EZIOLOGIA, CAUSA E DANNO

4 EZIOLOGIA, CAUSA E DANNO Un altra area molto importante della ricerca sanitaria è l eziologia (etiology) o causa (causation). Un termine alternativo per esprimere questo concetto è danno (harm). Questo termine viene usato dai clinici negli studi sui farmaci e sui loro effetti collaterali. La valutazione dell eziologia, causa o danno sta assumendo maggiore importanza man mano che le persone si rendono conto delle scelte che possono compiere in relazione alla prevenzione ed al controllo delle malattie e condizioni. Spesso gli argomenti di interesse per l eziologia e la causa sono esiti a lungo termine, per esempio come l esercizio fisico in età adulta riduca il rischio di osteoporosi nelle donne dopo la menopausa, oppure se l esposizione a campi di energia elettromagnetica possa causare la leucemia nei bambini. QUATTRO METODOLOGIE PER VALUTARE L EZIOLOGIA In breve, una valutazione di una causa accerta le esposizioni o fattori di rischio ed i relativi esiti di malattia. Per esempio, avere delle otturazioni dentarie contenenti mercurio, possedere animali in età precoce, vivere in climi più freddi, aver avuto una neurite ottica o essere donna possono aumentare il rischio di sviluppare la sclerosi multipla? In tempi diversi, i ricercatori hanno ritenuto che tutti questi fattori potessero essere correlati ad un aumentato rischio di sclerosi multipla. Al contrario, i seguenti fattori sono stati considerati essere protettivi o in grado di ridurre il rischio di sviluppare la sclerosi multipla: non aver avuto animali durante l infanzia, non aver avuto carie, vivere in climi tropicali, non aver avuto una neurite ottica o essere di sesso maschile. Per gli scopi di questo testo, assumeremo che l eziologia si riferisca sia all aumentato rischio di sviluppo di una malattia o condizione, che alla protezione contro di essa. Non tutti i ricercatori, comunque, so-

106 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA no d accordo nel definire una causa sia i fattori di aumentato rischio che quelli protettivi. Gli indicizzatori di MEDLINE ed altri database separano i due concetti in categorie distinte: considerano l aumentato rischio come eziologia ed i fattori protettivi come prevenzione e controllo. La ricerca sull eziologia può essere condotta impiegando almeno quattro diverse metodologie. La loro qualità, i tempi di determinazione delle esposizioni e degli esiti, la frequenza relativa di pubblicazione sono mostrati nella tabella 4.1. I quattro metodi si differenziano sotto molti aspetti soprattutto sotto il profilo qualitativo (forza delle evidenze) e della frequenza di pubblicazione. Generalmente, gli studi con la più elevata qualità metodologica sono considerati al vertice della piramide: la più appropriata per prendere decisioni cliniche. Esempio clinico: uccelli e cancro del polmone Date le sue quattro metodologie di valutazione, l eziologia è probabilmente una delle più complesse categorie di studi da comprendere ed applicare, se non addirittura la più difficile. Il modo più facile per cominciare è partire da un esempio clinico concreto e lavorarci, facendo riferimento alle caratteristiche elencate nella tabella 4.1. Negli ultimi anni Ottanta, i ricercatori olandesi notarono che i soggetti con cancro del polmone avevano molto spesso uccelli in casa. Molte altre patologie polmonari, quali il polmone dell appassionato di uccelli, sono associate con l allevare uccelli o tenere in casa volatili, perciò quest ipotesi poteva avere un certo razionale biologico. Per verificare la loro ipotesi che gli uccelli causassero il cancro del polmone, i ricercatori avrebbero potuto utilizzare una qualsiasi delle quattro metodologie riportate nella tabella. TABELLA 4.1 - DISEGNO DEGLI STUDI UTILIZZATI NELLE RICERCHE SULL EZIOLOGIA TIPO PUNTEGGIO PERIODO DI FREQUENZA DI QUALITATIVO ESPOSIZIONE PUBBLICAZIONE Studi controllati randomizzati ***** futuro * Studi di coorte *** presente ** Studi caso-controllo * passato *** Studi trasversali con gruppi? ***** aggiustati statisticamente

