Il ruolo dei biomarcatori liquorali nella progressione da Compromissione Cognitiva Lieve a Demenza di Alzheimer

Il ruolo dei biomarcatori liquorali nella progressione da Compromissione Cognitiva Lieve a Demenza di Alzheimer Istituto Superiore di Sanità - Roma 13 Novembre 2015 Magnani Giuseppe, Santangelo Roberto, Mazzeo Salvatore, Falautano Monica, Bernasconi Maria Paola, Patrizia Pinto, Passerini Gabriella, Comi Giancarlo

2 Lo spettro della Malattia di Alzheimer Fase preclinica o asintomatica Fase prodromica Demenza

3 Fasi di malattia Fase preclinica o asintomatica: inizio della deposizione di amiloide in assenza di segni e sintomi di malattia. Fase prodromica: sintomatica ma in assenza di demenza (compromissione cognitiva lieve dovuta a malattia di Alzheimer). Fase della demenza: deficit che coinvolgono più domini cognitivi con compromissione del funzionamento del soggetto nello svolgimento delle attività della vita quotidiana. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer s disease: reccomandation from the National Institute on Aging-Alzheimer s Association workgroup on diagnostic guidelines for Alzheimer s disease. Alzheimer Dement. 2011. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer s disease: Recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimer s Association workgroup. Alzheimers Dement 2011.

4 Utilità della diagnosi precoce Arruolamento in trial clinici Esclusione della patologia di Alzheimer Gestione precoce dei pazienti

5 Biomarcatori di malattia Marcatori di deposizione di amiloide di danno neuronale liquorali Aβ 42 t-tau p-tau di neuroimaging PiB-PET atrofia del LTM con RMN [ 18 F]FDG-PET cerebrale

Dubois B. Lancet Neurol 2007; 6:734-46 6

7 I biomarcatoridi malattia Fase preclinica Fase prodromica Demenza Clifford R Jack Jr et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascade, Lancet Neurology, 2011

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11 Sottotipi di MCI MCI amnesico Alzheimer Amnesico Demenza vascolare MCI multidominio Non amnesico Demenza a corpi di Lewy MCI non amnesico Forlenza OV, 2010 Demenza frontotemporale Cause psichiatriche

Una terapia eziologica necessita di una diagnosi precoce I criteri diagnostici per la malattia di Alzheimer riconosciuti dal Sistema Sanitario Nazionale sono in grado di identificare la patologia nella fase precoce?

13 Criteri IWG (2010) e NIA-AA (2011) IWG: prodromal Alzheimer Solo criteri di ricerca IWG1 (2010): Deficit della memoria episodica Almeno un biomarcatore positivo IWG2 (2014): Compromissione di qualsiasi dominio cognitivo Positività per Aβ1-42 e per almeno uno fra t-tau e p-tau. NIA-AA : MCI due to Alzheimer Criteri clinici: Presenza di una riduzione delle capacità cognitive del soggetto rispetto ai livelli precedenti; Compromissione di uno o più domini cognitivi; Indipendenza nelle abilità funzionali del soggetto conservata; Criteri per la diagnosi di demenza non soddisfati. Criteri di ricerca: studio dei biomarcatori

14 I biomarcatori nel MCI Diagnosi precoce per: Arruolamento in trial clinici per nuovi farmaci Esclusione della patologia di Alzheimer Ruolo dei biomarcatori liquorali: Buona accuratezza Accessibilità Costi contenuti Limiti attuali: Non inclusi nei criteri clinici Necessarie ulteriori evidenze per: Standardizzazione delle metodiche di misurazione Standardizzazione dei cut-off

15 Obiettivi dello studio Valutare l accuratezza diagnostica dei marcatori liquorali Selezionare le migliori combinazioni fra i biomarcatori liquorali Confrontare l accuratezza diagnostica dell analisi del liquor e dei test neuropsicologici Valutare l accuratezza diagnostica dell associazione fra biomarcatori liquorali e test neuropsicologici

16 Descrizione del campione 115 MCI Ricoverati fra il gennaio 2009 e il gennaio 2015 Tutti sottoposti a dosaggio dei biomarcatori liquorali almeno un follow up 97 tramite visita neurologica e/o neuropsicologica 18 tramite intervista telefonica con un familiare 101 test NPS al basale

17 Materiali e metodi Analisi del liquor Tramite kit ELISA Cut-off di normalità in base ai dati della letteratura Profilo AD: positività per Aβ42 associata a positività per t-tau e/o per p-tau Biomarcatore Aβ 42 t-tau p-tau Tapiola et al., 2009 Valori patologici <500 ng/l >350 ng/l >61 ng/l p-tau/aβ42 >0,12 t-tau/aβ42 >0,5 Valutazione neuropsicologica Memoria 16 parole di Rey (rievocazione immediata, differita e riconoscimento) Breve racconto Rievocazione della figura di Rey Funzioni esecutive Test delle matrici Trail making test a, b, b-a Modified card sorting test Linguaggio Fluenza verbale fonemica e semantica Token test Abilità visuo-spaziali Copia della figura di Rey Copia di figure geometriche semplici Ragionamento Matrici di Raven colore Peggioramento: compromissione di almeno un dominio in più al follow up rispetto al basale

