie batteriche, soprattutto Gram-negativi, sono divenute resistenti a questi antibiotici. Queste cefalosporine sono attive su Gram-positivi (stafilococchi, streptococchi, pneumococchi). Riguardo ai Gram-negativi, la cefazolina e la cefalexina, ma non la cefalotina, sono efficaci su diversi ceppi di Gram-negativi quali Escherichia coli, Klebsiella spp. e Proteus mirabilis. Tuttavia le loro MIC 90 su questi ceppi sono piuttosto alte (> 16 mg/l) tanto da sconsigliare il loro uso empirico in infezioni sostenute dai suddetti Gram-negativi. 20

21 ono eliminate prevalentemente per escrezione urinaria con emivite che non superano le 2 ore. In caso di insufficienza renale il loro dosaggio va ridotto. on sono considerate farmaci di prima scelta per il trattamento di infezioni acute. La cefazolina è quella più usata delle tre di questa generazione, generalmente per la profilassi chirurgica. logp 2,3 logp -0,2 C 3 C cefalotina logp = -0,4 logp -0,6 logp 1,3 C 3 C cefazolina logp = -0,6 21

22 Cefalosporine di seconda generazione cefaclor (come tale o monoidrato, orale, 1979) cefprozil (monoidrato, orale, 1991) cefamandolo nafato (sale sodico, parenterale, 1977) cefonicid (sale sodico o bisodico, parenterale, 1984) cefoxitina (sale sodico, parenterale, 1977) cefmetazolo (sale sodico, parenterale, 1980) cefuroxima (sale sodico, parenterale, 1977) cefuroxima axetil (come tale, orale, 1987) 2 2 C Cl C 3 C cefaclor cefprozil C C 3 C cefamandolo nafato cefonicid 22

23 C 3 2 C C C 3 C C 3 cefoxitina cefmetazolo C 3 C 2 C 3 3 C C 3 2 cefuroxima cefuroxima axetil Valori di logp delle cefalosporine di seconda generazione: cefamandolo -0,9* cefonicid -1,9* cefoxitina -1,2* cefmetazolo -2,2 cefuroxima -0,8 cefuroxima axetil +0,9 cefaclor +0,4 cefprozil +0,6 *valore calcolato pettro d azione delle cefalosporine di seconda generazione ono attive sulla maggior parte delle specie di batteri Gram-positivi (più attive su tr. pneumonieae che su. aureus) sulle quali sono attive le cefalosporine di prima generazione. Inoltre mostrano un leggero ampliamento del loro spettro d azione nella direzione di alcune specie di Gram-negativi. In particolare tutte sono attive su aemophylus influenzae. u Proteus vulgaris cefoxitina, cefmetazolo e cefalexina sono poco attive (MIC 90 > 16 mg/l); cefaclor e cefprozil sono inattive. u gonococco (eisseria gonorrhoeae) e meningococco (eisseria meningitidis) sono attive cefuroxima, cefaclor, cefalexina e cefprozil mentre la cefoxitina e il cefmetazolo sono scarsamente attive. 23