Eziologia, causa e danno 107 Studi controllati randomizzati Usando la metodologia più robusta, lo studio clinico randomizzato (randomized clinical trial), i ricercatori devono raccogliere un gruppo di soggetti ed allocarli in maniera random (casuale) a tenere o non tenere uccelli in casa. Dopo molti anni i ricercatori valutano i soggetti di entrambi i gruppi per vedere se hanno sviluppato un cancro del polmone. Come per gli studi di terapia, i tassi di cancro del polmone in ciascun gruppo vengono confrontati e dai dati raccolti si traggono le conclusioni. Questo studio è probabilmente eticamente possibile, ma non molto pratico o finanziabile. Il problema dell associazione fra uccelli e cancro del polmone, come molti altri problemi di ricerca eziologica, va risolto utilizzando disegni di ricerca diversi dallo studio clinico randomizzato. Studi di coorte La metodologia più robusta successiva per verificare i quesiti eziologici è lo studio di coorte (cohort study). Il termine coorte viene dal latino e significa gruppo. Gli studi di coorte seguono un gruppo di persone nel tempo e misurano gli esiti. I ricercatori riuniscono dei soggetti che non abbiano l esito da studiare, ad esempio l otite media ricorrente in bambini di età prescolare. Quindi valutano quali bambini nella coorte o gruppo siano esposti al possibile agente eziologico: in questo caso il fumo passivo (avere genitori ed altri adulti conviventi che fumano). Dopo un periodo di tempo, il personale di ricerca confronta il numero di bambini in ciascun gruppo (il gruppo con esposizione al fumo passivo ed il gruppo senza esposizione) che ha sviluppato la malattia in questione (infezioni dell orecchio). Uno studio di coorte sul quesito se gli uccelli in cattività aumentino il rischio di cancro del polmone deve iniziare con alcuni soggetti che tengano uccelli in casa ed altri che non ne abbiano. Il personale di ricerca deve confrontare i proprietari di uccelli con persone che abbiano caratteristiche di base simili, ma che non possiedano uccelli, e valutare tutti i partecipanti dopo un periodo di tempo per scoprire quanti tra i proprietari di uccelli e quanti tra i non proprietari abbiano sviluppato il cancro. Lo studio richiederebbe probabilmente molti anni per il suo completamento in quanto, come per molte esposizioni, il tempo che intercorre fra l esposizione agli uccelli e l esito è spesso lungo. Il confronto con un gruppo di controllo è di cruciale importanza per l accuratezza dei risultati. I confondenti nello studio devono essere valutati e fattorizzati nell analisi finale. I confondenti (confounders) sono quei fattori, diversi dal fattore in studio, che potrebbero essere responsabili del naturale

108 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA verificarsi di differenze tra i gruppi. Per questo studio, i fattori confondenti sono cose come il fumo, il vivere in prossimità di (o sottovento a) grossi complessi industriali o un anamnesi familiare fortemente positiva per cancro della mammella. Misurazioni di questi fattori confondenti sia all inizio che durante e alla fine dello studio possono perciò essere fattorizzate nell analisi, e allora gli effetti dei fattori confondenti vengono considerati annullati, oppure l analisi può venire aggiustata per tenere conto dei fattori confondenti nella presentazione dei risultati finali. L analisi che tiene conto o analizza specificamente le differenze fra i gruppi viene chiamata analisi multivariata o analisi con regressione multipla (multivariate analysis o multiple regression analysis). Alla fine dello studio, i ricercatori vogliono valutare l effetto di avere uccelli in casa tenendo conto degli altri possibili fattori confondenti (tutte le ricerche, inclusi gli studi controllati randomizzati, devono considerare anche il problema dei confondenti e dei bias. Il processo di randomizzazione è disegnato in modo da bilanciare le proporzioni dei vari confondenti in ciascun gruppo. Per tale motivo i confondenti, sebbene rappresentino un problema importante negli studi controllati randomizzati, non sono così importanti come nelle altre metodologie per valutare le cause). Il bias è la tendenza, spesso non intenzionale, a valutare o misurare le cose non come sono ma come si pensa che dovrebbero essere. Per esempio il bias di ricerca (detection bias) si verifica quando pensiamo che dovremmo trovare qualcosa e continuiamo a cercarlo anche se non c è. Se si continua ad esaminare bambini alla ricerca di quelli dotati, sempre di più saranno quelli identificati. I bias non possono essere fattorizzati nell analisi altrettanto facilmente come i confondenti; per tale motivo, i ricercatori devono lavorare duramente per riconoscere ed eliminare i bias prima che si verifichino. Jadad 2 riassume i bias molto bene nel suo libro sugli studi clinici. I risultati degli studi di coorte, come gli studi controllati randomizzati su problemi eziologici, sono presentati come rischi relativi (relative risks, RR) con gli intervalli di confidenza: un approssimazione statistica dell aumentato rischio di esito che l esposizione studiata conferisce ai partecipanti allo studio (vedere la fine di questa sezione per una definizione estesa ed un esempio di calcolo del rischio relativo). Il rischio relativo è la misura del rischio conferito dall esposizione (gli uccelli) di sviluppare l esito (il cancro del polmone). Studi caso-controllo Lo studio caso-controllo (case-control study) è una metodologia di minore forza rispetto allo studio randomizzato controllato ed allo studio di coorte. Questo tipo di studio va indietro nel tempo per stabilire l esposizione

