MODULO 2 Ezilgia multifattriale della disfunzine erettile Autre: Dr Brun Giammuss, Respnsabile Unità di Andrlgia, Pliclinic Mrgagni - Catania OBIETTIVI: Al termine del presente mdul didattic, il farmacista dvrebbe essere in grad di: cnscere i principali meccanismi ezilgici alla base della disfunzine erettile; cmprendere l imprtanza della crretta valutazine dei rischi cardivasclari; cnsiderare la disfunzine erettile cme marker di malattia cardivasclare. Le malattie cardivasclari e la disfunzine erettile Una lunga serie di evidenze cliniche e sperimentali ha dimstrat, nel crs degli anni, il rul dei fattri di rischi di tip rganic e delle cmrbidità assciate nella patgenesi della disfunzine erettile (DE). Dal 1974, epca in cui H. Kaplan stimava che il 90% dei casi di DE ricnscesse una causa psiclgica 1, il panrama clinic attuale è prfndamente cambiat e i dati epidemilgici assegnan un rul patgenetic primari a cndizini di tip vasclare, neurlgic ed endcrin. Esiste rmai un unanime cnsens sul fatt che, alla base di una cndizine di DE, si pnga generalmente una assciazine di fattri rganici e di cndizini psiclgiche svrappste. Le prime segnalazini in letteratura su un pssibile rul del distrett circlatri lcale e delle sue patlgie nella patgenesi della DE risalgn a circa trenta anni fa, allrché il chirurg vasclare V. Michal individuò nell insufficienza delle arterie cavernse una pssibile causa di DE e prpse la rivasclarizzazine chirurgica dei crpi cavernsi quale pzine terapeutica 2. Da allra, la ricerca clinica ha prgressivamente arricchit di nuve evidenze il legame indisslubile fra patlgie cardivasclari e DE. Il dat fisilgic che descrive l erezine cme un event di tip neur-vasclare giustifica la ricaduta che le patlgie del distrett circlatri genitale determinan sulla funzine erettiva. La disfunzine endteliale rappresenta il prim event patlgic vasclare in grad di determinare deficit di erezine. L alterata funzine della cellula endteliale si traduce in un ridtt rilasci di mnssid di azt (NO), cn cnseguente alterat rilassament del tessut musclare lisci dei crpi cavernsi. Una cnseguenza diretta della disfunzine endteliale è anche l incmpleta dilatazine delle arterie cavernse Figura 1 Anatmia dell apparat geniturinari maschile stt stiml, che si accmpagna a riduzine del fluss arteris e, quindi, della pressine all intern dei crpi cavernsi. Un grad più avanzat di dann vasclare è l atersclersi che, nel distrett circlatri caverns, può tradursi in una riduzine della velcità di fluss arteris per struzine meccanica, cn cnseguente deficit di rigidità in erezine. È dunque indiscutibile l evidenza di un meccanism patgenetic cmune alle patlgie cardivasclari e alla DE, che giustifica il dat epidemilgic di una stretta assciazine tra le due cndizini cliniche. In particlare, gli stessi fattri di rischi per malattia crnarica, quali il diabete mellit, l ipertensine, la dislipidemia, il fum e l besità, rappresentan fattri causali di DE. Esistn studi clinici che, ltre a dimstrare una significativa assciazine tra cardipatia ischemica e deficit di erezine, dimstran un rul predittiv della DE sulle manifestazini cliniche di cardipatia ischemica. La DE su base vasclare ha dimstrat di pter cstituire la prima manifestazine di una patlgia circlatria sistemica, assumend pertant un rul determinante quale marker di malattia crnarica cculta, indicante una prbabilità significativamente più elevata di successivi eventi cardivasclari maggiri rispett alla pplazine generale 3. L studi italian COBRA, cndtt su 162 umini affetti da malattia crnarica, ha dimstrat la presenza di DE nel 71% del campine, cn una cmparsa del 5
