REPORT HTA REGIONALE MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA

REPORT HTA REGIONALE Decisioni CTR Data riunione: 05/06/2012 Decisione: Inserito con Nota Nota ufficiale: Da utilizzare nella prevenzione della ricaduta dell alcolismo. Il farmaco dovrà essere erogato esclusivamente mediante Distribuzione Diretta. fd Motivazioni: la Commissione segnala che: 1) si tratta di un vecchio farmaco con efficacia modesta e con problematiche legate alla tossicità. Tuttavia, nei soggetti non gravi (tipo 1 e 2) acamprosato può risultare efficace, mentre in soggetti più gravi (tipo 3 e 4) risponde meglio un trattamento a base di naltrexone; 2) che nessuna di queste terapie si dimostra efficace senza un adeguato supporto educazionale. Si decide, pertanto, si inserire il farmaco limitatamente ai pazienti che possano effettivamente beneficiare del trattamento, stabilendo, inoltre, che il farmaco debba essere erogato esclusivamente mediante Distribuzione Diretta, considerato che si tratta di un farmaco che era stato classificato in fascia C, successivamente riclassificato in A-PHT e, quindi, secondo la nota regionale 66036 del 10/02/2011, deve essere erogato esclusivamente mediante tale via di distribuzione. Si tratta inoltre di un trattamento che viene prescritto in ambito specialistico e tale via di distribuzione consente di ottenere un notevole vantaggio economico. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: ACAMPROSATO NOME COMMERCIALE: Campral DITTA PRODUTTRICE: Merck Seronno Spa FORMULAZIONE: 84 CPR 333 mg Prezzo: 33,74 ATC: N07BB03 CATEGORIA TERAPEUTICA: farmaci utilizzati nella dipendenza da alcool CLASSE: A PHT REGISTRO AIFA: no MODALITA PRESCRITTIVE: ricetta ripetibile INDICAZIONE MINISTERIALE: indicato per il mantenimento dell astinenza nel paziente alcooldipendente. Deve essere associato ad un sostegno psicologico. REGISTRAZIONE: nazionale DATA AIC: 12/04/1999, (data prima commercializzazione 21/06/2010) MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA L acamprosato ha una struttura simile a quella degli aminoacidi neurotrasmettitori quali la taurina o l acido gamma-amino butirrico (GABA) [1]. È stato dimostrato che l acamprosato stimola la neuromediazione inibitrice GABAergica e antagonizza l azione degli aminoacidi eccitatori, in particolare quella del glutammato. I suoi principali effetti neurochimici sono stati attribuiti alla proprietà di antagonizzare i recettori N-Methyl-D-aspartato (NMDA) del glutammato, contribuendo così a ristabilire l equilibrio tra neurotrasmissione inibitoria ed eccitatoria a livello del sistema nervoso centrale, alterata dall azione dell alcool. Di recente è stato suggerito che l acamprosato moduli la trasmissione glutammatergica anche 1

