Salassoterapia nei pazienti affetti da emocromatosi ereditaria: esperienza del SIT di Verona Daniela Bertuzzo, Massimo Franchini, Marzia de Gironcoli, Aurora Vassanelli, Giorgio Gandini, Claudia Roata, Anna Turrini, Giuseppe Aprili Servizio di Immunoematologia e Trasfusione, Azienda Ospedaliera di Verona We studied the response to phlebotomy of 31 patients with hereditary haemochromatosis. They were divided into three groups: the first group included patients with serum ferritin levels lower than 1,000 µg/l, the second group included patients with serum ferritin levels between 1,000 and 2,000 µg/l and the third group included patients with serum ferritin levels greater than 2,000 µg/l. The treatment was well tolerated and serum ferritin levels were normalized in all patients. Symptoms and some abnormal laboratory parameters, especially hepatic function and diabetes, improved. Parole chiave: salassoterapia, emocromatosi ereditaria. Key words: phlebotomy, hereditary haemochromatosis. Introduzione Ricevuto: 31 gennaio 1999 Accettato: 8 marzo 1999 Corrispondenza: Dott.ssa Daniela Bertuzzo Servizio di Immunoematologia e Trasfusione, Azienda Ospedaliera di Verona, Policlinico Borgo Roma, Via delle Menegone, 1 37134 VERONA L'emocromatosi ereditaria (EE) è una condizione caratterizzata da un aumentato assorbimento intestinale del ferro e successivo accumulo nelle cellule parenchimali di organi quali il fegato, il cuore, il pancreas e altre ghiandole endocrine, con possibile danno tissutale ed insufficienza funzionale degli organi interessati 1-3. La trasmissione della malattia è autosomica recessiva. Il progressivo e massiccio accumulo di ferro caratteristico di tale patologia è legato a un gene posto sul cromosoma 6, strettamente associato all' antigene A3 del sistema HLA. Nella popolazione generale la frequenza del gene è approssimativamente del 5%; la malattia ha una frequenza dello 0,3% allo stato omozigote e del 10% come eterozigosi 4,5. Negli eterozigoti la malattia si manifesta fenotipicamente solo nel caso in cui si associ un eccessivo introito di ferro (iatrogeno o dietetico), alcolismo, eritropoiesi inefficace (β-thalassemia, anemia sideroblastica, ecc.) o epatopatie. Molto spesso la diagnosi di EE risulta difficile per la variabile espressione fenotipica che la caratterizza e per l'aspecificità dei sintomi (epatopatia cronica, diabete, artrite, cardiopatia, ecc): questo spiega anche la discrepanza tra l'elevata prevalenza del gene alterato e il numero ridotto di pazienti in trattamento. Circa il 70% dei pazienti sviluppa i primi sintomi tra i 40 e i 60 anni; al di sotto dei 20 anni la malattia è raramente evidente dal punto di vista clinico, benché attraverso lo screening familiare possano essere individuati i soggetti asintomatici con sovraccarico di ferro, comprese le donne mestruate giovani. Il manifestarsi della malattia è modificato da numerosi fattori e, in particolare, nelle donne i cicli mestruali e le gravidanze costituiscono un elemento protettivo fino al raggiungimento della menopausa. Pazienti e metodi Dal novembre 1988 all'ottobre 1998 sono giunti alla nostra osservazione 37 pazienti affetti da emocromatosi primitiva: 31/37 (83,8%) venivano inclusi nel protocollo di terapia mediante salassi presso il nostro Centro (4 pazienti non sono stati arruolati per scarsa collaborazione, 2 pazienti sono stati sottoposti a terapia ferrochelante con deferossamina sottocute: un paziente a causa dell'intolleranza psicologica alla salassoterapia, l'altro per la contempora- LA TRASFUSIONE DEL SANGUE vol. 45 - num. 1 gennaio - febbraio 2000 (37-41) 37