disturb sessuale che precedeva la manifestazine clinica cardilgica di un intervall medi di 25 mesi 4. Dal punt di vista pratic, tale evidenza clinica suggerisce al medic una valutazine cardilgica di base di frnte al paziente cn DE e fattri di rischi cardivasclare. Fattri di rischi e cmrbidità della DE Età Una nrmale funzine sessuale dvrebbe accmpagnare un um san nel crs della vita, senza limiti di età. Anche nei sggetti di età avanzata, l insrgere di DE segnala una patlgia del meccanism erettiv e nn può essere cnsiderat un event fisilgic cnness all età. Gli studi epidemilgici descrivn tuttavia un chiar e prgressiv increment della prevalenza di DE cn il prcedere dell età, cn valri scillanti fra il 39% degli umini all età di 40 anni, fin al 67% della pplazine settantenne 5. Ipertensine L ipertensine è un ricnsciut fattre di rischi per DE. Il meccanism patgenetic del dann alla funzine erettile risiede principalmente nella disfunzine endteliale, ma è dimstrat anche cme alcuni farmaci antipertensivi, in particlare i betablccanti e i diuretici, pssan cntribuire all svilupp di DE. La prevalenza di deficit erettiv nella pplazine maschile ipertesa è significativamente superire rispett alla pplazine generale e stimata intrn al 70% 6. Dislipidemia Numersi studi epidemilgici hann dimstrat cme un elevat livell di clesterl ttale un bass livell di clesterl HDL crrelin psitivamente cn la DE. Il meccanism patgenetic respnsabile va attribuit in prim lug alla disfunzine endteliale e alla malattia atersclertica secndarie alla dislipidemia. Esistn però evidenze sperimentali che dimstran un rul inibitri da parte delle LDL sulla ssid nitric sintetasi, enzima fndamentale deputat alla sintesi di mnssid d azt. La nrmalizzazine dell assett lipidic sembra determinare, in assenza di altri fattri di rischi, un chiar miglirament della funzine erettiva 7. Diabete mellit Numersi studi hann dimstrat un chiar ness causale fra diabete e DE. La prevalenza di DE nella pplazine maschile diabetica scilla, nei diversi studi, fra il 35 e il 75% dei sggetti e insrge più preccemente nel diabete di tip I. Alcune rilevazini epidemilgiche hann registrat, nei pazienti diabetici, una frequenza di DE superire a quella di altre cmplicanze quali la retinpatia e la nefrpatia 8. I meccanismi patgenetici del dann erettiv sn diversi e cmprendn l insufficienza vasclare (micrangipatia), la neurpatia autnmica e sensitiva, le alterazini dell assett rmnale e in particlare l ipgnadism (causati da ridtti livelli di teststerne). Fum Il fum di sigaretta cstituisce un dei più frequenti fattri ezipatgenetici di DE. Gli effetti negativi del tabagism si manifestan su un duplice livell, determinand un ipaffluss arteris ai crpi cavernsi sia cn un meccanism funzinale immediat, sia cn alterazini strutturali a lung termine. È dimstrat che l inalazine del fum di sigaretta è in grad di prdurre vascstrizine immediata nel distrett caverns, prbabilmente mediata da ipertn adrenergic. Gli effetti a lung termine cmprendn invece la disfunzine endteliale e la lesine atersclertica, fin alla pssibile evluzine in arteripatia bliterante. Patlgie neurpsichiatriche La DE può manifestarsi quale epifenmen di diverse malattie neurlgiche. Tra le cndizini patlgiche del sistema nervs centrale va segnalata la malattia di Parkinsn, che riduce il tn dpaminergic centrale, cn cnseguente alterazine della neurtrasmissine dell stiml erettiv. La DE può anche manifestarsi quale sintm precce di malattie demielinizzanti del sistema nervs centrale, in particlare della sclersi multipla. Tra i deficit di erezine su base neurlgica centrale vann inltre annverati quelli secndari a traumi del midll spinale, che determinan l interruzine delle vie di cnduzine degli stimli erettivi. In questi casi il quadr clinic della disfunzine sarà crrelat al livell midllare interessat dalla lesine. Le patlgie neurlgiche periferiche cmprendn le neurpatie, in particlare quelle insrte cme