attraverso una azione antagonista verso il recettore metabotropo del glutammato mglur5, il quale a sua volta modulerebbe i recettori NMDA. Il meccanismo d azione di acamprosato è diverso rispetto a quello degli altri farmaci utilizzati nel trattamento della disassuefazione da alcool per prevenire il rischio di ricadute. La posologia è di 6 compresse al giorno ripartite in 3 somministrazioni, per un soggetto di un peso superiore a 60 kg. La posologia è di 4 compresse al giorno ripartite in 3 somministrazioni, per un soggetto di peso inferiore a 60 kg. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA L alcool è uno dei principali fattori di rischio per la salute dell uomo e risulta essere la principale causa di cirrosi epatica e la terza causa di mortalità prematura in Europa, oltre ad essere causa di numerose malattie e condizioni patologiche, incluso il cancro [2]. La WHO stima che l alcool causi 2,5 milioni di morti l anno, 320 mila tra i 15 e i 29 anni. Il 3,8 per cento di tutte le morti sono attribuibili all alcool; in Europa le prevalenze raddoppiano essendo la Regione Europea quella con il maggior consumo pro capite del pianeta. L alcoolismo è un vero e proprio problema di rilevanza sociale, che interessa tutte le categorie socioprofessionali e qualsiasi fascia d età. L alcool induce dipendenza, fisica e psichica. Il trattamento di questa tossicomania è una grossa sfida di salute pubblica, in quanto il numero di consumatori con problemi (uso a rischio, uso nocivo e dipendenza) è stato stimato in Italia (anno 2009) pari a 8 milioni e 454 mila, di cui 6 milioni e 434 mila maschi e 2 milioni 20 mila femmine. Il rapporto ISTISAN del 2011 su Epidemiologia e monitoraggio alcool-correlato in Italia [2] riporta che per la Regione Veneto gli indicatori di rischio considerati risultano tutti al di sopra dei valori medi nazionali per entrambi i sessi ad eccezione di quello relativo alle donne che praticano il binge drinking (4,3%), che risulta nella media delle altre Regioni. La percentuale di consumatori di almeno una bevanda alcoolica tra gli uomini (82,8%) risulta in media con il dato nazionale. Nel Veneto [3], solo per quanto riguarda i pazienti alcooldipendenti, Sert e unità di alcoologia nel 2009 hanno avuto in carico 14.500 persone di cui 10.705 già in carico e 3.795 nuove utenti con + 6% rispetto al 2008 di cui l 82,5% maschi e 17,5% femmine. LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI Le linee guida del NICE del 2011 [4], per la diagnosi, la valutazione e il trattamento dei pazienti alcoldipendenti, raccomandano dopo un efficace disintossicazione acuta, per persone con alcoldipendenza moderata o grave, di valutare acamprosato o naltrexone orale in combinazione con un intervento psicologico individuale. La scelta di uno o dell altro farmaco dipenderà dalla valutazione del medico a seconda delle caratteristiche del paziente. In particolare acamprosato non è indicato in quei pazienti con insufficienza renale, non presenta interazioni farmacologiche importanti e non altera le capacità fisiche e mentali. Naltrexone è invece controindicato in pazienti con epatite acuta, insufficienza epatica grave o cirrosi epatica scompensata, non deve essere impiegato congintamente a terapie farmacologiche contenenti oppiacei poiché potrebbe scatenare crisi d astinenza in pazienti tossicodipendenti e altera le capacità mentali e/ o fisiche, pertanto è richiesta cautela nella guida o nell uso dei macchinari. Le linee guida raccomandano poi di considerare il disulfiram in combinazione con un intervento psicologico solo per i pazienti non adatti al trattamento con acamprosato o naltrexone. Il disulfiram agisce inibendo l enzima aldeide deidrogenasi con conseguente accumulo di acetaldeide, metabolita tossico dell acool che causa sintomi sgradevoli (tachicardia, cefalea, vampate, ipotensione, sclere iniettate, nausea, vomito, vertigini, ansia): proprio a causa di questi effetti l utilizzo, secondo indicazione dei clinici, è raccomandabile solo per 2

quei pazienti realmente motivati alla disassuefazione. All interno delle linee guida il NICE specifica di non utilizzare gli antidepressivi (inclusi gli SSRI), il GHB per il trattamento dell abuso di alcool. Le benzodiazepine sono raccomandate per la disintossicazione ma non per il trattamento a lungo termine della dipendenza da alcool. Non vengono specificati i livelli di raccomandazione. ALTERNATIVE DISPONIBILI Il trattamento dell'alcoldipendenza si basa principalmente sull'approccio psicologico, individuale e di gruppo. Nell'ultimo ventennio, tuttavia, sono stati scoperti alcuni farmaci specifici ad azione anticraving che, associati alla terapia di supporto psicologico e sociale, hanno permesso di incrementare la percentuale di successi terapeutici nel raggiungimento e mantenimento dell'astensione da bevande alcoliche e nella prevenzione della ricaduta [5]. Va sottolineato comunque il concetto che la terapia farmacologica va utilizzata come parte integrante di un approccio che comprende il supporto sia psicologico che sociale. I farmaci utilizzati si possono suddividere, a seconda del loro effetto in: - revulsivanti: disulfiram che provoca effetti sgradevoli all assunzione anche minima di alcol. Il malessere è comunque dose-dipendente e varia da soggetto a soggetto; - alcol mimetici: sodio oxibato che imita parzialmente gli effetti dell etanolo e ne attenua il desiderio; - modulatori della ricompensa: naltrexone ed acamprosato che attenuano l effetto primo bicchiere. In tabella sono riportati i trattamenti alternativi registrati in Italia: Principio attivo Indicazione Fascia / prescrizione Disulfiram Terapia di disassuefazione dall etilismo cronico. A / Ricetta ripetibile PTORV Si Sodio oxibato (GHB) Coadiuvante nelle seguenti terapie: 1) nel controllo della sindrome di astinenza da alcool etilico; 2) nella fase iniziale del trattamento multimodale della dipendenza alcolica; H / Ricetta non ripetibile (tab II B legge 49/2006) Si nel trattamento prolungato della dipendenza alcolica resistente ad altri presidi terapeutici, in coesistenza di al tre patologie aggravate dall'assunzione di alcool etilico. Naltrexone Mantenimento della non dipendenza dagli oppiacei in individui disintossicati ex-tossicodipendenti. Indicato nel programma di trattamento globale per la dipendenza da alcool al fine di ridurre il rischio di recidiva, di favorire l astinenza e di ridurre il bisogno di assumere bevande alcoliche. A PHT / Ricetta ripetibile Si Metadoxina Etilismo acuto e cronico C / Ricetta ripetibile Si 3

