OBIETTIVI GESTIONALI DEL RISCHIO CARDIO-NEFRO-METABOLICO GLOBALE Target Terapeutici del Metabolismo Lipidico COME RAGGIUNGERLI Dottor Federico BALDI Direttore S.C. Endocrinologia e Diabetologia ASL VC
Causa principale di cecità nell adulto Amputazioni ( 15-4 x ) negli USA Malattia cardiovascolare e stroke ( 2-4 x ) Causa principale di insufcienza renale terminale 4a causa principale di morte per malattia 7a causa principale di morte American Diabetes Association, Vital Statistics 1996.
UCMCeRCA
OASIS : Mortalità Totale.25 Event rate.2 Diabetes/CVD +, (n = 1148) Diabetes/CVD -, (n = 569) No Diabetes/CVD +, (n = 353) No Diabetes/CVD -, (n = 2796) RR = 2.88 (2.37-3.49).15 RR=1.99 (1.52-2.6).1 RR=1.71 (1.44-2.4).5 RR=1.. Months 3 6 9 12 15 18 Malmberg K, et al. Circulation 2;12:114 119. 21 24
Emoglobina glicosilata (%) 9 8 7 intensivo (insulina o sulfanilurea) 6 convenzionale 5 3 6 9 12 15 UKPDS Group, The Lancet 1998 anni
3 3 Pazienti con eventi (%) Pazienti con eventi (%) eventi microvascolari p=.99 trattamento intensivo 2 trattamento convenzionale 1 3 6 9 12 15 anni infarto del miocardio p=.52 2 1 3 UKPDS Group, The Lancet 1998 6 9 12 15 anni
UKPDS Analisi multivariata in 2693 pazienti con diabete mellito di tipo 2 Malattia coronarica (n=28) Predittore Step p Primo LDL <.1 Secondo HDL.1 Terzo HbA1c.22 Quarto Pressione arteriosa sistolica.65 Quinto Fumo Dati aggiustati per sesso ed età Turner RC Br Med J 1998.56
Terapia della dislipidemia nei Pazienti con la sindrome metabolica/diabete tipo 2 Target primario Statina - riduzione LDL-C Target secondario - aumento HDL-C - riduzione trigliceridi Adapted from American Diabetes Association. Diabetes Care. 2; 23 (Suppl 1): S57-S6; Chait A, Brunzell JD. Diabetes Mellitus. A Fundamental and Clinical Text. Philadelphia, Lippincott Raven, 1996; 772-779 European Diabetes Policy Group 1999. Diabet Med 1999; 16: 716-73
Quesiti cui hanno dato risposta i grandi trials con statine: A che livelli soglia il Paziente deve cominciare il trattamento? Quali sono i livelli target di colesterolemia LDL da raggiungere?
NCEP ATP III Target per la colesterolemia LDL 19 Alto rischio CHD o equivalenti di rischio CHD (rischio a 1 aa. >2%) Livelli di C-LDL 16 13 1 Target 1 mg/dl Rischio moderatamente alto 2 fattori di rischio (rischio a 1 aa. 12%) Rischio moderato 2 fattori di rischio (rischio a 1 aa. <1%) Target 13 mg/dl Target 13 mg/dl Basso rischio < 2 fattori di rischio Target 16 mg/dl Opzionale 1 mg/dl** Opzionale 7 mg/dl* 7 *Opzione terapeutica nei pz. a rischio molto alto e nei pz. con TG alti e C-non-HDL<1 mg/dl; **Opzione terapeutica. Grundy SM et al. Circulation 24;11:227-239
Raccomandazioni per la terapia della dislipidemia nei Pazienti Diabetici European Society of Cardiology In tutti i Pazienti con DM1 e in presenza di microalbuminuria/danno renale si raccomanda una riduzione del C-LDL di almeno il 3% con statine (o con farmaci di associazione) indipendentemente dai valori basali di C-LDL
Raccomandazioni per la terapia della dislipidemia nei Pazienti Diabetici European Society of Cardiology Nei Pazienti con DM2 e CVD o CKD ed in quelli senza CVD ma di età superiore a 4 anni e uno o più fattori di rischio CVD o segni di danno d organo si raccomanda una riduzione del C-LDL < 7 mg%ml
Raccomandazioni per la terapia della dislipidemia nei Pazienti Diabetici European Society of Cardiology In tutti i Pazienti con DM2 (eccetto quelli con rischio CVD molto alto) si raccomanda una riduzione del CLDL < 1 mg%ml
19,2 2 15 1 13,3 8,3 8,2 5,6 3,2 1,4 >1 3 2,1 11 12 12 13 1 11 9-1 8-9 7-8 6-7 5-6 4-5 2-3,5 1-2,1 3,2 1,7 3-4 5 18, 15,2 <1 Soggetti (%) 25 Distribuzione della colesterolemia LDL on trial nel braccio di trattamento aggressivo dello studio PROVE-IT Livelli di colesterolemia LDL raggiunti (mg/dl) Distribuzione dei livelli calcolati di LDL (mg/dl) su un periodo di 4 mesi in soggetti trattati intensivamente con statina (atorvastatina, 8 mg). Wiviott SD et al, JACC 25;46:1411-1416
Incidenza dell end point primario e colesterolo LDL on trial nel braccio di trattamento aggressivo di Prove-IT Colesterolemia LDL raggiunta (mg/dl) Rapporto di rischio Riferimento >8-1 >6-8,8 (,59-1,7) >4-6,67 (,5,92) 4,61 (,4,91) Più basso migliore 1 2 Più alto migliore Rapporto di rischio dell end point primario per livelli di colesterolemia LDL raggiunti con il trattamento tra 8 e 1 mg/dl (aggiustato per età, sesso, valori basali di colesterolemia LDL, diabete mellito e pregresso IMA) Wiviott SD et al, JACC 25;46:1411-1416
