Mieloma multiplo/mgus

Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale Mieloma multiplo/mgus Reggio Emilia, 6 novembre 2013 Barbara Gamberi

Gammapatia monoclonale Condizioni in cui una singola immunoglobulina (Proteina M o Componente Monoclonale) e/o suoi costituenti, catene leggere e pesanti, sono prodotti in quantità abnorme da un clone discrasico di derivazione B linfocitario e sono presenti nel siero e/o nelle urine. In caso di più immunoglobuline monoclonali si parlerà di GAMMAPATIE BICLONALI O TRICLONALI. Viene rilevata dalla elettroforesi proteica con un Picco M nella zona γ o, meno frequentemente nella zona β.

Calcemia Renal insufficiency Anaemia Bone lesions Discrasie plasmacellulari MGUS SMM MM CM PC < 3 gr < 10% > 3 gr e/o > 10% presente > 10% CRAB NO NO SI

Epidemiologia descrittiva 1% di tutte le forme di neoplasia 2% delle morti per neoplasia 10-15% delle emopatie maligne 20-25% delle morti per emopatie maligne 3-4 casi ogni 100.000 abitanti/anno Solo il 2% dei casi in pazienti < 40 anni

Frequenza MGUS/sd linfoproliferative 12 3 6 20 59 MGUS MM MW Ly AL

Sesso Etnia Età MGUS Familiarità Mieloma: Fattori di rischio

MM-Fattori di rischio Sesso ed etnia Variabilità internazionale ed etnica del MM nella popolazione maschile Kyle, Best Pract Res Clin Haematol 2007

MM- Fattori di rischio Sesso ed etnia Variabilità internazionale ed etnica del MM nella popolazione femminile Kyle, Best Pract Res Clin Haematol 2007

MM-Fattori di rischio Sesso, etnia ed età Incidenza di MM tra 1975-2003 in base ad età, sesso ed etnia negli USA Kyle, Best Pract Res Clin Haematol 2007

Gammapatia monoclonale di significato indetermianto: MGUS 3,2% > 50 anni 5,3% > 70 anni 8,9% > 85 anni

1% / anno MGUS RISCHIO DI PROGRESSIONE

MGUS e disordini linfoproliferativi familiarità /4458 /17505 Landgren, Blood 2009

Obesità Su 37.083 donne in menopausa BMI > 30 RR=1.50 Ø vita > 92 cm RR=2 Ø fianco > 107 RR=1.8 Studio caso-controllo BMI < 25 OR=1 BMI <30 OR=1.49 BMI > 30 OR=2 Fattori di rischio Stile di vita Blair, Epidemiol 2005 Pan SY, Am J Epidemiol 2004 Dieta Rischio standard con assunzione di carne, prodotti caseari e cereali Rischio relativo (RR 2-3) con assunzione di burro Rischio con assunzione di vegetali e pesce Studio di coorte su uomini coreani: BMI 25-29.9 vs BMI 18.5-22.9 RR 1 Oh SW, JCO 2005 Alexander, Int J Cancer 2007

Fattori di rischio Stimolazione antigenica cronica Immuno-stimolazione Infezioni croniche AR e disordini del connettivo Allergie Vaccinazioni Bronchiti, colecistiti, diverticoliti, osteomieliti TBC AIDS HCV SIR 2.54 Alexander, Int J Cancer 2007 Cheung, Oncologist 2005 Duberg, Hepatology 2005 RR < 1 incidenza > 4-5 volte

Fattori di rischio: conclusioni Fattori di rischio accertati: Età avanzata Sesso maschile Razza nera Familiarità MGUS Fattori di rischio possibili: Obesità Basso consumo di vegetali freschi AIDS HCV Fattori di rischio inconsistenti: Lavoratori agricoli Stimolazione Ag cronica Solventi organici Non sembrano fattori di rischio: Fumo Alcool Pesticidi e radiazioni

