3 modulo didattico - Le mutazioni del DNA e le malattie monogeniche.
Le mutazioni del genoma umano Mutazione: qualsiasi cambiamento permanente ed ereditabile del DNA Mutazione ereditata proveniente dai genitori Mutazione de novo o si è verificata a nell individuo duo omogenea se interessa tutte le cellule dell organismo; si è verificata durante la gametogenesi g paterna o materna in mosaico se confinata ad alcuni tessuti; si è verificata dopo la formazione dello zigote è ereditabile se interessa anche il tessuto germinativo (mosaicismo germinale) Acquisita non trasmissibile (mosaicismo somatico) se non interessa le gonadi
Le mutazioni i del genoma umano Effetto sul fenotipo - letali gli individui non si riproducono - subletali ridotta capacità riproduttiva - neutrali - vantaggiose aumentata capacità riproduttiva - dominanti, recessive Cause che le determinano - spontanee - indotte
Meccanismi di insorgenza delle mutazioni i MUTAZIONI INDOTTE DA AGENTI MUTAGENI AGENTI FISICI: RADIAZIONI IONIZZANTI raggi X, raggi gamma, elevata energia, elevata capacità di penetrazione e possono colpire sia cellule somatiche che cellule germinali, nel qual caso sono trasmissibili alla progenie RADIAZIONI NON IONIZZANTI raggi UV, poco penetranti, non provocano danni genetici trasmissibili. Creano legami tra basi adiacenti (dimeri i di timina) i causando nella doppia elica una distorsione i che influisce i sulla corretta replicazione AGENTI CHIMICI: ANALOGHI DELLE BASI con struttura e proprietà di appaiamento simile a quella delle basi del DNA. Vengono incorporati nel DNA e danno errori nelle replicazione ione es. 5 bromouracile racile (analogo della timina) REATTIVI DEGLI ACIDI NUCLEICI non vengono incorporati nel DNA ma causano cambiamenti chimici nelle basi quali la deaminazione es. agenti alchilanti quali l'acido lacido nitroso AGENTI INTERCALANTI si inseriscono tra coppie adiacenti di basi alterano la struttura a doppia elica e causano inserzioni e delezioni es. bromuro d'etidio detidio, diossina
Patologia molecolare
La patologia molecolare cerca di spiegare perché una determinata mutazione risulta in un particolare fenotipo clinico " Studia gli effetti della mutazione sulla proteina " quantità di un prodotto genico Le mutazioni sono nelle regioni regolatrici del gene " qualità di un prodotto genico Le mutazioni sono nelle regioni codificanti del gene
STRUTTURA DELL'EMOGLOBINA
Il gene della β globina e sua trascrizione i
L anemia falciforme
PRINCIPALI SEGNI CLINICI DELL ANEMIA FALCIFORME legati all emolisi: anemia cronica ittero scarso accrescimento legati all occlusione: facilità alle infezioni batteriche crisi di dolore acuto muscoloscheletrico e addominale infarti celebrali
LE ALTERAZIONI DEL GENE DELL EMOGLOBINA LE EMOGLOBINOPATIE
CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GENETICHE Malattie monogeniche ( 1%) Autsomiche dominanti Autosomiche recessive Legate al sesso dominanti Legate al sesso recessive Malattie cromosomiche (0,6%) Alterazioni numeriche Alterazioni strutturali Malattie mitocondriali Malattie multifattoriali o complesse (5%) Interazione geni-ambiente
MALATTIE MONOGENICHE
MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE " Recessive la malattia si esprime nello stato omozigote: due copie anormali lidel gene in questione sono necessarie per dare un fenotipo alterato Emizigote: per geni X linked nel maschio OMOZIGOTE a Allele con mutazione: a Alelle normale: A a a A a gc at ta gc at ta gc ta ta a EMIZIGOTE Genotipo: aa Fenotipo: malattia X Y
MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE " Dominanti la malattia si esprime nello stato eterozigote ed omozigote: una sola copia anormale del gene in questione è sufficiente per dare un fenotipo alterato A a A a Allele con mutazione: A gc gc Alelle normale: a at ta ta ta Genotipo: Aa Genotipo: AA Genotipo: aa Fenotipo: malattia Fenotipo: normale
MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE " Dominanza incompleta la malattia si esprime più severamente nello stato omozigote che nello stato eterozigote " Codominanza le caratteristiche espresse dai due alleli sono concomitanti (gruppi sanguigni) I fenotipi possono essere analizzati a differenti livelli organismo: manifestazioni cliniche tessuto: alterazioni della funzione di un particolare organo od apparato cellula: alterazione della funzione cellulare
OMIM (On line Mendelian Inheritance in Man) " Identificati più di 9300 geni " Catalogati 7000 fenotipi i umani ereditati i in maniera Mendeliana >50% sono caratteri autosomici dominanti Circa il 36% sono caratteri autosomici recessivi Meno del 10% sono caratteri X-linked Circa 4000 sono associati a malattia di 1400 geni è nota la localizzazione cromosomica di 600 geni sono note le mutazioni causa di malattia