1/6 MINI SCHEDA HTA AXITINIB (INLYTA ) FARMACO IN ESAME Nome commerciale Inlyta Principio Attivo Axitinib Ditta Produttrice Pfizer Italia srl ATC L01XE17 Formulazione Compresse rivestite Dosaggio 1 mg 5 mg Categoria Terapeutica Inibitore delle protein chinasi Inlyta è indicato per il trattamento del carcinoma renale Indicazione oggetto di valutazione (RCC) avanzato nei pazienti adulti, dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina. Classificazione ai fini della rimborsabilità Classificazione ai fini della fornitura Prezzo SSR* Registro AIFA Ulteriori condizioni negoziali *Prezzi al netto degli sconti negoziali e dell IVA 10% Classe di rimborsabilità H Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle Regioni, dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up e applicare le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell'agenzia, all'indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/ Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti (oncologo, internista, nefrologo - RNRL). 56 cpr da 1 mg: 602,89 56 cpr da 5 mg: 3.014,45 SI L eleggibilità del paziente prevede una precedente terapia con citochine o sunitinib e l assenza di metastasi celebrali non trattate, di un recente episodio di sanguinamento gastrointestinale attivo e di intolleranza ereditaria a galattosio, di deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. Il paziente è eleggibile se non presenta funzionalità epatica compromessa o se presenta una compromissione epatica lieve (Child-Pugh di classe A). I pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh di classe B) sono eleggibili alla terapia ma con un dosaggio ridotto di 2 mg BID. Payment-by-results, con un rimborso per i pazienti non responders a 3 mesi.
2/6 Parere CTRF Nel confronto con sorafenib il beneficio di axitinib in termini di PFS è stato modesto (6.7 mesi per axitinib vs 4.7 mesi per sorafenib). La differenza nel sottogruppo di pazienti che erano stati trattati precedentemente con sunitinib è stata di modesta entità (mediana di 4,8 mesi contro 3,4 mesi: differenza assoluta di 1,4 mesi), mentre la differenza è stata maggiore nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto una prima linea con citochine (mediana di 12,1 mesi contro 6,5 mesi: differenza assoluta 5,6 mesi). Tuttavia, nella pratica clinica l'uso di citochine come terapia di prima linea per la malattia avanzata è ad oggi poco praticato. Lo studio registrativo non ha incluso pazienti che avevano progredito dopo prima linea con pazopanib e pertanto axitinib non è indicato in seconda linea dopo pazopanib. Axitinib possiede un profilo di sicurezza in linea con quello di sorafenib. Gli eventi avversi legati al trattamento sono stati riportati nel 90.5% dei pazienti trattati con axitinib e nel 94.6% dei pazienti trattati con sorafenib. Gli eventi avversi più frequenti sono: diarrea (51.3% per axitinib vs 50.4% per sorafenib), ipertensione (39.3% vs. 29.0%), stanchezza (34.8% versus 26.2%), nausea (28.7% versus 18.3%), diminuzione dell appetito (28.4% vs. 24.8%), disfonia (28.1% versus 11.8%) e eritrodisestesia palmo-plantare (27.3% versus 51.0%). Il costo della terapia con axitinib, al lordo del Payment by Results, è di circa 24 mila a paziente e risulta superiore rispetto alle alternative (everolimus e sorafenib, che hanno rispettivamente un costo a paziente di 19,5 mila e 12 mila). Se il costo viene ricalcolato tenendo conto degli insuccessi il costo medio/paziente si riduce a circa 16,5 mila, rimanendo comunque superiore a quello delle alternative. Considerando una popolazione target per la Regione Veneto compresa tra 27 e 55 pazienti/anno la spesa risulterebbe compresa tra 450 mila e 1,3 milioni con un incremento della stessa stimabile tra 122 mila e 643 mila. Sulla base di tali evidenze è difficile individuare un ruolo in terapia per il farmaco, considerato lo sfavorevole rapporto costo/beneficio e il fatto che la fascia di popolazione che potrebbe trarre il maggior beneficio dal trattamento è poco rappresentata nella pratica clinica. In conclusione Efficacia: miglioramento modesto rispetto al comparator utilizzato nello studio clinico. La fascia di popolazione che potrebbe trarre il maggior beneficio dal trattamento è poco rappresentata nella pratica clinica. Sicurezza: sovrapponibile rispetto al comparator utilizzato nello studio clinico. Costo: superiore rispetto alle alternative. Eventuali specifiche raccomandazioni sull'utilizzo potranno essere perfezionate dalla Rete Oncologica Veneta.