1% di riduzione del C-LDL riduce il rischio di CHD dell 1% 1% di aumento del C-HDL riduce il rischio di CHD del 3% Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 1-367 21. http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm
Doppia inibizione dell assorbimento e della produzione di colesterolo 25% con la dieta Produzione endogena di colesterolo (VLDL, IDL, LDL) Colesterolo Fegato so as to rbi e sint ero lo olo ato tizz Col est Co les ter 75% biliare Duplice inibizione STATINA Vaso sanguigno VLDL = lipoproteine a densità molto bassa IDL = lipoproteine a densità intermedia TG = trigliceridi 1. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 21:3(suppl E): E2-E5. 2. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3:29-44. I livelli plasmatici di colesterolo derivano sia dalla produzione sia dall assorbimento intestinale Intestino tenue Assorbimento intestinale del colesterolo (chilomicroni, TG, fitosteroli) Il colesterolo intestinale deriva dalla bile (~75%) e dalla dieta (~25%)1 Circa il 5% viene assorbito nel plasma2 EZETIMIBE
% assorbimento del colesterolo alla 12a settimana Effetto di ezetimibe sull assorbimento del colesterolo 54%: riduzione dell assorbimento del colesterolo con ezetimibe 8 7 6 5 49.8% 4 3 22.7% 2 1 Tasso di assorbimento individuale Tasso di assorbimento medio Placebo Tratto da Sudhop T et al. Circulation 22;16:1943 1948. Ezetimibe
Lipidi plasmatici - Basale vs. Endpoint C-totale C-LDL C-HDL Trigliceridi +2.7% +1.9% +.5% n.s. -1.9% -5.2% -7.9% n.s. -15.1% Ezetimibe p <.1-2.4% p <.1 Sudhop T et al. Circulation 22; 16;1943-1948 Placebo
Coerenza dei risultati degli studi di somministrazione in associazione alle statine Ezetimibe riduce il C-LDL di un ulteriore 14%-22% rispetto a una statina in monoterapia 16 Pravastatina Simvastatina Atorvastatina 14 mg/dl 12 1 8 135-2% 18* Add-on 134 114-13,8% 13 88* 6-22% - 21% 13* 81* 4 2 * p<,1 associazione vs. statina in monoterapia Statina (dati cumulati) Ezetimibe 1 mg + statina (dati cumulati) Tratto da Darkes MJM et al - Am J Cardiovasc Drugs 23; 3 (1): 67-76. Davidson MH et al - J Am Coll Cardiol 22; 4: 2125-2134. Ballantyne CM et al.- Circulation 23; 17: 249-2415. Melani L et al - Eur Heart J 23; 24: 717-728. Gagné C et al - Am J Cardiol 22, 9: 184-191
Ezetimibe + rosuvastatina: efficacia su colesterolo-ldl e colesterolo totale C-totale C-LDL % riduzione -1-2 -31,3-31,3-3 -4-44,1* -44,1* -44,9-44,9-12,8% -5-16,4% -6-7 * p<,1 vs. rosuvastatina Kosoglu T et al. Curr Med Res Opin 24, vol. 2, n 8, 1185-1195. -61,4* -61,4* Rosuvastatina 1 mg Rosuvastatina 1 mg + ezetimibe 1 mg
Efficacia sui trigliceridi. Studi su ezetimibe + statina: risultati cumulati Simvastatina Statina Variazione % media Statina + EZE Pravastatina Statina Statina + EZE Atorvastatina Statina Statina + EZE -5-7,6-1 -15-2 -25-16,6-17,6* -24,1* -24,5-3 -35-4 *p<,1 per la terapia di combinazione vs. statina in monoterapia Darkes MJM et al - Am J Cardiovasc Drugs 23; 3 (1): 67-76. Ballantyne CM et al - Circulation 23; 17: 249-2415. Davidson MH et al - J Am Coll Cardiol 22; 4: 2125-2134. Melani L et al - Eur Heart J 23; 24: 717-728. -32,8*
Efficacia sul C-HDL. Studi su ezetimibe + statina: risultati cumulati statina statina+ezetimibe Variazione % media 1 8 9,3** 8,1 6,9 7,3* 6,7 6 4,3 4 2 Simvastatina Pravastatina *p<,1 per la terapia di associazione vs. la statina in monoterapia **p=,3 per la terapia di associazione vs. la statina in monoterapia Darkes MJM et al. Am J Cardiovasc Drugs 23; 3 (1): 67-76. Ballantyne CM et al. Circulation 23; 17: 249-2415. Davidson MH et al. J Am Coll Cardiol 22; 4: 2125-2134. Melani L et al. Eur Heart J 23; 24: 717-728. Atorvastatina
Efficacia sul colesterolo totale. Studi su ezetimibe + statina: risultati cumulati 5 statina statina+ezetimibe Variazione % media vs. basale 41% 4 37% 32% 3 27% 26% 2 17% 1 Atorvastatina Simvastatina p<,1 per la terapia di associazione vs. la statina in monoterapia Davidson MH. Progress in Cardiovascular Dis 24; 47:73-14. Pravastatina
% di pazienti a goal per C-LDL al termine dello studio* Statina + Placebo Statina + Ezetimibe 18,9% 71,5%** *Analisi dei pazienti non a goal al momento della randomizzazione (72% della popolazione totale); circa il 18% dei pazienti erano a goal in condizioni basali **Odd Ratio = 23,7; p<,1 Gagné C et al. Am J Cardiol 22, 9: 184-191.