24 Cefamandolo nafato, cefonicid, cefoxitina, cefmetazolo e cefuroxima sono idrofile e si somministrano come sali sodici per via parenterale. Cefaclor, cefprozil (anfotere e zwitterioniche al p fisiologico) e cefurozima axetil (che ha caratteristiche di profarmaco) sono lipofile e si somministrano per via orale. La biodisponibilità orale del cefaclor e del cefprozil supera il 90% mentre quella della cefuroxima axetil oscilla tra il 35% e il 50% (è raccomandabile di assumerla a stomaco vuoto). Il cefamandolo nafato è un estere in cui l ossidrile sul carbonio benzilico della catena laterale amidica è esterificato con acido formico. Questa esterificazione viene effettuata per rendere la polvere dell antibiotico più stabile all aria e alla luce soprattutto durante la sua produzione industriale. Appena disciolto in acqua il cefamandolo nafato si idrolizza in circa mezz ora (spontaneamente) in cefamandolo (caratterizzato dalla presenza di un gruppo ossidrilico libero in catena laterale che lo rende molto più attivo del suo estere) e acido formico. Essendo il cefamandolo nafato attivo sia in vitro che in vivo non può essere definito un profarmaco. Un aspetto particolare delle cefalosporine di seconda generazione è la presenza tra di esse di alcuni antibiotici con caratteristiche di resistenza alle beta-lattamasi a serina. pecificamente, la cefoxitina e il cefmetazolo presentano un 7alfa-metossile (per tale motivo sono denominate cefamicine essendo ottenute per semisintesi a partire dalla cefamicina C); la cefuroxima e la cefuroxima axetil presentano nella catena laterale amidica un gruppo metossiminico. Le cefalosporine dotate dei suddetti gruppi protettori sono efficaci su molti ceppi batterici produttori di beta-lattamasi a serina resistenti a cefalosporine di prima e di seconda generazione prive di questi gruppi protettori. Al pari delle cefalosporine di prima generazione, la maggior parte delle cefalosporine di seconda generazione sono eliminate prevalentemente per escrezione urinaria con emivite che non superano un ora e mezza. Fa eccezione il cefonicid che ha una emivita di eliminazione di circa 4,5 ore a causa della ridotta affinità dell antibiotico per il carrier degli anioni tubulare ascrivibile al particolare sostituente in posizione 3 in cui è presente un gruppo metansolfonico. In caso di insufficienza renale, il dosaggio delle cefalosporine, incluso il cefonicid, deve essere ridotto sulla base dei valori della clearance della creatinina. Il cefamandolo e il cefmetazolo presentano nella posizione 3 del sistema cefem il sostituente metil-tetrazolil-tio-metile. Queste cefalosporine possono causare due specifici effetti indesiderati: intolleranza alle bevande alcoliche (fenomeno noto come effetto disufiram, caratterizzato da cefalea, vasodilatazione, nausea e vomito) e riduzione della coagulabilità del sangue. 24

25 Le suddette reazioni avverse dipendono dall attività del 1-metil-5-tiotetrazolo (MTT) liberato in vivo da queste cefalosporine in seguito all apertura dell anello -lattamico e alla successiva eliminazione del MTT. L apertura dell anello -lattamico può avvenire quando l antibiotico si lega alle PBP ma anche quando una piccola quota di antibiotico viene metabolizzata da idrolasi a serina. ello schema sotto riportato è illustrata la tappa di eliminazione del MTT successiva all apertura dell anello -lattamico. R C X R C 3 + C E E + C 3 MTT La tipologia di eliminazione sopra descritta non è limitata al cefamandolo e al cefmetazolo; essa avviene per la gran parte delle cefalosporine in cui il metilene in posizione 3 è legato sostituenti elettron-attrattori che possono fungere da buoni gruppi uscenti (es. --C-C 3, --C-2, piridinio, metilpirrolidinio). L MTT viene ossidato in vivo a derivato disolfurico (MTT) (vedi schema seguente). 2 C 3 ossidasi C 3 C 3 MTT (MTT) 2 L (MTT) 2 è un inibitore dell aldeide deidrogenasi, enzima fondamentale nella metabolizzazione dell etanolo dopo che questo è stato ossidato dall alcol deidrogenasi in acetaldeide. È proprio l accumulo di acetaldeide nell organismo che causa gli effetti di intolleranza all alcol. Pertanto, durante la terapia con cefamandolo o con cefmetazolo è controindicato assumere bevande alcoliche. Lo stesso (MTT) 2 è responsabile della ridotta coagulazione del sangue perché interferisce con la sintesi dei fattori proteici della coagulazione. (Più specificamente, l (MTT) 2 inibisce uno degli enzimi coinvolti nei vari passaggi biochimici attraverso i quali la vitamina K partecipa alle ultime fasi di sintesi dei fattori della coagulazione: la vitamina K-2,3-epossido riduttasi). 25

