Infezioni CVC correlate: stato dell'arte Prof.Mario Venditti Dott. Alessandro Russo Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive
Considerazioni generali Aumentato utilizzo CVC Dialisi Nutrizione Parenterale Totale Chemioterapia Batteriemia 2.8 14 episodi/1000 gg-cvc National NosocomialInfectionsSurveillance NNIS 2012
Dimensioni del problema CVC inseriti l anno: 5 milioni 250.000-500.000 batteriemie Fino al 90% delle sepsi in UTI Aumento della degenza 10-20 gg Mortalità: 14-20% (16.000 morti/anno) Costo complessivo/anno: 300 mld $ Ma soprattutto impatto sulla epidemiologia
Microrganismi responsabili ClinMicrobiolInfect 2002; 8:26 Mermel CID 2009 49 1-45
Alcune implicazioni epidemiologiche dell uso dei CVC aumento sepsi da SCoN (MR) aumento sepsi da S. aureus (MR) diffusione comunitaria di S. aureus MR aumento delle fungemie emergenza di Candida non albicans ridistribuzione delle etiologie da bacilli Gram negativi emergenza o comparsa di batteri, funghi a bassa virulenza come patogeni opportunisti
Tipi di dispositivi intravascolari ClinInfectDis2009: 32: 1249
Ad ognicatetereilsuorischio Cat. periferico Cat. short-term 0.5/1000 gg 2.7/1000 gg Cat. long-term 1.6/1000 gg PORT 0.1/1000 gg Densità di incidenza: n di batteriemie associate a CVC/1000 gg di impiego del CVC Maki DG et al. MayoClinProc 2006
Patogenesi Durata inserzione del catetere BREVE (<14 giorni) contaminazione extra luminale 65% dei casi LUNGA contaminazione intraluminale 30% dei casi
Catetere materiale, diminuzione della fagocitosi e della capacità battericida dei polimorfonucleati Ospite adesione di proteine alla superficie del catetere (fibrina e fibronectina), neutropenia, terapia immunosoppressiva, presenza di un focolaio infettivo in altro distretto corporeo al momento dell impianto Microrganismo produzione di adesine e di matrice extracellulare di natura polisaccaridicabiof ilm Naomi P. O Grady CID 2011 52-162-193
Definizione di biofilm Aggregazione complessa di microrganismi Secrezione matrice adesiva e protettiva Alterazione fenotipo e trascrizione genica Protezione e sviluppo microrganismi Clin Micro Rev 2002; 15:167
CICLO VITALE DEL BIOFILM NatRevDrugDiscov2003; 2:114-22
Lo slime impedisce, con meccanismo di barriera, l attacco dei PMN e riduce l efficacia degli antibiotici Alterazioni della fisiologia batterica Alterazioni della replica cellulare batterica - slow- or non-growing Ritardata penetrazione dell agente antimicrobico Alto tasso di scambio plasmidi di resistenza Resistenza antibiotici
Definizione Batteriemia correlata a catetere Probabile batteriemia o fungemia in un paziente con CVC (>1 emocoltura periferica positiva) manifestazioni cliniche sistemiche no ulteriori fonti apparenti di batteriemia Certa Come sopra più uno dei seguenti: 1. esame colturale quantitativo o semiquantitativo del catetere positivo per stesso microrganismo isolato dal sangue 2. emocolture differenziali quantitative 3. emocolture differenziali di tempo Mermelet al. ClinInfectDis 2001
Manifestazioni cliniche Locali Sistemiche
Manifestazioni locali Infezione sito d uscita Essudato/pus Eritema Dolore Infezione tunnel Eritema e dolore del tratto sottocutaneo Con o senza batteriemia Infezione tasca Raccolta purulenta Drenaggio spontaneo Necrosi cutanea Mermelet al. ClinInfectDis 2001
La presenza di manifestazioni locali è associata ad un alta probabilità di batteriemia CVCcorrelata L assenza di manifestazioni locali NON esclude la presenza di una batteriemia CVC-correlata in atto Safdar N, Maki DG. Crit Care Med 2002