ANALISI DEGLI STUDI CLINICI DATI DI EFFICACIA Il programma di studi di acamprosato è molto vasto e comprende numerosi RCT, che lo hanno valutato principalmente verso placebo; l endpoint principale valutato nella maggior parte degli studi è stato la durata cumulativa d astinenza. Sono state pubblicate anche due metanalisi, che hanno raccolto e metanalizzato i risultati dei numerosi RCT: vengono qui riportati i risultati delle due metanalisi. La prima metanalisi del 2004 [6] ha incluso 17 RCT, per un totale di 4087 soggetti, il 53% dei quali trattati con acamprosato. Sono stati analizzati i tassi di astinenza continuata a 6 mesi, che sono risultati significativamente più alti nei pazienti trattati con acamprosato rispetto al placebo (36,1% acamprosato vs 23,4% placebo, RR 1,47, IC 95%: 1,29 1,69, p<0.001). Sette degli studi inclusi si scostavano particolarmente dalla media (in quattro non si riscontrava un effetto significativo del farmaco mentre in 3 l effetto risultava particolarmente significativo) ma la loro esclusione dall analisi cumulata non ha determinato effetti sul risultato complessivo. I tassi di astinenza a 3 e 12 mesi hanno evidenziato un RR vs placebo rispettivamente di 1,33 e 1,95, con un NNT di successo a 12 mesi di 7,5. Viene riportato il diagramma di Forest dei tassi di astinenza continuata a 6 mesi (RR e relativi intervalli di confidenza). Figura 1. Mann K. Et al, Alcohol Clin Exp Res 2004 Una metanalisi Cochrane del 2011 [7] ha valutato l'efficacia e la sicurezza di acamprosato (N = 3233) verso placebo (N = 2939) e naltrexone (N = 402) in pazienti alcool-dipendenti. Sono stati inclusi in questa analisi 24 studi randomizzati, controllati, condotti in doppio cieco. Diciannove studi sono stati condotti in Europa, 2 in Nord America, 1 in Asia, Australia e Sud America. In 18 dei 24 RCT, che soddisfacevano i criteri di inclusione della revisione, i pazienti sono stati randomizzati ad acamprosato o placebo. Quattro studi clinici hanno incluso tre bracci di trattamento, confrontando tra loro diversi regimi di dosaggio di acamprosato verso placebo o hanno confrontato acamprosato verso placebo in associazione a naltrexone. Due studi 4

presentavano un disegno a quattro bracci, confrontando la monoterapia con acamprosato, la monoterapia con naltrexone, placebo e la terapia combinata di naltrexone e acamprosato. Dal confronto verso placebo (durata del trattamento di 8 settimane a 1 anno), l acamprosato in combinazione a interventi psicologici individuali, ha dimostrato di ridurre il rischio di ricaduta dopo disintossicazione (RR 0,86, IC 95%: 0,81-0,91) ed di aumentare la durata dell astinenza (differenza media 10.94 giorni, IC95%: 5,08-16,81) rispetto al placebo (endpoint primari). I risultati degli studi sponsorizzati dall industria non differivano significativamente dagli altri e il test di regressione lineare non ha indicato rischi di publication bias. Di seguito è riportato il Forest Plot relativo al confronto di acamprosato verso placebo relativo all endopoint primario (rischio di ricaduta dopo disintossicazione). Figura 2. Rosner S. et al. The Cochrane Library 2010 Per quanto riguarda gli end point secondari non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra acamprosato e placebo nei livelli di gamma glutamil transferasi e sulla ripresa dell abuso di alcool. Negli studi che confrontavano l acamprosato verso il naltrexone (3 studi clinici - durata del trattamento di 12 a 16 settimane) non sono state osservate differenze tra questi due trattamenti sul rischio di ricaduta e la durata cumulativa dell'astinenza (endpoint primari). Per quanto riguarda gli endpoint secondari, l acamprosato rispetto al naltrexone è stata associato ad alti tassi di gamma glutamyl transferasi (differenza media 9,7, IC95%: 5,18-14,22), mentre non è stata osservata nessuna differenza tra i gruppi di trattamento sulla ripresa dell abuso di alcool. Sotto è riportato il Forest Plot relativo al confronto di acamprosato verso naltrexone relativo all endopoint primario (rischio di ricaduta dopo disintossicazione). 5