26 (Il ciclo della vitamina K come cofattore nella sintesi dei fattori della coagulazione è illustrato in un file come materiale integrativo e non fa parte del programma). Per prevenire i disturbi della coagulazione potenzialmente provocati da cefalosporine che liberano l MTT è sufficiente somministrare al paziente dosi di vitamina K che integrano le quantità che dovrebbe assicurare una dieta corretta. Il cefonicid, in cui è presente sul C3 un residuo tiotetrazolico-1-metansolfonico, non causa gli effetti indesiderati sopra descritti. Le cefalosporine di seconda generazione sono attualmente considerati farmaci di seconda scelta nella terapia empirica. Infatti, per trattare infezioni da batteri Gram-positivi una cefalosporina di prima generazione è più efficace mentre per trattare infezioni da Gram-negativi ci si rivolge di solito a cefalosporine di generazioni successive o all associazione piperacillina-tazobactam. Questi ultimi antibiotici, infatti, offrono superiori proprietà farmacodinamiche (spettri d azione, valori di MIC, caratteristiche di resistenza alle -lattamasi), farmacocinetiche (es. ceftriaxone di terza generazione con emivita di ca 8 ore) e di maneggevolezza (non liberano MTT in vivo). ella terapia mirata una cefalosporina di seconda generazione può risultare all antibiogramma una valida opzione terapeutica rispetto a beta-lattamici a spettro molto più ampio che pongono un maggiore problema riguardo alla selezione di ceppi batterici resistenti. Breakpoints di alcune cefalosporine su alcune specie batteriche (MIC in mg/l) Cefazolina (1a gen.) Cefoxitina (2a gen.) Ceftriaxone (3a gen) Gram-positivi. aureus tr. pneumonieae 0,5 D 0,06 Gram-negativi E. coli D 8 0,12. influenzae D 8 0,06 K. pneumoniae D 8 0,12 P. mirabilis D 8 0,02 26

27 La cefoxitina presenta un intervallo di MIC su. influenzae sensibili che va da 0,25 a 8 mg/l 27

28 Cefalosporine di terza generazione parenterali cefotaxima (sale sodico, parenterale, 1980) ceftriaxone (sale bisodico, parenterale, 1983) ceftazidima (sale bisodico preparato estemporaneamente parenterale, 1983) cefodizima (sale bisodico, parenterale, 1993) 2 C 3 C cefotaxima C 3 C 3 C 3 2 C ceftriaxone 3 C C 2 3 C C ceftazidima 2 C 3 C cefodizima C 3 C 28

29 orali cefpodoxima proxetil (come tale, orale, profarmaco, 1989) ceftidoren pivoxil (come tale, orale, profarmaco, 1994) cefixima (triidrato, orale, 1987) ceftibuten (come tale, orale, 1992) C 3 C 3 2 C 3 3 C cefpodoxima proxetil C 3 2 C 3 ceftidoren pivoxil C 3 C 3 C 3 C 3 2 C C C 2 C C 2 2 C cefixima ceftibuten 29

30 Caratteristiche strutturali generali Le cefalosporine di terza generazione presentano simili catene laterali amidiche in posizione 7 del sistema cefem: tutte contengono un sistema aminotiazolico e un residuo alcossiminico. Il resido aminotiazolico gioca un ruolo fondamentale nel conferire elevata efficacia sui batteri Gram-negativi, sia perché contribuisce alla capacità dell antibiotico di attraversare le porine sia perché favorisce l interazione con le PBP. Il sistema aminotiazolico è abbastanza lipofilo (grazie anche allo zolfo) ed è in grado di formare vari legami a idrogeno ( endociclico accettore e 2 esociclico donatore) a livello del sito attivo delle PBP. A dimostrazione del ruolo cruciale del sistema aminotiazolico nel determinare lo spettro d azione si confronti la cefuroxima (2a generazione) con la cefotaxima (3a generazione con MIC 90 molto più basse sui Gram-negativi). C 3 C C 3 C 3 C 2 cefotaxima (3a gen) cefuroxima (2a gen) Queste due cefalosporine differiscono essenzialmente nella natura del sistema aromatico in catena laterale. I sostituenti nella posizione 3 dl sistema cefem di queste cefalosporine (rispettivamente, un estere acetico e carbammico) non influenzano in misura significativa spettro d azione e MIC. i noti, a tal proposito, che il gruppo 3-acetossimetile è sia presente sia nella cefalotina (1a generazione) con efficacia limitata sui Gram-negativi che nella cefotaxima (3a generazione). Tale gruppo è presente solo in queste due cefalosporine. Il gruppo alcossiminico, presente per la prima volta nella cefuroxima (2a generazione), protegge queste cefalosporine dall azione inattivante della maggior parte delle beta-lattamasi a serina. ella catena laterale del ceftibuten non è presente un gruppo alcossiminico ma un gruppo C-C 2 -C=C, simile a quello C--=C per proprietà steriche ed elettroniche, che protegge l antibiotico da un elevato numero di beta-lattamasi a serina. i noti che ceftazidima e cefixima presentano sul loro gruppo alcossiiminico o gruppo stericamente equivalente (ceftibuten) una funzione carbossilica che è dissociata al p fisiologico. Questa funzione è in grado di stabilire legami ionici rinforzati con catene laterali cariche positivamente nel sito attivo delle PBP (es. lisina, arginina protonate). 30