Eziologia, causa e danno 109 negli individui oggetto della valutazione. I ricercatori prendono dei soggetti con la malattia o altro esito in studio (il cancro del polmone, nell esempio degli uccelli) ed appaiano ogni individuo affetto dal cancro con una persona che non ne sia affetta ma che sia simile per quanto riguarda gli altri fattori ed eventuali confondenti. Per ogni membro di queste coppie, i ricercatori controllano, risalendo indietro nel tempo, la presenza o l assenza dell agente causale. Nel nostro esempio, i ricercatori appaiano ogni paziente con cancro del polmone con un altra persona che sia simile per età, abitudini riguardanti il fumo, abitudini di vita e così via, che non sia affetta da questa malattia. Quindi calcolano quanti uomini e donne in ciascun gruppo abbiano posseduto uccelli. Se più soggetti con cancro del polmone possedevano uccelli, si potrebbe concludere che tra questi due fatti esista un associazione. I risultati degli studi caso-controllo vengono presentati come rapporto tra gli odd (odds ratio, OR vedere la fine di questa sezione per la definizione ed il metodo di calcolo). L OR è una misura di quanto sia verosimile che si sia stati esposti al fattore di rischio (gli uccelli) una volta avuto l esito (il cancro del polmone). Il disegno dello studio caso-controllo viene considerato debole, o almeno più debole di altri disegni, perché i dati sull esposizione vengono generalmente raccolti chiedendo ai soggetti di ricordare e riferire su esposizioni verificatesi molti anni prima. Spesso, la miglior cosa che si possa dire sulla memoria umana è che è selettiva. Un esempio di caso in cui una precedente esposizione viene riferita in modo alterato è il quesito se l allattamento (esposizione) sia protettivo per il tumore della mammella (esito di malattia). In uno studio caso-controllo, le donne con tumore del seno possono ricordare e riferire la loro storia di allattamento in modo diverso da quelle senza. Un altro esempio di quanto ricordare le esposizioni possa essere problematico è uno studio delle conseguenze a lungo termine dell uso di pentole e padelle in alluminio nella cucina di tutti i giorni. Alcune ricerche mostrano che l esposizione all alluminio aumenta il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer. In uno studio caso-controllo, chiedere a uomini e donne affetti da morbo di Alzheimer di riferire circa la composizione delle loro pentole e padelle negli ultimi 50 o 60 anni può non essere il miglior modo di raccogliere dati per rispondere al quesito. Studi trasversali con gruppi aggiustati statisticamente Anche gli studi trasversali che utilizzano l aggiustamento statistico dei gruppi possono essere usati per confrontare un gruppo di persone con un altro e trarne deduzioni circa causa ed effetto. Molte verità sono state ricono-

110 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA sciute per la prima volta utilizzando questo tipo di ricerca, ma si sono anche verificate molte interpretazioni errate. In letteratura vi sono numerosi esempi di entrambi i casi. Utilizzando gli studi trasversali per rispondere al quesito su uccelli e cancro del polmone, i ricercatori prendono un gruppo di persone col cancro del polmone ed un gruppo senza, e confrontano le proporzioni di proprietari di uccelli nei due gruppi. I gruppi sono spesso campioni di comodo ottenuti in centri commerciali, luoghi di lavoro, case di riposo, università o altri luoghi. I ricercatori fanno affidamento sugli statistici perché aggiustino i risultati ottenuti dai gruppi in modo da correggere o bilanciare per i confondenti e per i problemi associati con la metodologia di ricerca trasversale. Il maggior problema degli studi trasversali è che sia l esposizione che l esito vengono accertati contemporaneamente, e nessuno è in grado di affermare con certezza quale dei due preceda l altro. Per esempio, uno studio trasversale non sarebbe in grado di stabilire se la depressione causi sovrappeso o se l essere sovrappeso causi depressione negli uomini: lo studio trasversale può solo misurare le proporzioni dei depressi e dei sovrappeso in un gruppo di persone. Horst et al., i ricercatori olandesi che per primi hanno postulato l associazione fra uccelli e cancro del polmone, completarono uno studio caso-controllo e trovarono un associazione positiva fra possedere uccelli e cancro del polmone 1 erano presenti più proprietari di uccelli fra i soggetti con cancro che fra quelli senza. Dato che si trattava di uno studio caso-controllo, e perciò con un disegno non molto forte, la questione non è stata completamente risolta e non è raccomandato di evitare di tenere uccelli in casa per timore del cancro del polmone. Prima che la questione sia definitivamente risolta, dovranno essere condotti degli studi più convincenti. Confronto fra diversi disegni di studi Riassumendo, gli studi trasversali con gruppi aggiustati statisticamente sono i più facili da completare e costituiscono un modo rapido di fare ricerca eziologica. La maggior parte dei medici, tuttavia, non considera questi studi sufficientemente validi da costituire una base per decisioni cliniche, specialmente se esistono studi condotti con metodologie più forti. Questi studi trasversali vengono spesso impiegati per un controllo iniziale, rapido di un idea (per esempio: esiste un associazione fra pentole da cucina in alluminio e morbo di Alzheimer?). Gli studi caso-controllo sono leggermente più difficili da fare e possono richiedere un po più di tempo di quelli trasversali con gruppi aggiustati statisticamente, ma hanno una metodologia che è in qualche modo più forte.