Elettroforesi L elettroforesi proteica è una tecnica che permette di evidenziare l omogeneitl omogeneità molecolare delle immunoglobuline e di rilevare quindi la presenza di una Componente Monoclonale. E una tecnica che si occupa della separazione delle proteine presenti nel siero; le proteine, grazie al fatto di possedere una carica positiva o negativa sulla loro superficie, sotto l azione di un campo elettrico migreranno a seconda della loro dimensione, struttura e carica elettrica Questo permette di produrre un certo numero di bande nette e distinte in ognuna delle quali migrano delle proteine specifiche

Immunoglobuline policlonali Sono prodotte da differenti cloni plasmacellulari (B linfocitari); il prodotto di ogni clone presenta un differente idiotipo e un differente punto isoelettrico per cui le singole Ig hanno diversa mobilità elettroforetica producendo una diffusa zona gamma

Gammapatie policlonali In corso di processi infiammatori Reattive a epatopatie croniche, connettiviti, infezioni croniche

Immunoglobuline monoclonali (Componente Monoclonale) Sono prodotte da un singolo clone plasmacellulare e sono caratterizzate per la maggior parte da una singola catena pesante e una sola catena leggera. L omogeneità chimico fisica si manifesta all elettroforesi con la comparsa di una banda compatta che può presentare una mobilità variabile dalla regione alfa1 alla regione gamma

Gammapatia monoclonale Le gammapatie monoclonali insorgono per trasformazione e moltiplicazione incontrollata di un clone cellulare B con successiva eccessiva formazione di immunoglobuline complete o loro frammenti (catene pesanti e/o leggere) di un solo tipo e di una sola classe Le immunoglobuline monoclonali si evidenziano nell elettroforesi elettroforesi del siero e/o dell urina come un picco a base ristretta ed omogeneo che è l espressione della loro omogeneità strutturale

Gammapatie monoclonali Forme di accompagnamento Flogosi croniche Sindromi mielo/linfoproliferative acute HIV Neoplasie epiteliali Post CHT e RT Forme transitorie Post trapianto di cellule staminali

Immunofissazione Tecnica immunologica per la rivelazione e la tipizzazione delle Componenti Monoclonali nel siero o nell urina

1. Migrazione Immunofissazione: principio di funzionamento 2. Reazione Antigene anticorpo Precipitazione dell immunoglobulina monoclonale in presenza degli antisieri diretti contro la sua catena pesante e quella leggera nel gel 3. Eliminazione delle proteine che non hanno reagito 4. Colorazione del gel Conferma del sospetto di CM Tipizzazione della CM

ISOTIPO % IgG 70.3 IgA 6.33 IgM 11.3 Multiple 10.8 CL 1.3

Ipogammaglobulinemia Non può essere sottovalutata ed è consigliabile nei pazienti anziani procedere alla ricerca della BJ (CM costituita da sole catene leggere) ) nelle urine Il quadro di Ipogammaglobulinemia può essere riconducibile a mieloma ed in particolare a Mieloma Micromolecolare

Dosaggio catene leggere (FLC)

Dosaggio catene leggere (FLC) Bilancio tra produzione da parte di PC e clearence renale Alta compensazione del rene Alterato κ/λ ratio in disordini plasmacellulari (infezioni, patologie reumatologiche in fase attiva) Eccesso di κ: κ/λ > 1,65 Eccesso di λ: κ/λ < 0,26

Utilizzo Prognosi MGUS SMM MM Plasmacitoma Amiloidosi Risposta Amiloidosi Mieloma micromolecolare od oligosecernente RC stringente

Sensibilità Elettroforesi: 1000-2000 mg/l Immunofissazione: 150-500 mg/l Catene leggere: < 1 mg /dl

MGUS:definizione CM < 3 gr/dl PC < 10% Nessun danno d organo Progressione 1% all anno