31 Da notare che la ceftazidima presenta in posizione 3 un ammonio quaternario (gruppo metilpiridinio) che porta una carica positiva permanente. In commercio non si trova come sale sodico e bisodico a differenza delle altre cefalosporine parenterali perché la sua solubilità in acqua come tale pettro d azione delle cefalosporine di terza generazione parenterali. Rispetto alle cefalosporine di seconda generazione conservano una certa attività sui Gram-positivi. ui Gram-negativi mostrano un miglioramento dell attività e un ulteriore ampliamento dello spettro d azione. In particolare mostrano una maggiore efficacia (MIC 90 più basse) su specie che ricadevano nello spettro d azione delle cefalosporine di seconda generazione (es. E. coli, almonella spp., Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Moraxella catarrhalis,. influenzae); sono molto attive su alcune specie sulle quali alcune cefalosporine di seconda generazione erano poco attive o inattive (Proteus mirabilis, eisseria gonorrhoeae, eisseria meningitidis); risultano efficaci su specie batteriche sulle quali tutte le cefalosporine di seconda generazione erano inattive (Proteus vulgaris, Providencia spp. e erratia spp.); la ceftazidima è l unica delle cefalosporine di terza generazione ad essere efficace su Pseduomonas aeruginosa (MIC 90 8 mg/l). pettro d azione delle cefalosporine di terza generazione orali. Per quanto riguarda i Gram-positivi, cefixima e ceftibuten sono inattive su taphylococcus aureus e molto poco attive su treptococcus pneumoniae; a differenza di cefpdoxima proxetil e ceftidoren pivoxil che sono entrambe attive su queste due specie. Per quanto riguarda i Gram-negativi si osserva, in generale, una riduzione dei valori di MIC 90 su diverse specie batteriche in confronto ai valori di MIC 90 che mostrano le cefalosporine parenterali della stessa generazione (es. su E.coli, Klebsiella pneuomoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris,. influenzae). 31

32 elle cefalosporine di terza generazione non sono presenti sostituenti in posizione 3 con nucleo 1-metil-5-tiotetrazolo (MTT) responsabili degli specifici effetti indesiderati intolleranza all etanolo e ridotta coagulazione del sangue. L eliminazione delle cefalosporine di terza generazione, al pari di quelle delle generazione precedenti, è in genere, con l unica eccezione del ceftriaxone, prevalentemente urinaria (dipendente essenzialmente dalla oro secrezione attiva mediata dal carrier degli anioni tubulare) con emivite di eliminazione comprese tra 1 e 3,5 h. In casi di insufficienza renale è necessario aggiustare la loro posologia. L affinità della cefalosporine per il carrier degli anioni tubulare e, di conseguenza, la sua emivita di eliminazione, dipende dalla natura del sostituente in posizione 3. i ricordi tra le cefalosporine di seconda generazione il cefonicid doveva al suo sostituente in posizione 3 la sua ridotta affinità per il carrier degli anioni e la sua emivita di 4,5 ore più lunga rispetto alle emivite delle cefalosporine della sua generazione che non superavano 1,5 ore. Il ceftriaxone ha scarsa affinità per il carrier degli anioni tubulare in virtù del suo sostituente in posizione 3 in cui è presente un sistema tetraidro-triazin-dionico con caratteristiche acide (pka = 4,2) e prevalentemente dissociato al p fisiologico. L eliminazione del ceftriaxone è per circa il 60% renale e per circa il 40% biliare. La sua emivita varia dalle 6 alle 9 ore (di solito supera le 8 ore). Grazie alla significativa quota eliminata per via biliare, il ceftriaxone è l unica cefalosporina che non richiede aggiustamenti della posologia in caso di insufficienza renale. Le cefalosporine di terza generazione parenterali sono idrofile. Questo spiega la loro scarsa biodisponibilità orale e la necessità di essere somministrate esclusivamente per via parenterale. logp cefotaxima -0,5 ceftriaxone -1,7 ceftazidima -1,6 cefodizima -0,4 32