Eziologia, causa e danno 111 Sebbene gli studi caso-controllo siano considerati relativamente deboli dal punto di vista metodologico, essi hanno un posto nella ricerca clinica. Possono essere usati per studiare effetti collaterali rari dei trattamenti, in quanto i ricercatori non hanno bisogno di riunire un ampio gruppo di partecipanti nello studio. Gli studi caso-controllo possono essere realizzati con relativa rapidità, in quanto i ricercatori non devono aspettare che la malattia o la condizione si verifichino: la malattia è già presente, e solo le esposizioni in passato devono essere accertate. Doll e Hill hanno usato uno studio caso-controllo per essere tra i primi a dimostrare un associazione fra fumo di tabacco e cancro del polmone. 3 Le associazioni fra sindrome da shock tossico ed uso di assorbenti interni 4 e fra sindrome di Reye ed uso di aspirina nei bambini 5 sono state entrambe dimostrate in studi caso-controllo ben condotti. Dato che questi studi sono stati eseguiti rapidamente una volta che i ricercatori erano giunti ad ipotizzare un associazione, è stato possibile salvare delle vite ed alleviare delle sofferenze. Gli studi di coorte sono più difficili da eseguire, e prendono anche più tempo per essere completati, degli studi caso-controllo: negli studi di coorte la malattia o gli altri esiti si svilupperanno in futuro. Gli studi di coorte hanno una metodologia più robusta e pertanto nel prendere decisioni cliniche le evidenze risultanti da questi studi vengono considerate più forti di quelle ottenute con gli studi caso-controllo. Gli studi controllati randomizzati hanno sia la metodologia che le evidenze più forti, ma sono difficili, se non impossibili, da condurre per rispondere a quesiti eziologici. PROBLEMI Etica L etica è importante negli studi di eziologia. I ricercatori non possono controllare le esposizioni o i fattori di rischio per malattie o condizioni di ogni soggetto. Queste esposizioni o fattori di rischio possono essere buoni o protettivi (ad esempio, un educazione più elevata o un anamnesi familiare negativa per diabete mellito), oppure cattivi o associati ad un aumentato rischio (per esempio, una pressione arteriosa elevata o un età maggiore o uguale a 85 anni). La logistica gioca un ruolo simile a quello dell etica per la difficoltà di controllare le esposizioni, come il vivere in vicinanza di fabbriche o linee elettriche, o il tempo necessario ad una malattia o condizione per svilupparsi. Per esempio, alcuni endocrinologi ritengono che un esposizione precoce al latte vaccino sia un fattore di rischio per lo sviluppo del diabete mellito in età adulta. Per stabilirlo, uno studio controllato randomizzato non è probabilmente

112 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA fattibile, in quanto poche madri acconsentirebbero ad essere assegnate casualmente ad allattare i loro bambini o a dar loro del latte vaccino. Alcune ricerche hanno dimostrato che il latte vaccino non è adatto nei bambini di età inferiore ad un anno per problemi di allergie, nutrizionali ed altro. Un disegno di coorte presenta problemi simili. In aggiunta, i bambini dovrebbero essere seguiti per almeno 20 anni per essere in grado di valutare le frequenze di sviluppo di diabete con esordio in età adulta. Uno studio caso-controllo o uno con disegno trasversale con gruppi aggiustati statisticamente possono costituire l unica possibile alternativa per valutare la questione di un associazione fra esposizione a latte vaccino e sviluppo di diabete mellito in età adulta. Cieco Da un punto di vista metodologico, il cieco è probabilmente il problema più importante negli studi causali. È leggermente più importante per quegli studi con metodologia più debole: studi caso-controllo e studi trasversali con gruppi aggiustati statisticamente. Tutti i disegni di studio devono valutare sia le esposizioni che gli esiti, ma questa valutazione viene fatta in tempi diversi per ciascuno dei quattro tipi di studio. L esposizione viene valutata nel futuro per gli studi controllati randomizzati, nel presente per gli studi di coorte e nel passato per gli studi caso-controllo e gli studi trasversali con gruppi aggiustati statisticamente. Le persone che valutano le esposizioni (ad esempio, elevato quoziente intellettivo) devono essere in cieco rispetto agli esiti (ad esempio, elevata rendita all età di 40 anni) e le persone che valutano gli esiti (ad esempio, elevata rendita all età di 40 anni) devono essere in cieco rispetto alle esposizioni (ad esempio, elevato quoziente intellettivo). Il cieco è meno importante quando gli esiti sono oggettivi. Ciò significa che se l esito, in uno studio sull eziologia, è la mortalità per qualsiasi causa, il cieco non è così importante (una morte è una morte, è una morte...). Altri esempi di esiti oggettivi sono i divorzi definitivi, il peso alla nascita o una diagnosi confermata in laboratorio quando il risultato viene fornito da una macchina e prevede poche possibilità di errata interpretazione dei risultati. Sebbene il cieco sia cruciale per questi studi, esso non viene indicizzato in MEDLINE. Rapporto fra associazione e causa Un altro problema importante da tener presente nel comprendere l eziologia è che il fatto che due eventi si verificano nello stesso tempo (sono associati) non implica necessariamente che uno sia la causa dell altro. Per fare un