MGUS: progressione Non IgG CM > 1,5 g/dl rflc < 0,26 o > 1,65 Fattori di rischio Progressione a 20 anni: nessun fattore: 5% 1 fattore: 21% 2 fattori: 37% 3 fattori: 58%

MGUS a basso rischio Nessun fattore di rischio Emocromo + F, elettroforesi sierica, BJ, calcemia, creatininemia dopo 6 mesi Se stabile: ogni 2-3 anni

MGUS a rischio intermedio o alto 1-3 fattori di rischio Biopsia osteomidollare Emocromo + F, elettroforesi sierica, calcemia, creatininemia ogni 6 mesi per un anno Poi controllo annuale

Mieloma asintomatico (SMM) CM > 3 gr/dl e/o PC > 10% Nessun danno d organo Progressione: 10% all anno nei primi 5 anni 3% all anno dal 6 al 10 anno 1% all anno dall 11 anno in poi

Il mieloma asintomatico

SMM: progressione PC >10% CM >3 g/dl rflc <0,125 o >8 Fattori di rischio Progressione a 10 anni: 1 fattore: 50% 2 fattori: 65% 3 fattori: 84%

Mieloma asintomatico Biopsia osteomidollare e Rx scheletro; RM se sintomatologia ossea Controllo ogni 2-3 mesi per il primo anno Ogni 4-6 mesi per il 2 anno Poi ogni 6-12 mesi

Mieloma multiplo PC > 10% CM sierica o urinaria (eccetto per non secernente) Danno d organo Calcemia Renal insufficiency Anaemia Bone lesions

CRAB Calcemia > 11,5 mg/dl Cretininemia >2 mg/dl Emoglobina < 10 g/dl o riduzione > 2 g rispetto al valore normale Lesioni litiche, severa osteopenia, fratture patologiche

MM - LABORATORIO Sangue periferico anemia normocromica e normocitica globuli rossi impilati (rouleaux) leucopenia e piastrinopenia meno frequenti linfociti plasmacitoidi e/o PC > 2000/mmc leucemia plasmacellulare

MM - CITOLOGIA

multiplo Mieloma multiplo: clinica Interessamento scheletrico Insufficienza renale Insufficienza midollare Infezioni Sintomi neurologici Sindrome da iperviscosità Amiloidosi

MM CLINICA Produzione di citochine Massa neoplastica Componente M Patologia scheletrica (IL-6,IL 1b, TNF a, TNF b) Scompenso mieloide Morbilità infettiva Ipercalcemia Insufficienza renale Manifestazioni neurologiche Sindrome da iperviscosità Amiloidosi AL

Presentazione clinica Dolore osseo 58% Astenia 32% Fratture patologiche 30% Calo ponderale 24% Parestesie 5% Febbre 1% Asintomatico 34%

MM SCHELETRO Osteoporosi, lisi, fratture Crolli vertebrali o masse extraossee: compressione di midollo spinale, radici nervose, nervi periferiche Rachide, coste, bacino, ossa lunghe, cranio Radiologia: lesioni rotonde, diametro variabile, margini netti, ben definiti Schiacciamento, cuneizzazione, scomparsa dei dischi intervertebrali Ematologia, U.O. Ematologia Reggio R.E. Emilia

Diagnostica radiologica Rx scheletro: tecnica di scelta alla diagnosi; gabbia toracica, rachide, omeri e femori, cranio, bacino Bird, BJH 2011

MM - RADIOLOGIA

Diagnostica radiologica: TAC e RM lesioni litiche dubbie, soprattutto a livello di coste, sterno, scapole RM urgente nel sospetto di compressione midollare TAC o RM per masse Biopsie TAC guidate Bird, BJH 2011

MM - RADIOLOGIA

Diagnostica radiologica CT- PET: evidenze insufficienti MOC e scintigrafia ossea: NO Bird, BJH 2011