Percentuale di pazient che hanno raggiunto l obietvo di C-LDL Studio EASE: % di pazienti che ha raggiunto l obiettivo NCEP ATP III 9,7 1 8 71, 75,1 69,5 52,4 6 32,2 4 2 2,6 Totale 17,3 CHD o rischio equivalente Placebo + Statina p<,1 per tutte le differenze tra i gruppi di trattamento 2 fattori di rischio <2 fattori di rischio Ezetimibe + Statina Mayo Clin Proc 8, 587, 25
Vantaggi principali di ezetimibe Un meccanismo d azione unico che diminuisce l assorbimento del colesterolo alimentare e biliare Un meccanismo d azione sinergico con quello degli inibitori della sintesi del colesterolo (statine) Effetto addizionale alle statine nella riduzione del C-LDL Il profilo farmacocinetico - Una lunga emivita che consente la monosomministrazione giornaliera - Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in associazione alle statine Consente un migliore approccio al controllo dell ipercolesterolemia Rischio potenzialmente ridotto di tossicità epatica e muscolare Sheperd J - Eur Heart J Suppl 21; 3 (supple): E2-E5. Gagné C et al - Circulation 22; 15: 2469-2475. Leitersdorf E - Eur Heart J Suppl 21; 3 (supple): E17-E23. Patrick JE et al - Drug Metabol Dispos 22; 3: 43-437. Ezzet F et al - Clin Ther 21; 23: 871-885. Kosoglu T et al - Curr. Med. Res. Opin. 24; vol. 2, n 8, 1185-1195.
EZETIMIBE IN ASSOCIAZIONE A SIMVASTATINA
Razionale dell associazione di ezetimibe con statine ezetimibe L associazione di ezetimibe come unico step ha risultati simili a tre raddoppi della dose della stessa statina Tratto da Stein E. Eur Heart J Suppl 21; 3 (suppl E): E11-E16. Mikhailidis DP. Curr Med Res Opin 25; 21 (4): 959-969.
EFFICACIA SUL PROFILO LIPIDICO
Efficacia sul C-LDL vs. simvastatina Simvastatina EZE/SIMVA 1/2 mg 2 mg 4 mg 36* 36* 8 mg riduzione % media C-LDL vs. basale (settimana 12) 1 2 3 4 45 44 5 6 Tratto da Davidson MH et al. J Am Coll Cardiol 22; 4: 2125-2134. *p<.1 terapia di associazione vs. statina in monoterapia
Efficacia su C-LDL, trigliceridi e C-HDL LDL* 2 TG HDL 6,9 variazione % vs. basale non trattato 1 9,3*** 1 16,6 24,1** 2 3 4 5 36,5 51,3* 6 Simvastatina (n=263) EZE/SIMVA (n=274) *colesterolo-ldl calcolato **p<.1 EZE/SIMVA vs. statina in monoterapia ***p=.3 EZE/SIMVA vs. statina in monoterapia Tratto da Davidson MH et al. J Am Coll Cardiol 22;4:2125 2134.
Ezetimibe: efficacia sul C-LDL versus simvastatina in monoterapia Variazione % media del C-LDL vs. basale in trattamento con statina (8a settimana) Simvastatina 5 (n=117) (n=123) 3.1 Atorvastatina (n=162) (n=146) Altre statine* (n=111) (n=11) 3.8 4 1 15 2 26.8 25 25 23.5 Statina + placebo 3 *lovastatina, pravastatina, cerivastatina e fluvastatina Tratto da Gagné C et al. Am J Cardiol 22;9:184 191. Statina +ezetimibe