Eziologia, causa e danno 113 esempio estremo, il tasso di malattia influenzale è più basso in estate che in inverno. D estate si mangia anche più gelato. A nessuno però verrebbe in mente di correlare il fatto di mangiare gelato con un diminuito rischio di influenza. Medici e ricercatori si scontrano regolarmente col problema che associazione e causa non sono la stessa cosa. Un esempio di questo problema è la serie di studi finlandesi tuttora in corso condotti da Salonen et al. 6 Nel 1992 questi ricercatori riportarono che i soggetti con infarto del miocardio avevano anche elevate riserve ematiche di ferro. Il solo metodo clinico efficace e a basso costo di ridurre i livelli di ferro è il salasso. Alcune organizzazioni di donatori di sangue, usando quest associazione di dati, hanno sviluppato una campagna pubblicitaria che incoraggia le persone a donare sangue per ridurre il loro rischio di infarto miocardico. Non tutti i ricercatori o i clinici credono che l associazione fra livelli di ferro ed infarto sia vera, in quanto ritengono che Salonen et al. non abbiano provato tale associazione con un evidenza sufficientemente forte da giustificare decisioni come quella di sviluppare e mettere in atto campagne aggressive per incrementare le donazioni di sangue. Gli studi di eziologia devono essere attentamente valutati, e bisogna usare il buon senso nel comprenderli e utilizzarli per prendere decisioni cliniche. COME SI PRESENTANO I RISULTATI DEGLI STUDI DI EZIOLOGIA Rischio relativo Per rappresentare statisticamente le associazioni trovate negli studi eziologici vengono utilizzati sia il rischio relativo (RR) che l odds ratio (OR). Il rischio relativo è il rischio o probabilità di sviluppare una malattia nel gruppo degli esposti diviso il rischio o probabilità di sviluppare la malattia nei non esposti. Gli studi di coorte e gli studi controllati randomizzati presentano i loro risultati sotto forma di RR. Un esempio di impiego del RR nella presentazione dei dati viene dal Nurses Health Study. 7 Willet et al. trovarono che le donne che avevano guadagnato tra le 20 e le 25 libbre di peso dall età di 18 anni avevano un RR di 1.9 di sviluppare una patologia coronarica durante la loro vita. Questo significa che le donne che avevano guadagnato tra le 20 e le 25 libbre di peso dall età di 18 anni avevano un rischio di 1.9 volte maggiore di sviluppare una patologia coronarica rispetto alle donne che avevano guadagnato poco o niente peso dopo l adolescenza: in pratica, il rischio raddoppiava. Usando dati ipotetici, possiamo vedere come sia stato calcolato questo rischio relativo di 1.9.

114 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA Su 200 donne con un incremento di peso di almeno 20-25 libbre, 106 hanno sviluppato una patologia coronarica durante la loro vita. Questo rischio o proporzione si calcola usando i dati: 106/200, cioè 53%. Su 200 donne con peso stabile a lungo termine, solo 58 hanno sviluppato una patologia coronarica. Questo rischio o proporzione si calcola come 58/200, cioè 29%. Per calcolare il RR, prendiamo questi due rischi e formiamo un rapporto: la proporzione in donne con l esposizione diviso per la proporzione in donne senza l esposizione. Il calcolo per il RR è perciò 53%/29%, o 1.9. Odds Ratio Gli odds ratio (OR) vengono usati per riportare i risultati degli studi casocontrollo. Un OR è il rapporto fra la proporzione, tra coloro che hanno una malattia, di soggetti esposti in passato e la proporzione di esposti in passato fra coloro che non hanno la malattia. Per esempio, DiFranza et al. 8 riportano che i bambini ospedalizzati per un infezione delle basse vie respiratorie hanno un OR di 3.3 di essere stati esposti al fumo di tabacco dei genitori. Questo significa che i bambini ospedalizzati per un infezione delle basse vie respiratorie erano stati esposti al fumo di tabacco dei genitori con una probabilità 3.3 volte maggiore rispetto a bambini con caratteristiche simili che erano stati ospedalizzati per una patologia diversa. RIASSUNTO L Evidence-Based Medicine Working Group, nella propria Users Guide, 9 elenca gli aspetti dei metodi eziologici nel seguente ordine di importanza clinica: somiglianza di gruppi a confronto chiaramente identificati rispetto a determinanti importanti dell esito, diversi da quello in studio (confondenti); rilevazioni degli esiti e delle esposizioni eseguite con stessa modalità nei gruppi posti a confronto; periodo di osservazione (follow-up) sufficientemente lungo. I determinanti secondari della forza includono: determinazione di un associazione temporale (per esempio, i soggetti fumavano prima di sviluppare un cancro del polmone?);

Eziologia, causa e danno 115 un gradiente dose-risposta (per esempio, i forti fumatori sviluppavano il cancro del polmone più precocemente o con frequenza più elevata? La malattia era più grave in questa categoria?); la forza dell associazione fra esposizione ed esito; la precisione della stima del rischio. Gli indicizzatori spesso identificano la metodologia dello studio per gli studi controllati randomizzati, studi di coorte, studi caso-controllo e studi trasversali con gruppi aggiustati statisticamente. In aggiunta, indicizzano secondo le varie forme di rischio e gli OR. Gli indicizzatori, tuttavia, usano il rischio solo come aumento della probabilità di sviluppare una malattia o condizione (per esempio, un anamnesi familiare positiva per cancro del colonretto aumenta il rischio di sviluppare questo tipo di tumore). Per quanto riguarda gli effetti protettivi (per esempio, la terapia ormonale sostitutiva riduce il rischio di morbo di Alzheimer) gli indicizzatori utilizzano subheading e termini di indicizzazione relativi a prevenzione e controllo. I possibili termini e sequenze di termini di indicizzazione per i quattro archivi sono riportati nelle pagine seguenti. MEDLINE Index terms, publication types e textwords per gli studi di eziologia e causa MeSH Study characteristics (non-mesh) Analytic studies Case-control studies* Retrospective studies (intesi come indietro nel tempo) Cohort studies* Longitudinal studies Prospective studies (intesi come avanti nel tempo) Follow-up studies Cross-sectional studies Risk* Risk assessment Risk factors Odds ratio Causality Logistic models