18 Risultati 115 MCI Follow up medio: 33,62 mesi (5,1-74,7) 36 MCI-converters (MCI-c) (31%) Follow up medio: 46,21 mesi (19,8-74.5) tempo di conversione medio: 21,63 mesi Tasso conversione annuo: 13,65% 79 MCI non converters (MCI-nc) (69%) Follow up medio: 27,87 mesi (6-74,7) 39 MCI-nc a lungo follow up (MCI-ncL) Follow up > 24 mesi Follow up medio: 43,15 mesi (24,27-74,7)

19 Concentrazioni dei biomarcatori p<0,05 p<0,05 Media (±DS) I.C. 95% Range p-value Aβ 42 MCI-c 430,25(±213,79) 361,35-513,47 194:1147 MCI-nc 619,34(±275,98) 557,52-681,16 153:1279 p= 0,001 MCI-ncL 569,50(±259,34) 484,26-654,74 153:1237 p= 0,009 t-tau MCI-c 400,85(±189,57) 334,71-467,00 193:899 MCI-nc 293,78(±180,36) 253,39-334,18 62:886 p= 0,002 MCI-ncL 287,68(±186,11) 226,51-348,86 62:818 p= 0,004 p-tau MCI-c 82,94(±27,55) 73,33-92,56 43:152 MCI-nc 59,29(±29,04) 52,94-65,95 5:163 p= 0,000 MCI-ncL 58,76(±31,28) 48,48-69,04 5:163 p= 0,000 p<0,05 p<0,05 p<0,05 p<0,05

20 Indici calcolati p<0,05 p<0,05 Media I.C. 95% Range p-value (±DS) t-tau/aβ 42 MCI-c 1,15(±0,84) 0,85-1,44 0,17:3,96 MCI-nc 0,62(±0,57) 0,49-0,75 0,09:2,87 p= 0,000 MCI-ncL 0,62(±0,52) 0,45-0,79 0,09:2,34 p= 0,000 p-tau/aβ 42 MCI-c 0,23(±0,14) 0,19-0,28 0,05:0,69 MCI-nc 0,12(±0,09) 0,10-0,15 0,01:0,44 p= 0,000 MCI-ncL 0,12(±0,96) 0,09-0,15 0,01:0,37 p= 0,000 p-tau/t-tau MCI-c 0,22(±0,06) 0,20-0,24 0,11:0,37 MCI-nc 0,22(±0,06) 0,21-0,24 0,33:0,41 p= 0,713 MCI-ncL 0,22(±0,07) 0,20-0,25 0,08:0,41 p= 0,565 p<0,05 p>0,05 p<0,05 p>0,05

21 Analisi di sopravvivenza p=0,000098 p=0,000334 p=0,009 Aβ 42 - p-tau - t-tau - Aβ 42 + p-tau + t-tau + p=0,000098 p-tau/aβ 42 - p=0,000001 t-tau/aβ 42 - p=0,000001 Profilo AD - p-tau/aβ 42 + t-tau/aβ 42 + Profilo AD+

22 Accuratezza diagnostica AUC Soglia Sensibilità Specificità t-tau 0,702 278,5 65,7% 67,5% Aβ 42 0,726 504,5 82,9% 74,9% p-tau 0,749 59,50 85,6% 61,5% t-tau/aβ 42 0,774 0,50 88,6% 67,5% p-tau/aβ 42 0,794 0,12 86,1% 72,4%

23 Accuratezza diagnostica f.u. sens. ± I.C. spec. ± I.C. VPP ± I.C. VPN ± I.C. OR Profilo AD totale 74,29±14,48 78,21±9,16 60,47±14,61 87,14±7,84 10,37 24 mesi 74,29±14,48 82,05±12,04 81,25±17,05 78,05±12,67 13,21 Ab 42 totale 82,86±12,49 63,29±10,63 50,00±12,86 89,29±8,10 8,33 24 mesi 82,86±12,49 55,00±15,42 63,04±16,95 78,57±15,82 6,00 p-tau totale 74,29±14,48 62,03±10,70 46,43±13,05 84,48±9,32 4,72 24 mesi 74,29±14,48 64,50±15,36 54,55±15,70 73,53±14,83 4,81 t-tau totale 51,43±16,56 77,22±9,25 50,00±16,33 78,21±9,16 3,59 24 mesi 51,43±16,56 76,92±13,22 66,67±17,78 63,04±11,70 3,53 t-tau/ab 42 totale 88,57±10,54 67,09±10,36 54,39±12,93 92,98±6,63 15,08 24 mesi 88,57±10,54 64,10±15,06 68,89±13,53 86,21±12,55 13,84 p-tau/ab 42 totale 80,00±13,25 73,42±9,74 57,14±13,86 89,23±7,54 11,05 24 mesi 80,00±13,25 74,50±13,84 73,59±15,56 80,56±12,93 11,60