Manifestazioni sistemiche Febbre Brividi Ipotensione Bassa specificità
Diagnosi microbiologica Metodiche non conservative Metodiche conservative 1. Esame colturale del catetere a. Qualitativo b. Semiquantitativo c. Quantitativo 1. Emocolture 2. Emocolture differenziali Qualitative Quantitative Quantitative Di tempo 3. Acridina Orange Leukocyte 4. Cytospin e Gram 5. Esame colturale superficiale Safdaret al. AnnInternMed 2005 6. Brushendoluminale
Metodiche conservative Emocolture differenziali di tempo Utilizzo dei nuovi sistemi automatizzati che rilevano la positività ogni 15 attraverso cambio di fluorescenza Rapporto inversamente proporzionale tra inoculo e tempo di crescita Cut off > 2 h tra catetere e vena periferica
Cateteri corta durata Esame colturale quantitativo o semiquantitativo del catetere, combinato a due emocolture (una periferica, una da CVC) No raccomandato esame colturale qualitativo del catetere per bassa specificità AnnInternMed 2005
Cateteri lunga durata Emocolture differenziali quantitative: metodica più accurata Emocolture diffenziali di tempo: sensibilità paragonabile, buona specificità AOLC test: diagnosi rapida, ridotta sensibilità Le emocolture devono essere prelevate nello stesso momento (10 min.), volumi di sangue simili, prima dell inizio della terapia antibiotica empirica AnnInternMed 2005
Complicanze cliniche infezione CVC Tromboflebite (anche dopo rimozione) Embolia settica polmonare Aneurisma micotico Cellulite locale Endoftalmite: frequente e subdola (da Candida) Endocardite: murale valvolare dx o sin Sepsi +/- shock settico Osteomielite, spondilidiscite (nosocomiale) Nefrite: rara e subdola (da Candida)
Endocardite in corso di sepsi da S. aureuscvc-correlata 51% delle endocarditi da S. aureussono CVC-correlate 23% delle sepsi da S. aureus CVC-correlate sviluppano endocardite ETT ha una sensibilità del 60% ETE riesce invece a visualizzare il 90% dei pazienti con endocardite Fowler CID 1999; 28: 106; Fowler JACC 1997; 30: 1072
Un occhio di riguardo alla Candidemia E importante: anche una sola emocoltura da vena periferica o da CVC positiva Metastasi oculari: comuni: 4%-29%. No febbre. Possibile cecità.! - Trattare subito!! 24
Trattamentodiscelta: Rimuoviilcatetere Antibioticisistemici Antibiotic lock therapy Paziente e microrganismospecifico
CVC e segni e/o sintomi di sepsi No ipotensione No disfunzione d organo Ipotensione/ipoperfusione, Segni/sintomi di disfunzione d organo Considerare terapia antibiotica 2 emocolture (centrale/ periferica) Se sospetti il CVC: rimuovi, coltiva la punta Posiziona nuovo CVC 2 emocolture (centrale/ periferica) Se sospetti il CVC: rimuovi, coltiva la punta Posiziona nuovo CVC Iniziare terapia antibiotic a Emocoltura CVC non coltivato Emocoltura Coltura CVC Emocoltura CVC 15 CFU Emocoltura + CVC 15 CFU Se persiste febbre: rimuovi e coltiva CVC Diagnosi alternativ a Monitorizza Ripeti emocolture Prossima diapositiva
CVC INFETTO Complicata Non complicata Infezione tunnel Ascesso port Trombosi settica Endocardite Osteomielite SCoN S. aureus Bacilli Gram Candida spp. Rimuovi CVC + antibiotico 4-6/sett. Osteomielite 6-8/sett. Rimuovi CVC + antibiotico 4-6 sett Se ETE negativo e non fattori di rischio antibiotico per 14 gg. Rimuovi CVC + antifungino/14 gg a partire dall ultima emocoltura positiva Rimuovi CVC + antibiotico 10-14 gg Rimuovi CVC + antibiotico terapia per 5-7 gg Rimuovi CVC + antibiotico 7-14 gg Se non rimuovi CVC: antibiotico 10-14 gg +/- locktherapy