116 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA Epidemiologic factors Age factors Comorbidity Precipitation factors Risk assessment Subheadings Etiology Prevention and control Adverse effects Poisoning Epidemiology (per distribuzione, cause ed attributi delle malattie) Toxicity Genetic Chemically induced Textwords Cohort Case control: Case comparison Case referent Risk Relative risk Causation or causal: Odds ratio: Etiol: or aetiol: * Indica un termine preferenziale DATABASE CINAHL DI SCIENZE INFERMIERISTICHE E LETTERATURA PARAMEDICA Index terms e documentation types per gli studi di eziologia e causa CINAHL Index terms Analytic research Risk factors Cardiovascular risk factors Risk assessment Odds ratio

Eziologia, causa e danno 117 Non-experimental studies Case control studies Hospital-based case control Matched case control Population-based case control Correlational studies Prospective studies Prospective studies Concurrent prospective studies Nonconcurrent prospective studies Panel studies Retrospective panel studies Revolving panel studies Pseudolongitudinal studies Professional practice, research based Nursing practice, research based Epidemiological research Seroprevalence studies Subheadings Etiology Prevention and control Adverse effects Poisoning Epidemiology Familial and genetic Nursing (identifica anche numerosi studi di terapia e diagnosi) Chemically induced Document types Research Textwords Utilizzate i termini MEDLINE riportati in precedenza I termini CINAHL sono stati selezionati dall elenco da Katy Nesbit Tutti gli estratti sono ricavati da CINAHL Thesaurus Copyright 1999, Cinahl Information Systems; riproduzione autorizzata

118 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA PsycINFO Descriptors, publication types e textwords per gli studi di eziologia e causa Descriptors At Risk Populations Coronary Prone Behavior Predisposition Susceptibility (Disorders) Etiology Ethnospecific Disorders+ Attribution Prevention+ Side Effects (Drug)+ Toxicity Epidemiology Methodology Descriptors Between Groups Design Cohort Analysis Follow-up Studies Longitudinal Studies Repeated Measures Empirical Methods+ Experimental Methods Observation Methods Causal Analysis Cohort Analysis Experimental Subjects Experiment Volunteers Experiment Controls (usato al posto di Control groups ) Publication Type o Form/Content Type Empirical Study Follow-up Study Longitudinal Study Prospective Study Retrospective Study

Eziologia, causa e danno 119 Keywords Risk Odds ratio Cohort Case control Relative risk Causation or causal:* Etiol:* or aetiol:* Analytic stud:* Cross sectional stud:* Harm + Indica altri termini che possono essere esplosi * Indica un termine preferenziale Termini di PsycINFO selezionati da Jean Sullivant EMBASE/EXCERPTA MEDICA Index terms, links ed EMTAGS per gli studi di eziologia e causa Index terms Case control study Longitudinal study Prospective study Retrospective study Cohort analysis Risk Cardiovascular risk Explosive risk Genetic risk High risk patient High risk population High risk pregnancy Infection risk Population risk Recurrence risk Risk assessment Risk benefit analysis Risk factor Risk management

120 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA Links (subheadings) Adverse drug reactions Drug interaction Drug toxicity Complication Congenital disorder Etiology Heredity Side effect EMTAGS (publication types) Adverse drug reactions Etiology Fatality Iatrogenic disease Intoxication Congenital disorder FILTRI MEDLINE Sono stati costruiti dei filtri MEDLINE per gli studi eziologici. Il miglior termine singolo è: risk (textword) La strategia con la più elevata sensibilità (la maggior parte degli articoli rilevanti combinata con il minor numero di articoli irrilevanti) è: explode cohort study (MeSH) OR exp risk (MeSH) OR odds ratio: (textword) OR relative risk (textword) OR case control: (textword) La strategia di ricerca MEDLINE con la più elevata specificità (la maggior quota possibile di articoli rilevanti) è: case-control studies (MeSH) OR cohort (textword) Esempio 4-1 Randomized controlled trial Kay D, Fleisher JM, Salmon RL, et al. Predicting likelihood of gastroenteritis from sea bathing: results from randomized exposure. Lancet 1994; 344: 905-9.

Eziologia, causa e danno 121 Si tratta di uno studio controllato randomizzato per valutare se il bagno in mare nel Regno Unito sia associato ad un aumento delle gastroenteriti. È uno dei pochi studi controllati randomizzati in campo eziologico e causale. Stabilisce che fare il bagno in mare non è salutare per lo stomaco, ma alcune delle sue caratteristiche portano a chiedersi se i fondi usati per questo studio non avrebbero potuto essere meglio impiegati in altri progetti. Alcune di queste caratteristiche sono basate sul buon senso, ed includono: Quanto è comune fare il bagno in mare in Gran Bretagna? Possono i risultati di uno studio britannico sulle spiagge britanniche essere usati in altre aree del mondo? Quanto sono realistiche e ragionevoli le condizioni dello studio ed i risultati (vedi sotto)? Le condizioni dello studio sembrano artificiali e contorte. Sono state necessarie quattro estati per completare lo studio, che è stato condotto in quattro località di villeggiatura britanniche. I 1216 adulti che hanno accettato di prendervi parte, dopo aver firmato delle lettere di consenso, si sono recati alla spiaggia pronti per fare il bagno. Una volta giunti in spiaggia, ogni persona veniva visitata da un medico e quindi la metà dei soggetti veniva allocata in maniera casuale a bagnarsi in un area di 20 metri, definita e cintata da corde, per almeno 10 minuti. Dovevano immergersi fino alla testa completamente per almeno 3 volte, e la loro localizzazione e la durata dell esposizione venivano accuratamente monitorizzate dal personale di ricerca presente sulla spiaggia. Ai soggetti allocati al gruppo dei non bagnanti (gruppo di controllo) veniva richiesto di aspettare sulla riva per i 10 minuti previsti. Entrambi i gruppi venivano intervistati circa le condizioni di salute, le abitudini alimentari, le attività che prevedevano il contatto con l acqua e altri potenziali fattori di rischio per gastroenterite non correlati all acqua nella giornata del bagno e dopo una settimana. Il personale di ricerca non era a conoscenza circa l assegnazione del soggetto ad un gruppo o all altro durante le interviste di follow-up. Sono stati anche raccolti dei campioni di acqua di mare per valutarne la possibile contaminazione. Alla conclusione dell analisi, il risultato principale è stato che la gastroenterite era correlata ai livelli di streptococchi fecali se i soggetti si erano bagnati in acqua fino al livello del torace. Per la ricerca potete utilizzare ciascuno dei seguenti termini: MeSH indexing Clinical trial (publication type) Randomized controlled trial (publication type) Risk factors