Rx scheletro Zamagni, BJH 2012

TAC Zamagni, BJH 2012

RM Zamagni, BJH 2012

CT-PET Zamagni, BJH 2012

MM INSUFFICIENZA RENALE 20% alla diagnosi; 30% lungo il decorso Escrezione di catene leggere: filtrazione glomerule riassorbimento e precipitazione tubulare danno diretto o mediato da enzimi lisosomiali deposizione lungo la membrana basale Cofattori: ipercalcemia disidratazione farmaci nefrotossici infezioni iperuricemia Rene da mieloma, Malattia da deposito di catene leggere, Amiloidosi AL

MM INFEZIONI 7-15% più frequenti rispetto ai controlli Principale causa di morte Soppressione immunità umorale Immunodeficienza Ridotta attivazione del complemento Alterata funzione di granulociti e monociti Neutropenia

MM IPERCALCEMIA 30-40%: diagnosi e decorso Patogenesi: aumentato riassorbimento osseo, insufficienza renale Astenia, anoressia, poliuria, polidipsia, nausea, vomito, disidratazione, confusione, delirio, coma

MM MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE Compressione ab estrinseco di midollo spinale e radici nervose Crolli vertebrali Dolore radicolare, deficit motori-sensitivi, paraplegia flaccida Polineuropatie periferiche sensitivomotorie: deposito di sostanza amiloide Ipercalcemia

< 5-10 % MM IPERVISCOSITA Polimerizzazione IgA Disturbi visivi: alterazioni del fundus (congestione e tortuosità venosa, emorragie retiniche, papilledema) Disturbi neurologici Diatesi emorragica Insufficienza vascolare periferica Insufficienza cardiaca congestizia

Stadiazione Durie e Salmon Stadio I Tutti i seguenti: Hb > 10 g/dl Calcemia < 10.5 mg/dl Rx scheletro: ndr o 1 lesione IgG < 5.0 g/dl IgA < 3.0 g/dl CM urinaria < 4 g/24 h Stadio II Criteri nèn per I nèn per III stadio Stadio III Almeno uno dei seguenti: Hb < 8.5 g/dl Calcemia >12 mg/dl > 3 lesioni osteolitiche IgG > 7.0 g/dl IgA > 5.0 g/dl CM urinaria > 12g/24 h A. creatinina < 2 mg/dl B. creatinina 2 mg/dl Durie, Cancer 1975;36:842

Limiti prognostici DSS Stadiazione basata solo su parametri clinici e laboratoristici correlati alla massa neoplastica Non tiene conto dei parametri biologici di aggressività della malattia (PLI, citogenetica, drug-resistence ) Non tiene conto di fattori prognostici correlati all interazione ospite-tumore (IL6, PCR, LDH ) Sistema più utilizzato per la stratificazione prognostica in trials clinici di ricerca Estrema eterogeneità dello stadio III (70% con MM) Stadiazione basata solo con Rx convenzionale dello scheletro

Fattori prognostici basati su elementi clinici e di laboratorio Età Performance Status Hb PLT Creatinina Calcio Albumina LDH Tipo Ig Infiltrato midollare Malattia ossea EM b2micro: massa tumorale, funzione renale, funzioni PCR immunitarie Albumina: stato nutrizionale, funzionalità epatica, β2 microglobulina produzione di IL6 ed effetto sul fegato, proteinuria Kyrtsonis, Semin Hematol 2009;46:110-7 PC circolanti sflc Labeling index Plasmablasti Citogenetica FISH Espressione genica (GEP)

MM Prognosi - ISS β2 micro albumina I (62 m) < 3,5 > 3,5 II (45 m) né I né III III (29 m) > 5,5