33 Le cefalosporine di terza generazione orali con funzioni esteree e con caratteristiche di profarmaco (cefpodoxima proxetil e ceftidoren pivoxil) sono lipofile o di media polarità. In vivo liberano cefpodoxima e, rispettivamente, ceftidoren, entrambe idrofile. logp F% cefpodoxima proxetil +0,2* 50% ceftidoren pivoxil +2,2* 20-35% (in presenza di cibo) 15-20% (a digiuno) * valore calcolato (U EPA) La biodisponibilità orale relativamente scarsa del ceftidoren pivoxil dipende dalla sua scarsa solubilità in acqua e al p acido. A stomaco la biodisponibilità è più elevata perché la maggiore permanenza nello stomaco del farmaco consente che sia completata la fase di dissoluzione. Le cefalosporine orali cefixima e ceftibuten (che non sono profarmaci) non sono lipofile ma idrofile. logp F% cefixima -0, % ceftibuten -0,9* 85-90% * valore calcolato (U EPA) Ciò nonostante sono assorbite dal tratto intestinale perché trasportate attivamente per il carrier dei di- e tripeptidi (Pept1) per il quale hanno spiccata affinità (Ki della cefixima 12 nm, Ki del ceftibuten 0,34 nm). Le cefalosporine di terza generazione parenterali sono indicate per trattare un ampia gamma di infezioni acute (ceftriaxone e cefotaxima sono molto usate per trattare meningiti). i somministrano di solito dalle 3 alle 4 volte al giorno a seconda del tipo di infezione, tranne il ceftriaxone che, grazie alla sua emivita di eliminazione relativamente lunga si somministra di solito 1 volta al giorno o 2 volte al giorno nel trattamento di meningiti. Le cefalosporine orali sono indicate nelle infezioni non acute ma croniche o ricorrenti del sistema respiratorio (es. faringiti, tonsilliti, bronchiti) o delle vie urinarie e si somministrano in genere 2 volte al giorno. 33

34 Cefalosporine di quarta generazione L unico esponente delle cefalosporine di quarta generazione che ha impiego clinico è la cefepima. 2 C 3 C C 3 Cl 2. Cl cefepima (monoidrato cloruro cloridrato) È in commercio dal 1994 disponibile come sale monoidrato cloruro cloridrato. i somministra per via parenterale come sale di cloruro. a caratteristiche strutturali simili a quelle della cefotaxima per quanto riguarda la catena laterale in posizione 7, e alla ceftazidima per la natura del sostituente in posizione 3 che è caratterizzato da un azoto quaternario con una carica permanente positiva (pirrolidinio). Il suo spettro d azione è simile a quello della ceftazidima essendo attiva su Pseudomonas aeruginosa (MIC 90 = 8 mg/l) Viene eliminata prevalentemente per via urinaria con una emivita di 2 ore. on rappresenta una cefalosporina realmente innovatrice rispetto alle cefalosporine di terza generazione. 34

35 Cefalosporine di quinta generazione Ceftobiprolo medocaril (sale sodico, infusione ev lenta, 2008) Ceftarolina fosamil (sale di arginina, infusione ev lenta, 2010) 2 C C 3 ceftobiprolo medocaril C 3 P C C3 ceftarolina fosamil ono entrambe dei profarmaci idrofili somministrati per via parenterale (infusione ev lenta). ono molto efficaci sullo stafilocco aureo meticillino-resistente (MRA) che è resistente a tutti gli altri antibiotici beta-lattamici perché esprime una PBP-2a mutata nonché allo stafilococco aureo meticillino sensibile (MA) sensibile a tutti i beta-lattamici - che esprime una PBP-2a naturale (wld type). La loro attività su queste specie batteriche è superiore rispetto a quella delle cefalosporine di 3a e di 4a generazione in termini di MIC 90. Es. u MA ceftobiprolo e ceftarolina hanno MIC 90 pari rispettivamente a 1 mg/l e 0,5 mg/l mentre cefotaxima, ceftriaxone e cefepima hanno MIC 90 pari rispettivamente a 4 mg/l, 8 mg/l e 8 mg/l. Ceftobiprolo e ceftarolina si legano, inibendole, sia alle PBP-2a mutate che a quelle wild type. La loro interazione con le PBP-2a è favorita da un sostituente in posizione 3 del nucleo cefem dotato di un azoto protonato o un azoto quaternario. A parte la loro efficacia sul MRA, il loro spettro d azione è ampio e simile a quello delle cefalosporine di 3a e di 4a generazione. 35