cmplicanza del diabete, e le lesini secndarie a chirurgia pelvica. Tale cndizine, in particlare, ha assunt negli ultimi anni una ntevle cnsistenza epidemilgica in quant sequela frequente degli interventi di chirurgia prstatica radicale, effettuati per carcinma della prstata. Il dsaggi dell antigene prstatic specific (Prstatespecific antigen, PSA) quale metdica di screening del carcinma prstatic ha cnsentit negli ultimi anni una diagnsi sempre più precce ma ha determinat indirettamente una prgressine espnenziale delle prcedure chirurgiche e un età media dei sggetti perati prgressivamente decrescente. Tutt ciò 6
giustifica la grande rilevanza clinica e sciale della DE secndaria a chirurgia pelvica. Tra le cndizini psichiatriche respnsabili di DE merita una menzine particlare la depressine. Il meccanism patgenetic che lega la disfunzine sessuale a quest disturb psichiatric realizza un circl vizis nel quale la DE, la quale, insieme il cal del desideri, è spess un sintm di esrdi del bass tn dell umre, prvca a sua vlta un scadiment della qualità di vita che peggira l stat depressiv. Su tale circuit si svrappngn anche gli effetti indesiderati di alcuni farmaci antidepressivi sul desideri sessuale, sulla funzine erettiva e sull eiaculazine. Ipgnadism L ipgnadism è una cndizine clinica legata all abbassament dei valri circlanti di teststerne nel sangue. La sua manifestazine clinica più frequente è l ipgnadism a esrdi tardiv, legat a una prgressiva e patlgica riduzine della funzine endcrina testiclare a partire dalla quinta decade di vita. Il deficit di teststerne è respnsabile di una serie di sintmi e segni clinici, fra i quali, in ambit andrlgic, il desideri ipattiv e la DE. Il rul fisilgic del teststerne nn è tuttavia limitat alla funzine sessuale, ma è cinvlt in numerse funzini e il quadr clinic dell ipgnadism può cmprendere alterazini ematlgiche quali anemia, patlgie muscl-scheletriche e in particlare steprsi, ltre a sintmi neurlgici e aument del rischi cardivasclare. Sintmi a caric delle vie urinarie inferiri Un crescente interesse ha riscss negli ultimi anni la crrelazine clinica tra disturbi urinari e DE. Diversi studi epidemilgici hann registrat una prevalenza di DE negli umini cn sintmi urinari nettamente superire rispett alla pplazine nn affetta, fin a interessare il 77% della pplazine cn sintmi a caric delle vie urinarie inferiri (Lwer Urinary Tract Symptm, LUTS) 9. Il dat epidemilgic appare giustificat dalle crrelazini patgenetiche che accmunan il deficit erettiv da incmplet rilasciament del tessut caverns alla sintmatlgia urinaria da alterat svutament vescicale. Due in particlare i meccanismi fisilgici cmuni: il rilasciament musclare causat da NO e il sistema nervs rtsimpatic, che hann cme target cmune le fibrcellule musclari lisce presenti nel tessut erettile e nelle pareti delle basse vie urinarie. DE indtta da farmaci Diversi agenti farmaclgici sn cnsiderati ptenzialmente respnsabili di DE. Per la maggir parte di tali farmaci, le evidenze relative a un effett danns sull efficienza erettiva cnducn a un sspett più men cnsistente, che difficilmente si traduce in certezza di relazine causale. La maggiranza dei farmaci a cui è attribuita capacità di indurre DE agisce a livell neurtrasmettitriale, centrale periferic, cn azine neurvasclare lcale. Le mlecle cn livell di evidenza più alt di ptenziali effetti secndari per questi mtivi sn i betablccanti, i diuretici, gli H 2 -antagnisti, gli antidepressivi triciclici e gli antipsictici 10. Ad altre classi farmaclgiche si attribuisce un effett di dann mediat da alterazini endcrine, quali la riduzine dei livelli plasmatici il ridtt utilizz periferic di teststerne l increment dei valri circlanti di prlattina. Tale meccanism di dann è attribuibile agli inibitri della 5-alfa redattasi (finasteride, dutasteride), agli analghi antagnisti dell rmne di rilasci dell rmne luteinizzante (Luteinizing-hrmnereleasing hrmne, LHRH), impiegati nella terapia del carcinma prstatic, e ai farmaci antidpaminergici (levsulpiride, metclpramide, dmperidne). Bibligrafia 1. Kaplan HS. The New Sex Therapy. New Yrk: Brunner/Mazel, 1974. 