Figura 3. Rosner S. et al. The Cochrane Library 2010 Uno studio pubblicato recentemente e pertanto non incluso nelle metanalisi ha valutato l efficacia del trattamento combinato con acamprosato e terapia integrativa comportamentale [8]. Lo studio è stato condotto in Germania e ha randomizzato 371 pazienti in 3 gruppi che prevedevano: associazione di acamprosato e terapia comportamentale (IBT), placebo associato a terapia comportamentale o acamprosato in associazione a trattamento usuale (TAU) che comprendeva visite di sostegno e di consulenza non specifiche. I pazienti inclusi nello studio dovevano essere disintossicati e l end point primario dello studio ha valutato il tasso di successi (pazienti che mantenevano l astinenza più quelli che avevano dimostrato un miglioramento*) a sei mesi dall inizio del trattamento e dopo i successivi 6 mesi di follow up. A 6 mesi le percentuali di successo sono state del 37,7% per acamprosato più TAU e del 48% per IBT più placebo e l associazione di acamprosato e IBT non ha dimostrato un miglioramento nei tassi di successo (47.6%), con nessuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento. Non sono state registrate differenze statisticamente significative neanche dopo i 6 mesi del follow up. Gli autori concludono affermando che l associazione di acamprosato e IBT non è risultata più efficace nel manteniemento dell astinenza da alcool rispetto al solo acamprosato o alla sola IBT. * il miglioramento era definito come il consumo di alcool al giorno inferiore a 30 g (femmina) o 60 g (maschio), nessun segno di conseguenze fisiche o mentali di abuso di alcool, o non più di tre episodi di abuso nell arco di una settimana. DATI DI SICUREZZA Dalla metanalisi Cochrane [7] è risultato che, dei 38 effetti collaterali analizzati, solo la diarrea si è manifestata più frequentemente con acamprosato rispetto al placebo, RD 0.11 (95% CI 0,10-0,13) ma tale effetto collaterale non ha determinato differenze in termini di sospensione del trattamento rispetto al gruppo placebo, ciò sembra correlato al fatto che i pazienti considerano gli eventi indesiderati come una parte tollerabile del trattamento dell alcool dipendenza. Il rischio di drop-out anticipato da uno studio a causa di effetti collaterali è risultato del 35% più elevata nel gruppo acamprosato rispetto al gruppo placebo, RR 1,35 (95% CI 1,01-1,80). Nell analisi cumulata verso naltrexone, l acamprosato è risultato essere associato ad un rischio maggiore di diarrea vs naltrexone RD 0.27 ( IC 95%: 0.21-0.33), mentre naltrexone ha causato più spesso nausea RD -0,08 (IC 95%: -0,13, -0,03), affaticamento RD -0,13 (IC 95% - 0,26, -0,10), sonnolenza RD -0,07 (IC 95%: -0,13, -0,01) e vomito RD -0,06 (IC 95%: -0,11, 0,01). L acamprosato è stato associato con un rischio inferiore del 24% di interruzione anticipata a causa di eventi avversi rispetto al naltrexone, RR 0.76 (IC 95%: 0,37-1,58), anche se la differenza non è risultata essere statisticamente significativa. 6

ALTRI REPORT DI HTA L unico report presente è quello dell HAS francese [9] che, a seguito di una recente rivalutazione del farmaco nel febbraio 2012, ha rinnovato la valutazione positiva al rimborso del farmaco già precedentemente espressa con un tasso di rimborso del 65%. HAS inserisce il farmaco in una posizione alta della propria scala di valutazione (ASMR, Amelioration du Service Medical Rendu, che va da I a V): I, attribuendogli quindi un grado importante di miglioramento. ANALISI ECONOMICHE STUDI DISPONIBILI In letteratura sono presenti diversi studi economici che hanno indagato la convenienza di utilizzare acamprosato. Per semplicità si riportano i risultati della più completa e recente review economica [10]. Nell analisi si riportano i dati di 5 studi economici che hanno confrontato gli schemi terapeutici tradizionali, vs lo schema con aggiunta di acamprosato. I modelli sviluppati in Germania (3 studi), Belgio e Spagna sia nel breve che nel lungo periodo, mostrano come il maggior costo di acamprosato sia compensato da un minor costo per le ospedalizzazioni, riabilitazione e da un miglior controllo della patologia, che si traduce in minori ricadute. Mancano però studi che abbiano confrontato tra loro le diverse terapie farmacologiche. Nella figura sottostante sono riportati i risparmi di spesa, stimati negli studi, che si avrebbero utilizzando acamprosato rispetto al placebo. Figura 3. Paldrugo. et al. Alcohol & Alcoholism 2005 7

COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO Tabella prezzi trattamenti: PRINCIPIO ATTIVO / SPECIALITA ACAMPROSATO / CAMPRAL NALTREXONE / NALOREX DISULFIRAM / ETILTOX CONFEZIONE PREZZO AL PREZZO FASCIA PUBBLICO OSPEDALIERO RIMBORSABILITA 84 CPR da 333 mg 37,42 20,46# A - PHT 14 CPR da 50 mg 25,35 11,06* A - PHT 30 CPR da 200 mg 4,86 A SODIO OXIBATO /ALCOVER 12 FL 10 ml (175 mg/ml) 140 ml sol os 24,5 g ---- 14.76 15.27 *Prezzo Da Gara Regionale 2011 #Ex Factory **Base D asta 2011. H È molto difficile poter confrontare in maniera puntuale il costo dei trattamenti poiché: 1) per il dosaggio è in funzione del peso dei pazienti (cut-off 60 kg); 2) per naltrexone si specifica solo la durata minima di trattamento (dai 3 mesi in su); 3) per sodio exibato si indica un range di trattamento da 50-100/mg/kg die e la sola durata minima di trattamento (dai 2 mesi in su). Inoltre non essendo i farmaci mai stati confrontati direttamente (i pazienti negli studi potrebbero aver avuto caratteristiche diverse) non è possibile definire a priori se il periodo di trattamento si possa ritenere uguale per tutti e 3 i farmaci, anche se si può ipotizzare una durata di 6 mesi. Infine mentre sodio oxibato è una fascia H, disulfiram è in fascia A e naltrexone un A-PHT il cui costo è da valutare in funzione anche del canale distributivo. Acamprosato era stato classificato in fascia C, successivamente riclassificato in A-PHT e, quindi, secondo la nota regionale 66036 del 10/02/2011, deve essere erogato esclusivamente mediante la Distribuzione Diretta. Per ovviare a queste difficoltà si presenta una tabella dei costi per acamprosato in funzione del peso del paziente e una per le alternative in funzione della durata di terapia. Per sodio oxibato, considerando anche lo spreco del farmaco non vi è differenza di costo tra pazienti di 60 e 70 kg. PRINCIPIO ATTIVO PESO PAZIENTE POSOLOGIA 4 CPR al gg / trattamento Paziente < 60 kg di 6 mesi ACAMPROSATO 6 CPR al gg / trattamento Paziente 60 kg di 6 mesi *Per la distribuzione diretta si è considerato il costo ex-factory. COSTO DISTRIBUZIONE DIRETTA* 178,3 267,4 Per il costo delle alternative si è tenuto conto del peso del paziente per quanto riguarda sodio oxibato, ipotizzando come sopra un paziente medio di 60 kg e uno di 70 kg, i diversi canali distributivi per naltrexone e per entrambi una durata di trattamento variabile dal minimo indicato in scheda tecnica fino ad un 8

massimo di 6 mesi. Per disulfiram si è calcolato un costo per 6 mesi di trattamento nel solo canale Convenzionata PRINCIPIO ATTIVO POSOLOGIA DURATA TRATTAMENTO COSTO DISTRIBUZIONE DIRETTA* COSTO DISTRIBUZIONE PER CONTO (DPC)** COSTO DISTRIBUZIONE CONVENZIONATA NALTREXONE 1 3 mesi 71,1 130,6 157,4 compressa die 6 mesi 144,6 255,1 320,1 SODIO OXIBATO 50 mg/kg/die 100 mg/kg/die 2 mesi 147,6 6 mesi 450,2 2 mesi 295,2 6 mesi 900,4 N.A. N.A. DISULFIRAM 4-6 cpr per i primi 3-4 giorni, poi 2 compresse die 6 mesi N.A. N.A. 58,2-59,8 *Per la distribuzione diretta si è considerato il prezzo di aggiudicazione da gara regionale 2011 per naltrexon e quello da base d asta per sodio oxibato. **Per la DPC si è ipotizzato un costo aggiuntivo di 8,5 per ogni confezione erogata (media tra accordi Provinciali, nella Regione) Per la convenzionata si è considerato uno sconto del 3,75% sul prezzo al pubblico al ne<o dell IVA per naltrexone. L. 27-12-2002 n 289, art 52 c.6 Si sottolinea inoltre che, in pazienti con un desiderio irrefrenabile di bere, si può utilizzare al bisogno il sodio oxibato (1 fiala da 10 ml, 2-3 volte al giorno), per un costo die compreso tra 2,46 e 3,69. Come emerge dalle tabelle i costi dei trattamenti sono influenzati da molte variabili, per cui si evidenzia che acamprosato ha un costo superiore a naltrexone, che sembra rappresentare da linea guida l alternativa principale. ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET Popolazione Target È estremamente difficile poter stimare la popolazione effettivamente eleggibile al trattamento, poiché questa deve essere individuata non solamente alla luce dei dati epidemiologici, ma anche dei diversi percorsi diagnostico-terapeutici proposti. In ogni caso il Rapporto Epidemiologico su droga e alcool in Veneto [11] mostra che nel 2009 erano 14.048 (di cui 3.747 nuovi casi) i pazienti assistiti dai SerT per problemi di alcoolismo. Inoltre i dati aggiornati del Ministero della Salute [12] riportano che i soggetti in Veneto, in trattamento con terapia farmacologica sono il 26,3%, mentre la percentuale di ricovero ospedaliera è di circa il 4,5%. A tutt oggi i percorsi terapeutico più utilizzaio (circa il 60%) si inquadra no nell ambito degli approcci di carattere psicologico e/o psicoterapeutico, che prevede diverse tecniche di cura, autoaiuto e socio-riabilitative. Il Ministero riporta un 11% di altri interventi. Si evidenzia infine che, come fatto dalla ditta, interrogando i dati del Ministero della salute (www.salute.gov.it) per codici ICD-9 di diagnosi (anno 2005, ultimo disponibile sul sito del ministero), si evidenziano 3.720 ricoveri in regime ordinario e 618 in day hospital, per patologie legate all alcool dipendenza. 9