ISS: pro e contro Molto rapido Di facile esecuzione Facilmente riproducibile Più oggettivo del DSS Stratifica meglio i pazienti sintomatici Validato in molti studi Non è utile per fare diagnosi No ruolo in MGUS, SMM Non utile per DD tra MM e MGUS/SMM Estrema eterogenetà dello stadio III (IR, tumor burden) Non offre una buona valutazione della massa di malattia Non sempre utile per stratificazione terapeutica Ruolo nell era dei nuovi farmaci non ancora sempre confermato Kyle, Leukemia 2009;23:3-9

Fattori prognostici basati su elementi clinici e di laboratorio Età Performance Status Hb PLT Creatinina Calcio Albumina LDH Tipo Ig Infiltrato midollare Malattia ossea EM Citogenetica FISH Espressione genica PCR (GEP) Kyrtsonis, Semin Hematol 2009;46:110-7 PC circolanti β2 microglobulina sflc Labeling index Plasmablasti Citogenetica FISH Espressione genica (GEP)

2-3 anni =SR 6-7 anni

Terapia sistemica Farmaci: IMIDs, velcade Giovani< 65 anni: trapianto autologo Anziani > 65 anni: no trapianto Protocolli approvati Protocolli sperimentali

Lenalidomide activity in myeloma and other hematological malignancies Heise et al., Expert Rev Anticancer Ther, 2010; 10: 1663

INIBIZIONE DEL PROTEOSOMA e NF-κB (Microenvironment) bortezomib X X X (Microenvironment) Adapted from Cancer Res. 2001; 61: 3071-3076

Elotuzumab - a monoclonal antibody to CS1 A humanized monoclonal IgG1 targeting human CS1 protein No cross-reactivity with non-human species, including primates CS1 exhibits a restricted expression profile Multiple myeloma and normal plasma cells NK, NKT, subset of CD8 T cells, activated monocytes Not on normal stem cells or most other normal tissues The role of CS1 on plasma cells is not known

Elotuzumab MoA: Antibodydependent NK Cell Mediated Cytotoxicity (ADCC)

Terapia <65 anni Prima linea: Velcade Talidomide Dexa, mobilizzazione di cellule staminali con Endoxan, Melphalan + reinfusione di cellule staminali, consolidamento con VTD, (mantenimento???) Seconda linea: Revlimid dexa Poi: PAD, Bendamustina, EDX..

PFS VTD vs TD VTD TD

Terapia >65 anni Prima linea: Velcade Melphalan Prednisone, Melphalan Prednisone Talidomide Seconda linea: Revlimid dexa Poi: EDX.

OS VMP vs MP Mateos, JCO 2010

Eloquent 1

Dal protidogramma elettroforetico alla diagnosi di gammapatia Esami di laboratorio Quadri clinici Quid faciam? all esordio, nel followup, nelle complicanze, con i familiari

Quando richiedere l elettroforesi? Astenia, anemia Rachialgia, lesione litica, frattura spontanea Ipercalcemia Insufficienza renale Infezioni ricorrenti Scompenso cardiaco congestizio, diarrea, neuropatia periferica, ipotensione ortostatica

Esami di laboratorio all esordio emocromo + piastrine VES, beta 2 microglobulina protidemia totale + elettroforesi + dosaggio Ig caratterizzazione della CM (immunofissazione sierica) funzionalità renale + calcemia proteinuria delle 24 ore, BJ, elettroforesi urinaria catene leggere libere nel siero e urine

Visita urgente Qualunque CM associata a: Calcemia >11,5 mg/dl Cretininemia >2 mg/dl Emoglobina <10 g/dl o riduzione >2 g rispetto al valore normale Lesioni litiche, severa osteopenia, fratture patologiche

Visita ordinaria Solo se: Non IgG CM >1,5 g/dl rflc <0,26 o >1,65

MGUS a basso rischio Nessun fattore di rischio Non necessaria vis ematologica Emocromo + F, elettroforesi sierica, BJ, calcemia, creatininemia dopo 6 mesi Se stabile: ogni 2-3 anni