2. Michal V. Arterial disease as a cause f imptence. Clin Endcrinl Metab 1982;11:725-48. 3. Billups KL, et al. Erectile dysfunctin is a marker fr cardivascular disease:results f the minrity health institute expert advisry panel. J Sex Med 2005;2:40-52. 4. Mntrsi P, et al. The triad f endthelial dysfunctin, cardivascular disease and erectile dysfunctin: clinical implicatins. Eur Url Supp 2009;8:58-66. 5. Feldman HA, et al. Imptence and its medical and psychscial crrelates:results f the Massachusetts Male Aging Study. J Url 1994;151:54-61. 6. Burchardt M, et al. Hypertensin is assciated with severe erectile dysfunctin. J Url 2000;164:1188-91. 7. Saltzman EA, et al. Imprvement in erectile functin in men with rganic erectile dysfunctin by crrectin f elevated chlesterl levels:a clinical bservatin. J Url. 2004 Jul;172(1):255-8. 8. Lehman TP, et al. Etilgy f diabetic imptence. J Url 1983;129:291-4. 9. El-Sakka A. Lwer urinary tract symptms in patients with erectile dysfunctin: analysis f risk factrs. J Sex Med 2006;3:144-9. 10. Saenz de Tejada I, et al. Pathphysilgy f erectile dysfunctin. J Sex Med 2005;2:26-39. 7
mazini, esemplificazini e dmande di carattere generale. ( Signr X, in quest area di patlgia ptrebber manifestarsi prblemi tempranei legati alla sfera sessuale); è fndamentale l utilizz di un stile dirett ma nn aggressiv, né esitante cmpassinevle, cn un cntinu esercizi della rassicurazine ( i prblemi che pssn manifestarsi sn asslutamente giustificati e reversibili, purché si dia lr la giusta attenzine; il mi cmpit è aiutarla a ricnscerli e interpretarli per gestire al megli il prblema ). Il messaggi deve essere cmprensibile, attravers l utilizz di un linguaggi semplice e chiar (scevr da tecnicismi eccessivi), cn un stile assertiv: sguard dirett e srridente, tn pacat e vlume sl leggermente ridtt, senza ammiccamenti esitazini, pstura aperta e gestualità nn cmpressa (braccia e mani aperte), prssemica mdulata (se il paziente si avvicina, stare vicini, se sta più distante avvicinarsi sl gradualmente senza invadere la distanza persnale). Dal punt di vista dei cntenuti sn mlt imprtanti i supprti visivi (figure, schemi, filmati, ecc.), che aumentan fin a 4 vlte l efficacia della cmunicazine e della memrizzazine. L biettiv del Cunselling deve essere infrmare rassicurand. Prima del raccnt, è fndamentale l asclt attiv, tramite gli strumenti dell sservazine e delle dmande. Sn da preferire le dmande chiuse, che presuppngn rispste brevi: sì, n, frse, spess, mai, ecc. ( Le è mai accadut...?, quante vlte ha riscntrat...? ) a quelle aperte, che invece lascian all assistit spazi per raccntare di sé ( Csa mi può raccntare riguard...? ). Un element mlt utile dell asclt attiv è la rifrmulazine ( se h capit bene, che lei mi sta dicend che, h intes crrettamente? ) che dà la sensazine al paziente di essere davver ascltat e l incita a esprimersi cn maggire chiarezza. In cnclusine del cllqui, il farmacista dvrebbe fare una breve sintesi dei punti essenziali tccati e incraggiare a chiedere chiarimenti, se necessari, pi dvrebbe prgere indicare i materiali cnsegnabili e segnalare la prpria dispnibilità ( del medic di medicina generale) per il futur. Il tutt sempre cn fare srridente e prfessinale, ma nn prfessrale. Questinari ECM di valutazine apprendiment Disturbi urgenitali paziente maschile Scegliere una sla rispsta per gni dmanda. Per superare il test è necessari rispndere crrettamente almen al 75% delle dmande (12 su 15) Attenzine: l rdine delle dmande e delle rispste nn crrispnde necessariamente all rdine delle dmande e delle rispste del questinari dispnibile nline (cme da nuva nrmativa ECM FAD). 