3/6 Meccanismo d azione e posologia Axitinib è un inibitore potente e selettivo della tirosin chinasi che agisce sui recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3 [1]. Tali recettori sono implicati nell angiogenesi patologica, nella crescita tumorale e nella progressione metastatica del cancro. Axitinib inibisce potentemente la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule endoteliali VEGFmediate; inoltre ha dimostrato di inibire la fosforilazione del VEGFR-2 nella vascolarizzazione di tumori xenograft che esprimono il target in vivo e ha determinato ritardo nella crescita tumorale, regressione, nonché inibizione delle metastasi in numerosi modelli sperimentali di cancro. La dose iniziale raccomandata di axitinib è di 5 mg due volte al giorno. Nei pazienti che tollerano la dose iniziale di axitinib di 5 mg due volte al giorno senza la comparsa di reazioni avverse di grado superiore a 2 per due settimane consecutive, è possibile aumentare la dose a 7 mg due volte al giorno, a meno che la pressione arteriosa del paziente sia > 150/90 mmhg o il paziente sia in trattamento con antipertensivi. Successivamente, in base agli stessi criteri, nei pazienti che tollerano una dose di axitinib di 7 mg due volte al giorno è possibile aumentare la dose fino ad un massimo di 10 mg due volte al giorno. In caso di insorgenza di alcune reazioni avverse potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente o definitivamente il trattamento e/o ridurre la dose di axitinib. Il trattamento deve proseguire finché si osservi beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile che non è possibile gestire con la somministrazione di farmaci concomitanti o con aggiustamenti della dose. Se il paziente vomita o salta una dose, non si deve somministrare una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose prescritta all orario abituale. Linee Guida Le Linee Guida europee ESMO, aggiornate al 2012 [2], per il trattamento in seconda linea del carcinoma a cellule renali metastatico (mrcc) raccomandano l uso di sorafenib [I,A], pazopanib [II,A] e recentemente di axitinib [I,A] dopo un precedente trattamento con citochine. Sunitinib può considerarsi un alternativa [III,A]. Invece dopo un precedente trattamento con un farmaco anti-vegf, le Linee Guida raccomandano l uso di everolimus [II,A] e di axitinib [I,B]. Entrambi i farmaci hanno dimostrato di migliorare la PFS rispetto al placebo (nel caso di everolimus) o rispetto a sorafenib (nel caso di axitinib). Efficacia Lo studio clinico AXIS [3,4] è un RCT internazionale di fase III, in aperto e multicentrico, il cui obiettivo è stato dimostrare la superiorità di axitinib verso sorafenib, come trattamento di seconda linea, in pazienti affetti da carcinoma renale avanzato, la cui patologia era progredita durante o in seguito ad un precedente trattamento (sunitinib, bevacizumab + interferone alfa, temsirolimus o citochine). I pazienti inclusi nello studio avevano un età superiore ai 18 anni, un ECOG performance status di 0 o 1, un adeguata funzionalità d organo e un aspettativa di vita di almeno 12 settimane. I pazienti stratificati sulla base del ECOG performance status e del tipo di trattamento precedentemente ricevuto, sono stati randomizzati (rapporto 1:1) a ricevere axitinib o sorafenib. Axitinib è stato somministrato oralmente alla dose iniziale di 5 mg/bid (con possibilità di incrementare la dose a 7 mg/bid e fino a un massimo di 10 mg/bid in base alla tollerabilità del paziente); sorafenib è stato somministrato oralmente alla dose di 400 mg/bid. Il trattamento è stato fornito in modo continuativo con cicli di 4 settimane ed è stato continuato fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o decesso.