122 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA Riproduzione autorizzata da The Lancet Ltd, 1994.

Eziologia, causa e danno 123 Textwords Randomised (title and abstract) Trial (abstract) Esempio 4-2 Studi di coorte Bosma H, Marmot MG, Hemingway H, et al. Low job control and risk of coronary heart disease in Whitehall II (prospective cohort) study. BMJ 1997; 314: 558-65. Questo studio esaminava il rapporto fra considerazione percepita del proprio lavoro e malattia coronarica in un ampio gruppo (coorte) di funzionari statali. In 20 dipartimenti dell amministrazione statale di Londra, 10.308 uomini e donne sono stati esaminati a tempo zero fra il 1985 ed il 1988 per lo studio Whitehall II. I soggetti venivano valutati rispetto a molti fattori, inclusi fattori psicologici correlati all attività lavorativa, soprattutto la considerazione percepita del proprio lavoro. Lo stress lavorativo percepito è stato valutato in modo da dividere i soggetti in due categorie, elevata e bassa considerazione del proprio lavoro. Al tempo 5.3 anni, il termine del follow-up di tutta la coorte, i soggetti sono stati valutati per la presenza di malattie coronariche. L analisi finale, impiegando gli OR, invece dei rischi relativi che avrebbero potuto essere usati in questo caso, mostrò che gli uomini e le donne che avevano una scarsa considerazione del proprio lavoro in confronto a quelli con elevata considerazione avevano un aumentato rischio di malattie coronariche. L OR era 1.93 (I.C. al 95% 1.34-2.77). Per la ricerca potete utilizzare ciascuno dei seguenti termini: MeSH indexing Textwords Cohort studies Odds ratio Prospective studies Risk factors Association (abstract) Risk (abstract) Prospective cohort study (abstract) Odds ratio Esempio 4-3 Studio caso-controllo Hippisley-Cox J, Fielding K, Pringle M. Depression as a risk factor for ischaemic heart disease in men: population based case-control study. BMJ 1998; 316: 1714-9.

124 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA Questo articolo è stato pubblicato per la prima volta da BMJ 1997 Feb 22; 314: 558-65; riproduzione autorizzata.

Eziologia, causa e danno 125 Questo studio caso-controllo intendeva studiare l associazione fra depressione, ansia, uso di antidepressivi e cardiopatia ischemica in Gran Bretagna. Lo studio è stato condotto in Gran Bretagna sui pazienti afferenti ad un medico di base. I casi erano rappresentati da 188 uomini e 139 donne affetti da depressione. Fungevano da controllo 485 uomini e 412 donne non affetti da depressione (notate che non tutti gli appaiamenti sono o possono essere fatti perfettamente su una base di uno a uno. Talvolta la metà di una coppia manca e talvolta un caso viene appaiato con diversi controlli). Al termine dello studio, i ricercatori hanno determinato la presenza di cardiopatia ischemica in tutti i soggetti, uomini e donne, di entrambi i gruppi. Gli uomini affetti da cardiopatia ischemica erano quasi tre volte più frequenti fra i soggetti depressi che fra quelli non depressi (OR aggiustato per tutti i confondenti 2.75; IC 95% 1.13-6.69; P = 0.03). Utilizzando la stessa analisi multivariata, la depressione non era un fattore di rischio per cardiopatia ischemica nelle donne (OR aggiustato 1.34; IC 95% 0.70-2.56; P = 0.38). L ansia e la successiva cardiopatia ischemica non erano significativamente associate né negli uomini né nelle donne. Secondo questo studio caso-controllo, la depressione può rappresentare un fattore di rischio indipendente per cardiopatia ischemica negli uomini, ma non nelle donne. Per la ricerca potete utilizzare ciascuno dei seguenti termini: MeSH indexing Textwords Case-control studies Risk factors Time factors Relation (abstract) Association (abstract) Adjusted odds ratio (abstract) Case-control study (title, abstract) Risk factor (title, abstract) Esempio 4-4 Studio trasversale con gruppi aggiustati statisticamente Seidman DS, Laor A, Gale A, et al. Long-term effects of vacuum and forceps deliveries. Lancet 1991; 337: 1583-5. Questo studio è stato condotto in Israele per definire se gli interventi ostetrici (forcipe, ventosa o taglio cesareo) fossero associati a deficit intellettivi o fisici nei figli da 15 a 20 anni più tardi. Lo studio è stato condotto in un paese con un regime di assistenza sanitaria pubblica e con servizio militare di leva obbligatorio per tutti i ragazzi e le ragazze diciassettenni. Pertanto,

126 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA Questo articolo è stato pubblicato per la prima volta da BMJ 1998 Jun 6; 316: 1714-9; riproduzione autorizzata.