Complicanze nelle discrasie plasmacellulari Malattia ossea Insufficienza renale Neutropenia e infezioni Herpes zoster Anemia Trombosi Neuropatia periferica Osteonecrosi della mandibola

TERAPIA ANTALGICA Paracetamolo: 1 gr ogni 4-6 ore Paracetamolo + codeina: 1 cpr x 3 Oxycodone: da 5 mg ogni 12 ore Tramadolo: XX gtt x 3 Morfina: 10 mg al bisogno Non utilizzare FANS!!! (gastrolesivi e nefrotossici)

Malattia ossea RT (dopo mobilizzaizone se prevista) Vertebroplastica Zometa (osteonecrosi della mandibola) Calcio Vitamina D

Complicanze Malattia ossea Insufficienza renale Neutropenia e infezioni Herpes zoster Anemia Trombosi Neuropatia periferica Osteonecrosi della mandibola

Febbre Iniziare levoxacin 500 mg 1 cpr al dì per 7 giorni Rx se persiste la febbre oltre 3 giorni Rocefin 1 gr al dì se addensamento polmonare o neutropenia

ONJ - Definizione Ognuno dei seguenti eventi ossei che interessi la zona maxillo-faciale in corso di terapia con bisfosfonati: Esposizione ossea Osteonecrosi Osteomielite Sequestro osseo

ONJ - Clinica Esposizione ossea Alitosi Gonfiore Dolore Febbre Fistola

ONJ Fattori di rischio L eziologia è considerata, al momento, multifattoriale Fattori sistemici Bifosfonati Fattori locali

ONJ Fattori di rischio locali Avulsione dentaria Traumatismo protesico Traumatismo masticatorio Iposcialia Lesioni dentali parodontali Lesioni dentali apicali

ONJ Fattori di rischio sistemici Radioterapia Terapia con corticosteroidi Diabete Chemioterapia Immunosopressione Vasculopatie periferiche Sindrome da iperviscosità Età Stato nutrizionale

ONJ Incidenza 1% al primo anno fino al 15% al 4 anno di trattamento con Zometa vs. 0% e 5% al 4 anno pamidronato

ONJ- Screening e prevenzione Visita odontoiatrica + Rx Ortopantomografia basale Bonifica dentaria e attesa della guarigione Verifica delle protesi Educazione : all igiene orale, alla sorveglianza del cavo orale,alla segnalazione precoce delle lesioni e sintomi, evitare procedure odontoiatriche non conservative.

ONJ- Screening e prevenzione Eccellente igiene orale,con attenzione ai tessuti molli, onde evitare traumi ed infezioni Verifica delle protesi rimovibili. Evitare: estrazioni,impianti e chirurgia elettiva sulla mandibola Preferire terapia odontoiatrica conservativa, terapia canalare con o senza amputazione della corona Controlli clinici periodici

ONJ- Screening e Durata: due anni prevenzione Sospensione del Difosfonato da 1 a 3 mesi prima di una procedura invasiva e ripresa dopo la guarigione. Modificare il programma terapeutico in relazione alla patologia e alla situazione clinica

ONJ- Terapia conservativa Lavaggi con metronidazolo (automedicazione ed ambulatoriale) Amoxicillina + eritomicina clindamicina

ONJ- Terapia chirurgica Conservativa: debridement Resettiva

Screening familiari NO! Rischio aumentato nei parenti di primo grado Basso rischio nella popolazione generale: 4-7/100.000

OS From Time of Diagnosis in 6-yr Intervals Based on Date of Diagnosis Survival 1.0 0.8 0.6 0.4 1971 76 1977 82 1983 88 1989 94 1994 00 2001 06 0.2 0.0 0 20 40 60 80 100 120 140 Time Kumar SK et al. Blood. 2008; 111: 2516

GRAZIE

Dal protidogramma elettroforetico alla diagnosi di gammapatia Esami di laboratorio Quadri clinici: MGUS, SMM, MM Quin faciam?