36 Presentano un gruppo alcossiminico (ceftarolina) o ossimico (ceftobiprolo) nella catena laterale in posizione 7 che li protegge dalla maggior parte delle di beta-lattamasi a serina. Questa catena laterale contiene un anello aromatico che non è un tiazolo (tipico delle cefalosporine di 3a e di 4a generazione) ma un tiadiazolo. Come accade per le alcossimino-cefalosporine e le cefamicine (es. cefoxitina) resistenti alla maggior parte delle beta-lattamasi, anche le cefalosporine di 5a generazione sono inattivate da beta-lattamasi a serina evolute, dette ad ampio spettro, (extended spectrum beta-lactamase, EBL) in grado di idrolizzare l anello beta-lattamico di penicilline e cefalosporine con gruppi protettori (es. oxacillina, cefoxitina, ceftazidima). Le beta-lattamasi a zinco sono anch essa da considerarsi EBL perché idrolizzano tutte le suddette penicilline e cefalosporine e non sono inibite da acido clavulanico, sulbactam e tazobactam. Le cefalosporine di 5a generazione sono somministrate esclusivamente per infusione ev lenta in ambito ospedaliero. ono eliminate prevalentemente per via urinaria (in quanto substrati del carrier degli anioni tubulare) con emivite brevi (3 ore il ceftobiprolo e 2 ore la ceftarolina). el ceftobiprolo medocaril l azoto pirrolidinico più distante è amidificato con un acile (medocaril) che ha lo scopo di rendere più solubile e stabile il composto nella soluzione acquosa per fleboclisi. 2 C C 3 ceftobiprolo medocaril Il ceftobiprolo medocaril è un profarmaco: in vivo si converte rapidamente in ceftobiprolo ad opera di di esterasi plasmatiche aspecifiche. 2 C ceftobiprolo 36

37 e si utilizzasse direttamente il ceftobiprolo per preparare una soluzione per la fleboclisi, la concentrazione elevata dell antibiotico consentirebbe delle reazioni covalenti tra molecole di antibiotico in cui l azoto pirrolidinico di una molecola attacca l anello beta-lattamico di un altra molecola formando dei prodotti inattivi (vedi schema seguente). 2 C 2 C 2 C 2 C Lo spettro d azione del ceftobiprolo sui Gram-negativi è simile a quello della ceftazidima e della cefepima (attive su Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis). Il ceftobiprolo, tuttavia, è attivo su Proteus vulgaris. La ceftarolina fosamil è anche essa un profarmaco in cui il gruppo aminico sull anello tiadiazolico è fosforilato. i tratta, dunque, di una fosforamide. C 3 P C C3 ceftarolina fosamil Una volta somministrata, la ceftarolina fosamil viene rapidamente convertita in vivo da fosfatasi nell antibiotico attivo ceftarolina. 37

38 C 3 2 C C3 ceftarolina La ceftarolina fosamil è molto più solubile in acqua della ceftarolina. Per questo motivo si utilizza il profarmaco piuttosto che direttamente la ceftarolina. La ceftarolina ha uno spettro d azione che comprende sia Gram-positivi che Gram-negativi. Rispetto alla ceftazidima e alla cefepima è attiva su Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis e Proteus vulgaris. In caso di insufficienza renale, il dosaggio delle cefalosporine di 5a generazione, deve essere ridotto sulla base dei valori della clearance della creatinina. 38