24 Profilo neuropsicologico basale Test Media (±DS) I.C. 95% Range p-value Memoria MCI-nc MCI-c 16pR-I MCI-c -1,30 (±0,99) -1,82;-0,78-2,63:1,03 MCI-nc -0,73 (±1,15) -1,16;-0,30-2,36:1,97 0,006 16pR-I p<0,05* 16pR-D MCI-c -1,64 (±1,39) -1,04;.0,00-2,52:1,13 0,013 MCI-nc -0,52 (±1,39) -1,04;-0,03-2,36:2,58 16pR-D p<0,05* 16pR-R MCI-c -1,35 (±1,28) -2,05;-0,67-5,25:0,65 0,053 MCI-nc -0,88 (±1,08) -1,31;-0,45-4,07:1,04 16pR-R p>0,05 BR MCI-c -2,03 (±0,67) -2,42;-1,70-3,20:-0,78 MCI-nc -1,59 (±1,01) -1,97;-1,42-3,09:0,20 Funzioni esecutive 0,056 BR p>0,05 TMT-b MCI-c 0,75 (±0,90) 0,13;1,37-1,95:3,22 MCI-nc -0,21 (±0,90) -0,55;0,12-2,57;1,56 0,003 TMT-b p<0,05* TMTb-a MCI-c 0,81± (1,43) 0,07;1,55-0,97:4,00 0,005 MCI-nc -0,16± (1,07) -0,59;0,25-3,99:2,26 TMT b-a p<0,05* Linguaggio FVS p<0,05* MCI-c -0,88± (0,07) -0,59;0,09-2,46:1,66 FVS 0,023 MCI-nc -0,25± (0,91) -0,59;0,09-2,46:1,66 2,00 1,00 0,00-1,00-2,00-3,00 z-score

25 Accuratezza diagnostica AUC Soglia Sensibilità Specificità 16pR-I FVS TMTb-a TMT-b 16pR-D 0,633 0,688 0,690 0,727 0,765-0,88 z-score -0,87 z-score 0,10 z-score 0,2 z-score -1,86 z-score 62,5% 68,8% 81,3% 87,5% 62,5% 63,3% 76,7% 57,7% 53,3% 86,6% GCS 0,789-1,99 z-score 87,5% 76,8% sensibilità specificità VPP VPN OR totale 82,35±18,1 75,00±15,0 63,64±20,1 88,89±11,8 14,00 2 0 0 5 24 mesi 82,35±18,1 2 77,78±19,2 1 73,68±2,16 82,35±19,1 2 16,33

26 Modelli combinati Liquor: p-tau/aβ42 Test NPS: 16pRd+FVS+TMTb 44 soggetti: 17 MCI-c, 27 MCI-nc Modelli a più marcatori

27 Modelli combinati Modello sensibilità ±I.C. specificità ±I.C. VPP ±I.C. VPN ±I.C. OR NPS 82,35±18,12 77,78±19,21 73,68±2,16 82,35±19,12 16,33 Liquor 80,00±13,25 74,50±13,84 73,59±15,56 80,56±12,93 11,60 NPS & Liquor 76,47%±20,16 93,75%±11,86 92,86%±13,4 9 78,95%±18,3 3 48,75 NPS o Liquor 88,24%±4,45 51,85%±3,41 53,57%±2,70 87,50%±4,58 8,08

28 Modelli combinati Modello sensibilità ±I.C. specificità ±I.C. VPP ±I.C. VPN ±I.C. OR NPS 82,35±18,12 77,78±19,21 73,68±2,16 82,35±19,12 16,33 Liquor 80,00±13,25 74,50±13,84 73,59±15,56 80,56±12,93 11,60 NPS & Liquor 76,47%±20,16 93,75%±11,86 92,86%±13,4 9 78,95%±18,3 3 48,75 NPS o Liquor 88,24%±4,45 51,85%±3,41 53,57%±2,70 87,50%±4,58 8,08

29 Conclusioni i marcatori liquorali offrono una buona accuratezza diagnostica la diagnosi con l ausilio dei biomarker correla bene con la conferma diagnostica dopo il follow-up l associazione dell analisi del liquor e test NPS può essere proposta come esame di primo livello le metodiche di neuroimaging possono avvalorare il risultato dell esame di primo livello o dirimere i casi dubbi rapporto p-tau/abeta 1-42 e il Profilo AD (Abeta 1-42 patologica con t-tau e/o p-tau patologica) sono i parametri liquorali con migliore sensibilità (80% e 74,2%) e specificità (74,5% e 82%) rispettivamente

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