Principi di terapia antibiotica delle sepsi CVC-correlate Antibiotico battericida Attivo sul biofilm Buon profilo cinetico-dinamico Scarse interazioni con altri farmaci Potenziale per terapia di associazione Scarsi effetti collaterali Dati clinici convincenti
Agentibatteriostatici e battericidineiconfrontidei grampositivi Batteriostatici Battericidi Rolinson GN, Geddes AM. Int J Antimicrob Agents 2007;29:3 8
Martin E. Stryjewski. CID 2007:44:190-6
Breakpoints per vancomicina nel 2000 Alto tassodifallimen to con vancomicina Sensibile Intermedio Resistente MIC, µg/ml 0.5 1 1.5 2 4 8 16 32 Tenover FC, Moellering RC. Clin Infect Dis 2007;44:1208 1215
Biofilm-associated cellsurvival (%) Sopravvivenzacellulareassociata a biofilm in 12 isolatidi MRSA 100 90 80 70 60 62 45 43 50 40 30 20 19** 10 0 Clindamycin 4* * * Daptomycin Linezolid Tigecycline Vancomycin ANTIBIOTICS Each box plot represents the spread of cell survival across the different clinical isolates and the error bars represent the standard deviation between samples. * * * p<0.0001; **p<0.005 Smith, et al. IntJAntimicrobAgents 2008
Antibotico Tempo alla eradicazione del biofilm P Daptomicina 4 giorni < 0.01 Rifampicina 4 giorni <0.01 Linezolid 7 giorni <0.01 Gentamicina 7 giorni <0.01 Vancomicina > 7 giorni - Ceftriaxone Fallimento - Edmiston et al. Am J Surg 2006; 192:344-54
Tempo 0 Vanco Dapto Ceftriax Edmistonet al. Am JSurg 2006; 192:344-54
Sviluppo di biofilm di C. albicans su superfici inerti: A: fase precoce (0-11h) B: fase intermedia (12-30h) C: biofilm Jabra-Rizk MA et al Emerging Infect Dis 10: 12-9, 2004
Biofilm& Prognosi clinica JClinMicrobiol 2007; 45:1843-1850
% Viability (XTT) AttivitàEchinocandine Vs Biofilm 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Antifungal Killing vs. Biofilm- Embedded Candida spp. 0.5 2 16 Antifungal Conc (mg/ml) FLU AMB CAS Ramage et al. Antimicrob Agent Chemother 2002;46:3634
Antibiotic Lock Therapy Treatment Guidelines Raggiungimento di un alta concentrazione di antibiotico direttamente nel lume del catetere L antibiotico, mirato o ragionato, viene lasciato in situ per un tempo > 12 ore ( > 6 ore in caso di utilizzo di 2 farmaci) e quindi rimosso. Successivamente il catetere è rimesso in uso.
Antibiotic Lock Therapy Literature Principali antibiotici testati Vancomicina Cefalosporine Aminoglicosidi Tetracicline Linezolid Quinupristin/Dalfopri stin Clindamicina Amfotericina B AntibioticLockTherapy nella pratica clinica Vancomicina- Eparina Gentamicina- Eparina Minociclina-EDTA Cefazolina-Eparina
Problemi con i farmaci disponibili Vancomicina Selezione di enterococchi vanco-r Scarsa penetrazione nel biofilm Gentamicina Problemi legati alla tossicità in caso di assorbimento sistemico Problemi di compatibilità Minociclina Cefalosporine Formulazione e.v. non stabile Scarsa attività in vitro sul biofilm Soluzioni a base Pazienti allergici/intolleranti di eparina batterica Possibilità di push e.v. Compatibilità/favorisce crescita
Conclusioni Il CVC è oggi un presidio irrinunciabile per la gestione dei malati critici Sepsi da CVC problematica destinata a crescere Necessità di strumenti diagnostici adeguati Importanza di un riconoscimento precoce Trattamento con farmaci battericidi e attivi sul biofilm: antibiotic locktherapy? Epidemiologia locale delle infezioni batteriemiche