1. Quale delle seguenti patlgie rappresenta un fattre di rischi per la disfunzine erettile (DE)? a. malattie cardivasclari b. diabete mellit c. malattia di Peyrnie d. tutte le patlgie riprtate rappresentan un fattre di rischi per la DE 2. Secnd dati di un studi italian, qual è la percentuale della pplazine affetta da disfunzine erettile? a. 1,7% b. 4,9% c. 12,8% d. ltre il 30% 3. Quale cndizine fisipatlgica caratterizza la disfunzine endteliale? a. aumentat rilasci di dpamina b. ridtt rilasci di camp c. ridtt rilasci di NO d. riduzine del calci intracellulare 4. Qual è il principale meccanism patgenetic della DE secndaria a intervent di prstatectmia radicale? a. lesine delle arterie b. lesine dei nervi c. alterazini rmnali d. trauma psiclgic 5. I sintmi dell IPB Lwer Urinary Tract Symptms (LUTS): a. pssn essere dvuti all struzine dell uretra prstatica causata dall iperplasia prstatica b. sn classificati in sintmi della fase di riempiment, di svutament e pst-minzinale c. pssn avere un impatt prfnd sulla qualità di vita d. tutte le rispste indicate 22
6. La diagnsi di IPB-LUTS: a. viene psta in base all anamnesi e all esame biettiv b. viene psta in base all ecgrafia e al dsaggi del PSA sieric c. viene psta sulla base del questinari IPSS d. viene psta in seguit all esclusine di altre patlgie vvie di cui i sintmi urinari pssn rappresentare una cnseguenza secndaria 7. Quali affermazini sn crrette relativamente ai farmaci PDE5-i? a. l unic apprvat per impieg nei LUTS è tadalafil b. agiscn tramite la via del guansinmnfsfat ciclic c. sn assciati a miglirament del punteggi IPSS in umini affetti da LUTS d. tutte le rispste indicate 8. Un paziente affett da IPB-LUTS e DE può essere trattat: a. cn un assciazine farmaclgica: inibitri della PDE5 al bisgn in assunzine girnaliera (sl tadalafil 5mg) + alfa-blccanti, preferibilmente ur-selettivi b. cn un assciazine farmaclgica: inibitri della PDE5 al bisgn in assunzine girnaliera (sl tadalafil 5mg) + inibitri della 5-alfa-reduttasi c. tadalafil 5mg in assunzine girnaliera, per trattare sia i LUTS sia la DE d. tutte le rispste indicate 9. Quali dei seguenti elementi cstituiscn fattri rischi per disfunzine erettile? a. fum b. rchite partitica in età pst-puberale c. besità d. fum e besità 11. La terapia rmnale cme prima linea nei pazienti cn disfunzine erettile: a. è il gld standard di riferiment b. è fndamentale nella piccla percentuale di pazienti affetti da una diminuzine dei livelli di teststerne circlante c. deve essere sempre assciata agli inibitri della fsfdiesterasi 5 d. nn deve essere mai utilizzata 12. Qual è il più frequente effett cllaterale dp smministrazine di alprstadil intracaverns? a. dlre b. priapism c. iptensine d. fibrsi 13. La cmunicazine verbale si effettua cn: a. il gest b. il tn c. il tn ed il gest d. la parla ed il tn 14. La cmunicazine nn verbale utilizza cme aree le seguenti eccett? a. pstura b. vlume della vce c. prssemica d. mimica 15. Il prfessinista che si relazina cn pazienti ptenzialmente affetti da IPB/ DE dvrebbe: a. pssedere elevate cmpetenze scientifiche, perché il paziente vule chiarimenti tecnici b. pssedere cmpetenze relazinali verbali c. capacità di leggere i messaggi nn verbali dell assistit d. nessuna delle rispste indicate 10. Perché tutti gli antipertensivi pssn far precipitare una disfunzine erettile? a. perché inducn un remdelling dell endteli b. perché riducn la pressine di perfusine del tessut caverns c. perché prmuvn una aumentata prduzine di TGF-beta d. perché determinan un minr rilasci di acetilclina a livell caverns 23