39 Carbapenemi Antibiotici beta-lattamici derivati del nucleo carbapenem carbapenem Il nucleo carbapenem, rispetto a quello penam delle penicilline e cefem delle cefalosporine è caratterizzato da elevata tensione sterica dovuta ai legami C-C, più corti di quelli -C; inoltre il doppio legame C2=C3 esercita un effetto elettron-attrattore sull azodo -lattamico. Questi due fattori, sterico ed elettronico, favoriscono l idrolisi dell anello -lattamico dei carbapenemi in soluzioni anche debolmente acide. I carbapenemi attualmente in commercio, utilizzati solo in ambito ospedaliero, sono i seguenti: imipenem + cilastatina (sali sodici, infusione ev lenta, 1985) meropenem (sale sodico, ev e infusione ev lenta, 1985) ertapenem (sale sodico, ev e infusione ev lenta, 2001) C 3 C imipenem C 3 C 3 C cilastatina C 2 C 3 C 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 C C meropenem ertapenem elle loro strutture è presente una catena laterale 1-idrossietilica con configurazione R e in posizione alfa, rispetto al piano dell anello beta-lattamico. Tale catena alcolica è molto diversa da quella amidica presente nelle penicilline e nelle cefalosporine. Inoltre nella posizione 2 è sempre presente un sostituente che inizia con un atomo di zolfo e termina con una funzione basica (amidinica o aminica) prevalentemente protonata al p fisiologico. Queste due caratteristiche strutturali peculiari consentono ai carbapenemi di interagire in modo preferenziale alle transpeptidasi di tipo PBP-2 stabilendo delle interazioni in parte diverse da quelle che stabiliscono le penicilline e le cefalosporine. 39

40 La catena laterale 1-idrossietilica protegge i carbapenemi dall attività idrolitica di numerose - lattamasi a serina e addirittura li rende anche capaci di inattivare tali enzimi (vedi schema sotto riportato). In particolare, l ossidrile alcolico forma un legame a idrogeno con il C- di un glutamato spiazzando la molecola d acqua che serve per idrolizzare il legame acil-enzima. A questo punto l enzima resta permanentemente acilato e privo di funzionalità Glu + E C 3 C R Glu E C 3 C R ebbene siano resistenti alla maggior parte delle beta-lattamasi a serina, i carbapenemi possono essere inattivati da alcune beta-lattamasi a serina ad ampio spettro (EBL) nonché da tutte le beta-lattamasi a zinco. I carbapenemi sono tutti idrofili, anfoteri e poco solubili come tali. i somministrano come sali di sodio, molto solubili in acqua, per via esclusivamente parenterale in ambito ospedaliero. on sono biodisponibili per via orale: sia per la loro idrofilia ma anche perché sono degradati al p acido dello stomaco con apertura idrolitica dell anello beta-lattamico. Lo spettro d azione dei carbapenemi è simile a quello delle cefalosporine di 3a e di 4a generazione con delle lievi differenze nell ambito di questa famiglia che riguardano l efficacia su Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis e Proteus vulgaris riassunti di seguito. Pseudomonas Proteus mirabilis Proteus vulgaris aeruginosa Imipenem scarsa attività scarsa attività scarsa attività Meropenem attivo attivo attivo Ertapenem inattivo attivo attivo L imipenem è un derivato semisintetico ottenuto da un cabapeneme di origine naturale (la tienamicina). È l unico carbapenem metabolizzato dalla diidropepidasi di tipo I (DP-I) a livello renale. La DP-I è un enzima proteasico che catalizza l idrolisi dell anello beta-lattamico di questo antibiotico inattivandolo. La cilastatina è un inibitore della DP-1 che protegge l imipenem dalla inattivazione metabolica. L imipenem da solo ha una emivita di soli 10 minuti. L associazione imipenem + cilastatina porta l emivita dell imipenem a circa 1 ora. Questa emivita è tipica dei beta-lattamici escreti attivamente nelle urine ad opera del carrier degli anioni tubulare. L impipenem prevale come zwitterione al p fisiologico. 40