D. Bertuzzo et al. Tabella I: suddivisione dei pazienti con emocromatosi ereditaria arruolati nello studio in base ai livelli di ferritinemia alla diagnosi M F M F M F N. pazienti 10 6 7 0 6 2 Età* 50,3 (+ 12,4) 64,1(+ 7,7) 44,7 (+11,8) 0 48,3 (+12,6) 57,5 (+ 2,1) M: maschi F: femmine *Media (+ DS) Tabella II: fattori di rischio aggiuntivi per sovraccarico marziale (a-c) e caratteristiche cliniche (d-h) dei pazienti suddivisi in base ai livelli di ferritinemia alla diagnosi a) Abuso di alcool 3/16 1/7 1/8 b) Epatite HBV correlata 1/16 0/7 0/8 c) Epatite HCV correlata 0/16 0/7 0/8 d) Diabete insulino dipendente 0/16 1/7 3/8 e) Intolleranza glucidica 2/16 2/7 1/8 f) Cardiopatia 7/16 0/7 3/8 g) Artropatia 1/16 2/7 2/8 h) Ipogonadismo ipogonadotropo 1/16 0/7 3/8 nea presenza di sindrome mielodisplastica). Diciannove dei 31 pazienti arruolati (61%) appartenevano a 9 gruppi familiari. L'età media dei 31 pazienti alla diagnosi era 52,1 anni (range 26-75; DS + 11,4 anni); l'età media delle donne era 63,4 anni (range 57-75; DS + 7,3 anni); l'età media degli uomini era 50,2 anni (range 26-67; DS + 11 anni). Ventitrè pazienti (74%) erano maschi, 8 pazienti (26%) erano femmine ed il rapporto M/F era 3,1. Allo scopo di analizzare le caratteristiche cliniche e l'efficacia della salassoterapia abbiamo suddiviso i pazienti in tre gruppi sulla base dei valori di ferritina. I dati anagrafici dei pazienti sono evidenziati nella tabella I. L'ipotesi diagnostica veniva posta secondo i criteri comunemente accettati: ferritina sierica maggiore di 400 µg/l (v.n. 30-300 µg/l) in assenza di cause secondarie e saturazione della transferrina superiore al 50%. La conferma era data dalla presenza di familiarità e/o dalla presenza delle alterazioni genetiche (antigene HLA-A3 e/o mutazione Cys282Tyr a livello del gene HLA-H) caratteristiche dell'ee. Per un migliore inquadramento diagnostico, tutti i pazienti venivano sottoposti ad accurato esame clinico ed anamnestico per fattori di rischio aggiuntivi (alcool, trait β-talassemici, dieta iperproteica, pregressa epatite) ed a esami bioumorali (esame emocromocitometrico, funzionalità epatica e markers epatite A, B e C, funzionalità renale, curva da carico glicemica, indici aspecifici di flogosi, screening malattie autoimmuni, dosaggio degli ormoni dell'asse ipotalamo ipofisario e degli ormoni tiroidei, principali markers tumorali), e strumentali (ecografia addominopelvica, elettrocardiogramma, ecocardiografia, radiografia delle articolazioni di mani e polsi) (tabella II). Ventidue pazienti (70,9%) sono stati sottoposti ad agobiopsia epatica per valutazione dei depositi di ferro intraepatocitari (colorazione di Pearls) e studio dell'architettura epatica. Ai pazienti ed ai familiari di primo grado venivano eseguite la tipizzazione HLA per determinare la presenza dell'antigene HLA-A3 e, non appena è stata disponibile la metodica, la ricerca della mutazione Cys282Tyr a livello del gene HLA-H, associate ad emocromatosi ereditaria (tabella III). Terapia In fase iniziale tutti i pazienti sono stati trattati con 1-2 salassi di 350 ml la settimana; il trattamento era di regola ben sopportato, sia soggettivamente che 38
Salassoterapia nell emocromatosi ereditaria Tabella III: principali dati di laboratorio alla diagnosi nelle 3 categorie di pazienti Ferritina (mg/l) M media (DS) 578,5 (+201,3) 1.416,0 (+304,7) 2.755 (+674,9) Sat. TIBC (%)* M media (DS) 62,8 (+21,9) 77,3 (+25,86) 75,2 (+17,7) Ferritina (mg/l) F media (DS) 513,3 (+109,6) 2.890,6 (+622,9) Sat. TIBC (%)** F media (DS) 66,3 (+11,3) 86,5 (+19,1) ALT 50-100 U/L ** 2/16 4/7 3/8 ALT >100 U/L** 0/16 1/7 4/8 HLA-A3 eterozigote 7/16 1/7 3/8 HLA-A3 omozigote 7/16 1/7 0/8 Mutaz. Cys282Tyr (gene HLA-H) 8/11 3/5 3/4 M: maschi F: femmine * Saturazione Total Iron Binding Capacity ** Alanino aminotransferasi (valori normali < 50 U/L) oggettivamente; l'efficacia della terapia veniva valutata monitorando la ferritina sierica e la saturazione della transferrina, considerando ottimale il raggiungimento di valori di ferritina <70 µg/l e di saturazione della transferrina <30-35%, mantenendo comunque valori di emoglobina non inferiori a 11 g/dl. Una volta raggiunto l'obiettivo di deplezione degli accumuli di ferro, il paziente veniva sottoposto a controlli bioumorali ogni 3 mesi; in genere è stata sufficiente l'esecuzione