Eziologia, causa e danno 127 Riproduzione autorizzata da The Lancet Ltd 1991.

128 GUIDA ALLA RICERCA DELLE INFORMAZIONI IN MEDICINA erano disponibili i dati delle registrazioni di nascita (dal 1964 al 1972) e dei test per la valutazione del quoziente intellettivo fatti all inizio del servizio militare. I dati grezzi i dati analizzati prima dell inclusione di tutti i possibili fattori confondenti quali l ordine di nascita, l età della madre alla nascita del figlio, la classe socioeconomica alla nascita ed al momento dell arruolamento mostravano che un figlio intelligente era più probabilmente stato partorito con l aiuto del forcipe. Tenendo conto degli altri fattori nell analisi, quest associazione è scomparsa. I risultati dello studio concludevano che non esisteva alcuna associazione tra parto col forcipe o con la ventosa e deficit intellettivo o fisico all età di 17 anni. Questo studio mostra alcune delle possibili difficoltà nel disegnare, analizzare ed interpretare i risultati di studi eziologici condotti con la metodologia trasversale a gruppi statisticamente aggiustati rispetto agli studi controllati randomizzati o di coorte o caso-controllo. I ricercatori che lavorano con gli studi trasversali hanno solo un opportunità di raccogliere i loro dati. Essi non hanno accesso a cartelle precedenti, questionari sull alimentazione, campioni di sangue congelati, e così via, per l analisi. Inoltre, essi non hanno il tempo di aspettare che si sviluppi l esito. Per la ricerca potete utilizzare ciascuno dei seguenti termini: MeSH indexing Textwords Comparative study Longitudinal studies Risk (abstract) Confounding factors (abstract) ESERCITAZIONE Provate ad eseguire queste ricerche utilizzando il database che ritenete più appropriato: 1. Cosa dicono le evidenze circa la possibile associazione fra fumo passivo e morte in culla (SIDS o sudden infant death syndrome)? 2. Esistono prove di un effetto protettivo di aglio e cipolla contro qualche tipo di tumore o di malattia cardiovascolare? 3. Un anamnesi familiare positiva per diabete mellito è un predittore altrettanto forte per lo sviluppo della malattia dell esposizione al latte vaccino nei primi anni di vita? 4. Le benzodiazepine sono state impiegate per anni nelle persone anziane per

Eziologia, causa e danno 129 condizioni quali delirio, agitazione e disturbi del sonno. Questi farmaci sembrano efficaci, ma hanno alcuni rischi associati. Cosa dicono le evidenze a proposito degli incidenti di macchina? 5. Il morbo di Alzheimer sta diventando più frequente forse perché i baby boomers stanno invecchiando. Trovate quanti più fattori di rischio potete: sia quelli protettivi che quelli associati con un aumento del rischio. Assegnate un grado alle evidenze che riuscite a trovare secondo le categorie seguenti: grado A: studi controllati randomizzati grado B: studi di coorte grado C: studi caso-controllo grado D: rassegne di casi (da 5 a 20 pazienti, senza un gruppo di controllo) grado E: descrizione di caso (uno o due soggetti) ed opinioni BIBLIOGRAFIA 1. Horst PA, Krombout D, Brand R. For debate: pet birds as an independent risk factor for lung cancer. BMJ 1988; 297: 1319-21. 2. Jadad AR. Randomised controlled trials. A user s guide. London: BMJ Books; 1988. 3. Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung: preliminary report. BMJ 1950; 2: 740-8. 4. Shands KN, Schmid GP, Dan BB, et al. Toxic-shock syndrome in menstruating women: association with tampon use and Staphylococcus aureus and clinical features in 52 cases. N Engl J Med 1980; 303: 1436-42. 5. Hurwitz ES, Barrett MJ, Bregman D, et al. Public Health Service study of ReyÈs syndrome and medications. Report of the main study. JAMA 1987; 257: 1905-11. 6. Salonen JT, Nyyssonen K, Korpela H, et al. High stored iron levels are associated with excess risk of myocardial infarction in eastern Finnish men. Circulation 1992; 86: 803-11. 7. Willet WC, Manson JE, Stampfer MJ, et al. Weight, weight change, and coronary heart disease in women. Risk within the normal weight range. JAMA 1995; 273: 461-5. 8. DiFranza JR, Lew RA. Morbidity and mortality in children associated with the use of tobacco products by other people. Pediatrics 1996; 97: 560-8. 9. Levine M, Walter S, Lee H, et al. for the Evidence-Based Medicine Working Group. Users guides to the medical literature. IV. How to use an article about harm. JAMA 1994; 271: 1615-9.