41 Meropenem ed ertapenem sono prodotti interamente per sintesi chimica. elle loro strutture è presente un gruppo metilico sul carbonio 1 del nucleo carbapenem nonché una catena laterale in posizione 2 in cui è presente un anello pirrolidinico basico legato ad una funzione amidica. Entrambe queste caratteristiche strutturali creano un ingombro sterico che protegge gli antibiotici dall azione della DP-I e consente la loro somministrazione in assenza di cilastatina. Rispetto all imipenem, le suddette caratteristiche strutturali del meropenem ed ertapenem rendono questi due antibiotici resistenti ad alcune beta-lattamasi ad ampio spettro (EBL) che idrolizzano invece l imipenem. Il meropenem prevale come zwitterione al p fisiologico mentre l ertapenem prevale come anione al p fisiologico perché è dotato di due gruppi carbossilici dissociabili Entrambi sono eliminati prevalentemente per via renale (con intervento del carrier degli anioni). Il meropenem con una emivita di 1 ore e l ertapenem con una amivita di 4 ore a causa di una ridotta affinità per il carrier degli anioni. A tal proposito è interessante l analogia tra le emivite della coppia meropenem ed ertapenem con la coppia cefamandolo (50 minuti) e cefonicid (4,5 ore). In caso di insufficienza renale, il dosaggio dei carbapenemi, incluso l ertapenem, deve essere ridotto sulla base dei valori della clearance della creatinina. Un effetto indesiderato caratteristico dei carbapenemi, specialmente dell imipenem, è la stimolazione del C e la conseguente possibilità di abbassare la soglia alle convulsioni in soggetti che soffrono di epilessia. 41

42 Monobattami A differenza delle penicilline, delle cefalosporine e dei carbapenemi, nella struttura dei monobattami è presente un anello beta-lattamico che non è fuso con un altro anello. L aztreonam, introdotto nell uso clinico nel 1986, è l unico esponente di questo gruppo che ha impiego clinico. i tratta di un antibiotico ottenuto interamente per sintesi, progettato avendo come riferimento le strutture di alcuni antibiotici monobattamici di origine naturale che non avevano caratteristiche farmacodinamiche, farmacocinetiche e tossicologiche tali da consentire il loro impiego come farmaci. 2 3 C C 3 C 3 4 aztreonam C 3 3 ella struttura notiamo un gruppo solfinilico - 3, direttamente legato all azoto - lattamico. La funzione >- 3 si chiama solforamide. ell aztreonam la catena laterale 3-carbossamidica è identica a quella della ceftazidima, una cefalosporina di terza generazione. Inoltre sull anello beta-lattamico in posizione 4 è presente un alfa-metile. La funsione alcossiminica e l alfa-metile conferiscono all antibiotico resistenza ad un elevato numero di -lattamasi a serina. L aztreonam si lega preferenzialmente alle trans peptidasi di tipo PBP-3 e ha uno spettro limitato ai batteri Gram-negativi aerobi, inclusi ceppi di Pseudomonas aeruginosa sulla quale mostra una MIC 90 mediocre (16 mg/l) rispetto a ceftazidima, cefepima (entrambi MIC 90 8 mg/l) e meropenem (2 mg/l). Viene inattivato da beta-lattamasi a serina a spettro esteso (EBL) che inattivano anche altri beta-lattamici con gruppi protettori, come le cefamicine (es. cefoxitina) e le ossiminocefalosporine (es. ceftazidima). A differenza degli altri beta-lattamici, l aztreonam è l unico antibiotico che non è inattivato dalle beta-lattamasi a zinco. 42

43 Il gruppo solfinilico - 3, direttamente legato all azoto -lattamico, esercita su tale azoto un forte effetto elettron-attrattore che facilita l apertura dell anello beta-lattamico e consente una facile idrolisi dell anello beta-lattamico a p acido. Per tale motivo, oltre che per la sua idrofilia, l azteonam non è somministrabile per via orale. Per la presenza di due gruppi acidi, la molecola prevale come dianione al p fisiologico. omministrato sotto forma di sale sodico per via parenterale (im, ev infusione ev lenta), ha un emivita di circa 1,5 ore. L aztreonam, come sale di lisina, viene adoperato come soluzione per aereosol per trattare infezioni polmonari croniche inclusa la fibrosi cistica (caratterizzata dalla presenza di P. aeruginosa). In confronto agli altri antibiotici -lattamici, l aztreonam causa più raramente reazioni di ipersensibilità, comprese quelle crociate. Crociate significa che un individuo può sviluppare allergia ad un antibiotico betalattamico (es. amoxicillina) e manifestare una reazione da ipersensibilità quando assume un antibiotico beta-lattamico diverso (es. cefazolina). 43