4/6 L endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS): l obiettivo era dimostrare che axitinib fosse in grado di determinare un incremento del 40% della PFS rispetto a sorafenib, assumendo come PFS mediana per il braccio con sorafenib 5 mesi, verso 7 mesi per il braccio con axitinib. Lo studio disegnato essenzialmente per valutare la PFS su tutta la popolazione, ha permesso anche di valutare questo indicatore nei sottogruppi pretrattati con sunitinib o con citochine. Dei 723 partecipanti allo studio, 389 (54%) avevano ricevuto sunitinib, 251 (35%) citochine, 59 (8%) bevacizumab e 24 (3%) temsirolimus. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva, la durata della risposta e la valutazione della qualità della vita e del profilo di tollerabilità. Tabella 1. Dati di efficacia Referenza Trattamenti Misure di Esito Risultati Principali Studio Dimostrata la superiorità di XNB rispetto a AXIS [3] SOF per l endpoint primario. axitinib: 5 mg/bid (N= 361) vs. sorafenib : 400mg/bid (N= 362) 1) PFS End-point primario 2) PFS nei pretattati con citochine 3) PFS nei pretattati con sunitinib End-point secondario 4) OS 5) OS nei pretattati con citochine 6) OS nei pretattati con sunitinib XNB: axitinib; SOF: sorafenib. PFS: progression-free survival; OS: overall survival. NS: non significativo End-point primario 1) 6.7 mesi per XNB vs 4.7 mesi per SOF (HR: 0.66; IC 95%: 0.54 a 0.81, p<0.0001) 2) 12.1 mesi per XNB vs 6.5 mesi per SOF (HR: 0.46; IC 95%: 0.32 a 0.68, p<0.0001) 3) 4.8 mesi per XNB vs 3.4 mesi per SOF (HR: 0.74; IC 95%: 0.57 a 0.96, p<0.0107) End-point secondario 4) 20.1 mesi per XNB vs 19.2 mesi per SOF (HR: 0.97; IC 95%: 0.80 a 1.17, p=ns) 5) 9.4 mesi per XNB vs 27.8 mesi per SOF (HR: 0.81; IC 95%: 0.56 a 1.19, p=ns) 6) 15.2 mesi per XNB vs 16.5 mesi per SOF (HR: 1.00; IC 95%: 0.78 a 1.27, p=ns) Sicurezza Dallo studio clinico è emerso che axitinib è stato ben tollerato e possiede un buon profilo di sicurezza [4]. Gli eventi avversi legati al trattamento sono stati riportati nel 90.5% dei pazienti trattati con axitinib e nel 94.6% dei pazienti trattati con sorafenib. Gli eventi avversi legati al trattamento più frequenti sono stati: diarrea (51.3% per axitinib vs 50.4% per sorafenib), ipertensione (39.3% vs. 29.0%), stanchezza (34.8% versus 26.2%), nausea (28.7% versus 18.3%), diminuzione dell appetito (28.4% vs. 24.8%), disfonia (28.1% versus 11.8%) e eritrodisestesia palmo-plantare (27.3% versus 51.0%).