Analisi di Budget Come evidenziato nelle sezioni precedenti è molto difficile poter valutare il possibile impatto sulla Spesa Sanitaria e Farmaceutica a livello Regionale di acamprosato. La ditta nella sua analisi di budget, partendo dai 14.048 eleggibili, ha confrontato diversi scenari in cui pazienti potevano essere: 1) tutti non trattati; 2) tutti trattati con solo supporto psicologico; 3) tutti con GHB; 4) tutti con acamprosato. Il modello presentato dalla ditta riprende un precedente modello farmacoeconomico a variabili stocastiche [13]. L analisi Ipotizza annualmente, nel gruppo acamprosato, una spesa farmaceutica di circa 12.200.000, ma un risparmio generale in funzione di un minor numero di ricoveri e di approcci riabilitativi di circa 1.600.000 vs il gruppo con solo supporto psicologico, circa 15.500.000 vs GHB (rispetto il quale mostra una minor spesa farmaceutica) e di circa 13.500.000 milioni vs il non trattamento. Tabella A. Budget Impact della ditta. Gruppo Ospedalizzazioni Riabilitazione Farmaco Totale Non trattati 55.189.899 5.653.470 60.843.369 GHB 45.917.996 4.703.687 13.650.442 64.272.124 Supporto Psicologico 45.642.046 4.675.420 50.317.466 Acamprosato 33.169.129 3.397.735 12.198.882 48.765.746 L analisi della ditta secondo UVEF non è chiara, sia per quanto concerne i costi del trattamento farmacologico (soprattutto nel gruppo GHB), sia per le differenze nei costi di ricovero e riabilitazione rispetto agli altri gruppi. UVEF sottolinea che da linea guida il miglior confronto sembra essere quello con naltrexone. Un altro aspetto particolarmente importante è come questa patologia incida sulla spesa sanitaria, infatti come riportato nel DataBase del Ministero della salute (www.salute.gov.it) nel 2005 (ultimo anno aggiornato), in Veneto vi sono stati 4.300 ricoveri (tra ordinari e day hospital) per patologie 10

legate all alcol dipendenza, per un costo annuo di quasi 10.000.000. Questi dati sembrano indicare che il fenomeno dovrebbe essere controllato in maniera più efficace e che la spesa farmaceutica non rappresenta necessariamente la maggior voce di costo. La patologia colpisce inoltre le fasce di età produttive (età media compresa tra 44 (età media compresa tra 44-48 anni) [12], comportando anche dei costi indiretti non trascurabili. Si evidenzia infine che mancano degli studi che abbiano confrontato direttamente l efficacia dei trattamenti farmacologici. Un eventuale introduzione del farmaco va valutata in maniera globale all interno dei diversi approcci terapeutici. Incrociando i dati Regionali e Nazionali [11;12] emerge che di 14.048 pazienti in carico per alcol dipendenza, il 26,3% venivano trattati attraverso cure farmacologiche, per un totale stimato di 3.695 pazienti. Sulla base delle indicazioni fornite dai consulenti clinici, si è ipotizzato che circa un quarto di questi, cioè 1.000 pazienti, possano essere trattati con acamprosato. Si confrontano quindi due scenari: nel primo tutti i pazienti sono in trattamento con acamprosato, mentre nel secondo tutti sono in trattamento con naltrexone. Nei pazienti con acamprosato (durata di terapia pari a 6 mesi) si è ipotizzato che il 20% siano donne con un peso medio di 60 kg e il restante 80% uomini con un peso di 70kg. Si può calcolare quindi un costo medio/paziente, in funzione delle ipotesi precedenti, di 248. Il costo del Naltrexone viceversa non è influenzato dal peso del paziente, ma dal canale distributivo; i dati di consumo della Regione Veneto mostrano che circa il 76% del farmaco viene distribuito in diretta, 1% in DPC e il restante 23% in convenzionata. Date queste percentuali e ipotizzando una durata di terapia di 6 mesi, si può stimare un costo medio per paziente di 186. Tabella B. Budget Impact UVEF Farmaco Costo medio paziente N pazienti Costo Totale acamprosato 248 1.000 248.000 naltrexone 186 1.000 186.000 Differenza (acamprosato naltrexone) + 62.00 11