di 1-7 salassi/anno (media 4,2 salassi/anno) per mantenere la ferritina <70 µg/l. Non vi erano differenze statisticamente significative nei 3 gruppi di pazienti per quanto riguarda il numero di salassi di mantenimento per anno. Risultati e discussione La presenza di fattori di rischio aggiuntivi per sovraccarico marziale (alcool, presenza del virus dell'epatite B e del virus dell'epatite C) era sovrapponibile nelle 3 diverse categorie di pazienti con EE (tabella II). Dal punto di vista clinico (tabella II) la gravità della sintomatologia era proporzionale ai livelli di ferritinemia alla diagnosi: infatti nei pazienti con ferritinemia inferiore a 1.000 µg/l i sintomi iniziali riscontrati più frequentemente erano astenia (31%), disturbi della digestione (15%), iperpigmen-tazione cutanea (32%); raramente abbiamo osservato intolleranza glucidica (12,5%), perdita della libido (6,2%) e artropatia (6,2%). La presenza di sinto-matologia era maggiormente significativa nei gruppi con ferritinemia compresa tra 1.000 e 2.000 µg/l e con ferritinemia maggiore di 2.000 µg/l: intolleranza glucidica (21,4%), diabete insulino-dipendente (28,6%), artropatia (33%) e ipogonadismo ipogonadotropo (20%) erano i disturbi principali. Tale osservazione è in accordo con i dati riportati in letteratura 6-8. Un dato interessante è stato la frequenza inaspettatamente elevata (43,7%), nella nostra casistica, di manifestazioni cardiache (aritmie sovraventricolari, blocchi atrioventricolari di vario grado, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco congestizio) presenti alla diagnosi nel primo gruppo di pazienti (con ferritinemia inferiore a 1.000 µg/l) rispetto ai pazienti con livelli maggiori di ferritinemia (20%). Tali alterazioni cardiache erano indipendenti dall'età dei pazienti alla diagnosi e verosimilmente non secondarie al sovraccarico marziale dal momento che non si modificavano con la normalizzazione della ferritinemia. Anche i livelli di alanina aminotransferasi (ALT) alla diagnosi erano proporzionali ai valori di ferritinemia: essi risultavano alterati nel 12,5% dei pazienti del primo gruppo, nel 71% dei pazienti del secondo gruppo e nell'87% dei pazienti del terzo gruppo; i valori più elevati (ALT > 100 U/L) erano presenti in nessun paziente del primo gruppo, nel 14% dei pazienti del secondo gruppo e nel 50% dei pazienti del terzo gruppo. La ricerca dell'antigene HLA-A3 risultava positiva in 19/31 pazienti (61,3%). La ricerca della mutazione Cys282Tyr a livello del gene HLA-H è risultata positiva in 14/20 (70%) pazienti. Lo studio istologico dell'architettura epatica (tabella IV) mostrava un accumulo di ferro alla colorazione 39
D. Bertuzzo et al. Tabella IV: principali dati anatomopatologici (biopsia epatica) (valutati 8/16 paz.) (valutati 7/7paz.) (valutati 7/8 paz.) Colorazione di Pearls ++ 2/8 1/7 0/7 +++ 6/8 2/7 1/7 ++++ 0/8 4/7 2/7 Fibrosi portale 0/8 0/7 2/7 Cirrosi 0/8 1/7 2/7 Epatocarcinoma 0/8 0/7 1/7 Tabella V: trattamento dell emocromatosi ereditaria (terapia di attacco) (16 pazienti) (7pazienti) (8 pazienti) Pazienti Maschi 10/16 7/7 6/8 N. salassi* 14,6 (+5,3) 28,6 (+11) 53,0 (+17,3) Settimane** 14,8 (+7,7) 20,0 (+8,8) 51,0 (+17,3) Pazienti Femmine 6/16 0/7 2/8 N. salassi* 15,2 (+12,4) 0 107 (+11,3) Settimane** 22,7 (+17,6) 0 80 (+19,7) * Numero di salassi necessari per raggiungere livelli di ferritinemia < 70 mg/l. ** Numero di settimane necessarie per raggiungere livelli di ferritinemia < 70 mg/l Tabella VI: caratteristiche cliniche dopo la normalizzazione della ferritina Diabete insulino dipendente 0/16 1/7 3/8 Intolleranza glucidica 1/16 1/7 0/8 Cardiopatia 7/16 0/7 3/8 Ipogonadismo ipogonadotropo 1/16 0/7 3/8 Artropatia 2/16 1/7 2/8 ALT < 50 U/L 16/16 7/7 7/8 di Pearls proporzionale alla ferritinemia dei pazienti, mentre la presenza di fibrosi e cirrosi era rilevabile solamente nei pazienti appartenenti agli ultimi 2 gruppi (con livelli maggiori di ferritinemia alla diagnosi), dato in accordo