5/6 Report di HTA HAS France (HAS) [5] esprime un parere positivo all utilizzo di axitinib assegnandogli un miglioramento del servizio medico reso di grado minore (ASMR IV) 1. Lo Scottish Medicine Consortium (SMC) [6] esprime un parere negativo all utilizzo di axitinib, specificando che nonostante il farmaco abbia dimostrato un miglioramento nella PFS non ha invece mostrato alcun miglioramento nella OS. Inoltre l analisi economica presentata dalla ditta non era sufficientemente robusta. Costo dei trattamenti Si è stimato il costo di axitinib e dei principali comparator (sorafenib ed everolimus) utilizzando come durata di terapia la PFS desunta dagli studi clinici registrativi [3;7]. E stata fatta inoltre una stima del costo di terapia al netto degli sconti derivanti dai meccanismi di condivisione del rischio che sono stati contrattati per i diversi farmaci: sorafenib presenta un cost sharing, pari ad uno sconto del 50% per i primi 3 mesi di terapia, axitinib ed everolimus prevedono un payment by results per i pazienti non responders a tre mesi di terapia. Quindi, mentre per sorafenib lo sconto non è condizionato dalla risposta alla terapia ed è stato quindi considerato anche nel costo del trattamento, per axitinib ed everolimus il rimborso è in funzione dei pazienti che interrompono la terapia a 3 mesi: per stimare il costo netto sono state quindi considerate le percentuali di pazienti per i quali sarebbe previsto il rimborso estrapolando i dati dagli studi clinici [3;7] che riportano sia per axitinib che per everolimus un 30% circa di pazienti che interrompevano la terapia a 3 mesi. Tabella 2. Costo delle terapie Farmaco Schedula Costo die* Durata terapia Costo Trattamento * # Costo Totale Netto* axitinib 5 mg BID 118,42 6,7 mesi 23.803 16.662 sorafenib 400 mg BID 126,28 4,7 mesi 12.123 12.123 Note Payment by Results: per i pazienti non responder a 3 mesi. Cost Sharing: 50% del prezzo dei primi 3 mesi/3cicli di trattamento Payment by Results: everolimus 10 mg die 127,07 5,1 mesi 19.442 13.609 per i pazienti non responder a 3 mesi. * Costo comprensivo IVA 10%. Costo die al lordo di eventuali meccanismi di condivisione del rischio. Durata terapia da PFS studi clinici # Costo Totale comprensivo del Cost Sharing per sorafenib. Costo Totale al netto del Cost Sharing per sorafenib e del Payment by Results per axitinib ed everolimus. Popolazione target Dati del 2013 riportano, per i tumori del rene, un numero di nuovi casi incidenti a livello nazionale pari a 10.600 [8], di cui circa il 90% sono da attribuire al carcinoma a cellule renali (RCC) [9]. Ad 1 Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
6/6 oggi un 27,5% dei casi presenta uno stato metastatico alla diagnosi [10] e di questi un 60% sono trattabili in seconda linea per progressione della malattia dopo prima linea [11]. Complessivamente quindi, facendo una proporzione tra la popolazione nazionale e quella regionale, è possibile stimare un numero massimo di pazienti candidabili per la Regione Veneto pari a circa 130 casi. I dati sono in linea con quanto presentato dalla ditta. Impatto di budget La ditta nel proprio report stima delle quote di mercato per axitinib del 20% nel primo anno fino ad un 40% il terzo anno, cioè una volta che il farmaco andrà a regime, con una popolazione effettivamente messa in terapia compresa tra 27 e 55 pazienti. Considerando verosimili queste stime il farmaco potrebbe presentare una spesa per la Regione Veneto, in funzione anche dalla percentuale di non responders, variabile tra 0% e 30%, compresa tra 450 mila e 1,3 milioni ed un incremento, se sostituito a sorafenib (alternativa meno costosa), compreso tra 122 mila e 643 mila. Bibliografia [1] Scheda tecnica Inlyta [2] Escudier B. et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii65 vii71, 2012 [3] Rini et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1931-39 [4] CHMP Assessment Report Inlyta ; www.ema.eu (accesso dicembre 2013) [5] www.has-sante.fr; Avis 9 janvier 2013 [6] www.scottishmedicines.org SMC No. 855/13 [7] Motzer R.J. et al, Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma. Cancer. 2010;116(18):4256-65 [8] I numeri del cancro in Italia 2013; www.registri-tumori.it (ultimo accesso dicembre 2013) [9] American Cancer Society. Kidney Cancer (Adult) - Renal Cell Carcinoma Overview. www.cancer.org (ultimo accesso dicembre 2013) [10] Porta C et al. Epidemiologia e standard di cura attuale del carcinoma renale metastatico in Italia. Italian Journal of Public Health 2011; 8(3) Supplemento 2: 7-16 [11] Motzer RJ et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2009;27(22):3584-90