BIBLIOGRAFIA 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 2. Scarfato E. et al, Rapporto ISTAN 2011 Epidemiologia e monitoraggio alcool-correlato in Italia 3. Programma Regionale delle dipendenze: Rapporto epidemiologico su droga e alcool in Veneto, 2009 (scaricabile da: www.regione.veneto.it) 4. www.nice.org.uk (accesso del 07/05/2012) 5. http://alcool.dronet.org/trattamenti/farmacologici.html 6. Mann K. Et al, Alcohol Clin Exp Res 2004; 28 (1): 51-63 7. Rosner S. et al, Acamprosate for alcohol dependence (Review); The Cochrane Library 2010, Issue 9 8. Wolfgang W. et al, Drug and alcohol dependence 2011; 118: 417-422. 9. www.has-sante.fr (accesso del 07/05/2012) 10. Poldrugo et al. Alcohol & Alcoholism 2005. 40(5):422-30 11. Rapporto epidemiologico su droga ed alcool in Veneto. 2009. www.regione.veneto.it 12. Relazione del Ministero della Salute sugli interventi realizzati ai sensi della legge 30.3.2001 n 125 Legge quadro in materia di alcool e problemi alcoolcorrelati. 2011 13. Scadlich et al Pharamcoeconomics 1998. 13:719-730. 12

SINTESI L acamprosato ha una struttura simile a quella degli aminoacidi neurotrasmettitori quali la taurina o l acido gamma-amino butirrico (GABA). I suoi principali effetti neurochimici sono stati attribuiti alla proprietà di antagonizzare i recettori N-Methyl-D-aspartato (NMDA) del glutammato, contribuendo cosi a ristabilire l equilibrio tra neurotrasmissione inibitoria ed eccitatoria a livello del sistema nervoso centrale, alterata dall azione dell alcool. Nel Veneto, solo per quanto riguarda i pazienti alcooldipendenti, Sert e unità di alcoologia nel 2009 hanno avuto in carico 14.500 persone di cui 10.705 già conosciute e 3.795 nuove utenti con + 6% rispetto al 2008 di cui l 82,5% maschi e 17,5% femmine. Le linee guida del NICE del 2011, raccomandano dopo un efficace disintossicazione acuta, di valutare acamprosato o naltrexone orale in combinazione con un intervento psicologico individuale. La scelta di uno o dell altro farmaco dipenderà dalla valutazione del medico a seconda delle caratteristiche del paziente. Le linee guida raccomandano poi di considerare il disulfiram in combinazione con un intervento psicologico solo per i pazienti non adatti al trattamento con acamprosato o naltrexone. Il disulfiram agisce inibendo l enzima aldeide deidrogenasi con conseguente accumulo di acetaldeide, metabolita tossico dell acool che causa sintomi sgradevoli (tachicardia, cefalea, vampate, ipotensione, sclere iniettate, nausea, vomito, vertigini, ansia): proprio a causa di questi effetti l utilizzo, secondo indicazione dei clinici, è raccomandabile solo per quei pazienti realmente motivati alla disassuefazione. Il programma di studi di acamprosato è molto vasto e comprende numerosi RCT, che lo hanno valutato principalmente verso placebo e l endpoint principale che è era valutato nella maggior parte degli studi era la durata cumulativa d astinenza. Sono state pubblicate anche due metanalisi, che hanno raccolto e metanalizzato i risultati dei numerosi RCT. La prima metanalisi del 2004 ha incluso 17 RCT, per un totale di 4087 soggetti, il 53% dei quali trattati con acamprosato. Sono stati analizzati i tassi di astinenza continuata a 6 mesi, che sono risultati significativamente più alti nei pazienti trattati con acamprosato rispetto al placebo (36,1% acamprosato vs 23,4% placebo, RR 1,47, IC 95%: 1,29 1,69, p<0.001). I tassi di astinenza a 3 e 12 mesi hanno evidenziato un RR vs placebo rispettivamente di 1,33 e 1,95, con un NNT di successo a 12 mesi di 7,5. Una metanalisi Cochrane del 2011 ha valutato l'efficacia e la sicurezza di acamprosato (N = 3233) verso al placebo (N = 2939) e naltrexone (N = 402) in pazienti alcooldipendenti. Sono stati inclusi in questa analisi 24 studi randomizzati, controllati, condotti in doppio cieco. Dal confronto verso placebo, l acamprosato in combinazione a interventi psicologici individuali, ha dimostrato di ridurre il rischio di ricaduta dopo disintossicazione (RR 0,86, IC 95%: 0,81-0,91) ed di aumentare la durata dell astinenza (differenza media 10.94 giorni, IC95%: 5,08-16,81) rispetto al placebo (endpoint primari). Negli studi che confrontavano l acamprosato verso il naltrexone non sono state osservate differenze tra questi due trattamenti sul rischio di ricaduta e la durata cumulativa dell'astinenza. Dalla metanalisi Cochrane è risultato che, dei 38 effetti collaterali analizzati, solo la diarrea si è manifestata più frequentemente con acamprosato rispetto al placebo, RD 0.11 (95% CI 0,10-0,13) ma tale effetto collaterale non ha determinato differenze in termini di sospensione del trattamento rispetto al gruppo placebo. Nell analisi cumulata verso naltrexone, l acamprosato è risultato essere associato ad un rischio maggiore di diarrea vs naltrexone, mentre naltrexone ha causato più spesso nausea, affaticamento, sonnolenza e vomito. L unico report presente è quello dell HAS francese che, nel febbraio 2012, ha rinnovato la valutazione positiva al rimborso del farmaco già precedentemente espressa con un tasso di rimborso del 65%, attribuendogli un grado importante di miglioramento (ASMR: I). In letteratura sono ad oggi presenti diversi studi economici che hanno confrontato percorsi terapeutici con acamprosato vs percorsi senza farmaci. I risultati hanno mostrato che l aggiunta di acamprosato ha dei benefici clinci in termini di ricadute, ospedalizzazioni e riabilitazione e che questi si traducono complessivamente in risparmi sulla spesa sanitaria. Mancano però studi che abbiano confrontato tra loro le diverse terapie farmacologiche. Gli studi in letteratura, tutti confrontati vs il solo supporto psicologico hanno mostrato dei risultati positivi per acamprosato. Acamprosato ha un costo superiore rispetto alle alternative terapeutiche 13