con la letteratura 6. A questi apparteneva anche un paziente con diagnosi di carcinoma epatocellulare trattato chirurgicamente nel 1993 e attualmente in remissione di malattia. La tabella V riassume il numero di salassi ed il numero di settimane necessari per raggiungere livelli di ferritinemia inferiori a 70 µg/l. Dopo la terapia sia le condizioni cliniche che i dati bioumorali miglioravano in tutti i pazienti (tabella VI): l'intolleranza glucidica regrediva in 3/5 (60%) pazienti; l'alterazione degli indici di funzionalità epatica regrediva in 13/ 14 (93%) pazienti, anche nei pazienti con diagnosi istologica di fibrosi o cirrosi epatica. Il quadro cardiologico, il diabete, l'artropatia e l'ipogonadismo non traevano, invece, chiaro beneficio dalla salassoterapia. Conclusioni I dati riportati nel nostro studio, analogamente a quanto presente in letteratura 8-11, evidenziano come i 40
Salassoterapia nell emocromatosi ereditaria disturbi clinici siano proporzionali all'accumulo di ferro nell'organismo e nella maggior parte reversibili dopo la sua rimozione; anche nel nostro lavoro non rispettano questo andamento il diabete insulino-dipendente e l'artropatia, che non traggono beneficio dalla salassoterapia. Nei pazienti con danni epatici irreversibili (fibrosi e cirrosi) si è assistito a normalizzazione degli indici di funzionalità epatica. I risultati terapeutici ottenuti ci sembrano soddisfacenti e confrontabili con quanto riportato in letteratura 6-11 ; il programma di salassoterapia è stato ben tollerato e non è stato sospeso in nessun paziente per insorgenza di complicanze. In tutti e 31 i pazienti arruolati si è ottenuta la normalizzazione della ferritinemia. Nei pazienti trattati in fase preclinica non c'è stata progressione di malattia e, quindi, danno d'organo; tale osservazione rafforza la necessità di praticare una diagnosi precoce e lo screening familiare del probando al fine di iniziare un trattamento depletivo preventivo. Nei soggetti con epatopatia, diabete e/o artropatia non altrimenti inquadrati, è opportuno controllare il bilancio marziale. Riassunto Nel presente lavoro abbiamo analizzato la risposta alla salassoterapia in 31 pazienti affetti da emocromatosi ereditaria, suddivisi in 3 gruppi in base ai livelli di ferritinemia alla diagnosi. Il trattamento è stato ben tollerato e ha portato alla normalizzazione della ferritinemia in tutti i 31 pazienti. Si è assistito, inoltre, al miglioramento clinico e laboratoristico di alcuni dei parametri alterati alla diagnosi, in particolare la funzionalità epatica ed il diabete. Bibliografia 1) Bacon BR: Causes of iron overload. New Engl J Med, 326, 126, 1992. 2) Corwin QE, James PK: Screening for hemocromatosis. New Engl J Med, 328, 1616, 1993. 3) Andrews N, Levy J: Iron is hot: an update on the pathophysiology of hemochromatosis. Blood, 92, 6,1845, 1998. 4) Stremmel W, Riedel HD, Niederau C, Strohmeyer G: Pathogenesis of genetic haemocromatosis. Eur J Clin Invest, 23, 321,1993. 5) Burke W, Thomson E, Khoury M et al.: Hereditary Hemochromatosis - Gene discovery and its implications for population based screening. JAMA, 280, 172, 1998. 6) Fargion S, Mandelli C, Piperno A et al.: Survival and prognostic factors in 212 Italian patients with genetic hemochromatosis. Hepatology, 15, 655, 1992. 7) Brittenham GM: New advances in iron metabolism, iron deficiency, and iron overload. Curr Opin Hematol, 1, 101, 1994. 8) Niederau C, Fischer R, Purschel A et al.: Long term survival in patient with Hereditary Hemochromatosis. Gastroenterology, 110, 1107,1996. 9) McLaren C, Gordeuk V, Looker A et al.: Prevalence of heterozygotes for hemochromatosis in the white population of the United States. Blood, 86, 2021,1995. 10) Brittenham GM, Olivieri NF, Rouault TA: Iron physiology and iron overload. American Society of Hematology-Education Program. 11) Barton J.C, Bertoli LF: Hemochromatosis: the genetic disorder of the Twenty-first century. Nature Medicine, 2, 394, 1996. 41