ad eccezione di sodio oxibato al massimo dosaggio. Incrociando i dati del rapporto epidemiologico su alcol e droga della Regione Veneto e del Ministero della Salute emerge che 14.048 pazienti sono in trattamento per l alcol dipendenza e di questi il 26,3% sono curati anche attraverso le terapie farmacologiche. UVEF sottolinea un eventuale introduzione del farmaco va valutata in maniera globale all interno dei diversi approcci terapeutici e che il costo dei trattamenti farmacologici non sono necessariamente la maggiore voce di spesa per la cura di questa patologia che incide principalmente su una popolazione in età produttiva (44-48 anni). UVEF incrociando i dati epidemiologici individua in 3.695 i pazienti in Regione con almeno un trattamento farmacologico. Sulla base delle indicazioni fornite dai consulenti clinici, si è ipotizzato che circa un quarto di questi, cioè 1.000 pazienti, possano essere trattati con acamprosato. Si presentano 2 scenari di confronto: nel primo i 1.000 pazienti vengono trattati (per 6 mesi) con acamprosato, nel secondo i 1.000 pazienti (per 6 mesi) vengono trattati con naltrexone, farmaco utilizzato come confronto diretto (come indicato da linee guida). Si stima quindi un spesa in Regione Veneto per acamprosato di 248.000, mentre l incremento della spesa rispetto allo scenario in cui tutti pazienti vengano trattati con naltrexone sarà di + 62.000. 14

APPENDICE Tabella 1 Referenza n. pazienti, patologia, trattamenti Disegno/Fase Misura di esito primario Risultati su outcome primario Jadad score* Wolwer W. Et al, Drug and Alcohol Dependence 2011 371 pz alcool dipendenti già disintossicati. Trattamento: - acamprosato + IBT - IBT + placebo - acamprosato + TAU Trattamento di 6 mesi RCT, doppio cieco, analisi ITT, di superiorità / fase III % di pz senza ricadute o migliorati a 6 mesi dall inizio del trattamento** Non è stata dimostrata la superiorità per nessuno dei 2 confronti. % di pazienti senza ricadute o migliorati: - 47.6% acamprosato + IBT - 48% IBT + placebo - 37.7% TAU + acamprosato. Differenze non statisticamente significative. *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. IBT= integrated behavioural psychotherapy : terapia comportamentale integrativa (corsi di formazione per competenze di coping e terapia cognitiva); TAU= tratment as usual : trattamento usuale che comprendeva visite di sostegno e di consulenza non specifiche testata la superiorità di acamprosato + IBT su IBT + placebo che a sua volta doveva dimostrarsi superiore di acamprosato + TAU ** il miglioramento era definito come il consumo di alcool al giorno inferiore a 30 g (femmina) o 60 g (maschio), nessun segno di conseguenze fisiche o mentali di abuso di alcool, o non più di tre episodi di abuso nell arco di una settimana. 4 15