Iperomocisteinemia e Malattia di Parkinson

Iperomocisteinemia e Malattia di Parkinson Stefano Zoccolella*, Claudia Dell Aquila, Paolo Lamberti *Clinica delle Malattie del Sistema Nervoso, AOU Ospedali Riuniti, Foggia Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche, Università di Bari Introduzione L Omocisteina è un prodotto intermedio della via metabolica della metionina. Questo aminoacido essenziale, una volta attivato ad S-adenosil-metionina (SAM), funge da donatore di gruppi metili ad una serie di accettori - tra cui le basi puriniche di DNA ed RNA - trasformandosi in Omocisteina. (Figura 1) Livelli elevati di Omocisteina (iperomocisteinemia-hhcy) sono stati associati ad un aumentato rischio di patologie vascolari sistemiche (tipo stroke, demenza vascolare, infarto del miocardio, e trombosi venose). (1) Numerosi studi hanno inoltre evidenziato che l HHCY puo avere effetti dannosi sui neuroni, indipendentemente da meccanismi d azione vascolari. Questi meccanismi neurotossici includono l accumulo di radicali liberi e di calcio intracitoplasmatico, la disfunzione mitocondriale, l attività eccitotossica e pro-apoptotica.(1) Recentemente, HHCY è stata descritta nel corso di patologie neurodegenerative tipo Malattia di Alzheimer, Mild Cognitive Impairment e Sclerosi Laterale Amiotrofica (1) Iperomocisteinemia e Malattia di Parkinson A partire dalla metà degli anni 90, in numerosi studi condotti su pazienti affetti da Malattia di Parkinson (MdP) provenienti da diverse popolazioni (USA; Giappone, Europa ), nonche su animali da esperimento in trattamento con L-dopa si è osservata HHCY. Tali studi hanno mostrato come l incremento dei livelli plasmatici di Omocisteina sia correlato al trattamento con L-dopa e non alla patologia di base.(tabella1) (2) Il meccanismo patogenetico della HHCY nella MdP è legato al catabolismo della L- dopa da parte dell enzima catecol-o-metiltransferasi (COMT) presente nei tessuti periferici e nel sistema nervoso centrale (Figura1). La somministrazione della L-dopa in combinazione con gli Inibitori della Dopa-decarbossilasi, forza il catabolismo del farmaco da parte delle COMT. Questi enzimi utilizzano la SAM come donatore di metili con produzione di S-Adenosil-Omocisteina (SAH), che viene successivamente rapidamente idrolizzato ad Omocisteina. In supporto di questa ipotesi vi è un modello animale in cui la somministrazione contemporanea di L-dopa e Inibitori delle COMT (I-COMT) previene l incremento dell Omocisteina. (2) Altri fattori determinanti l HHCY nella MdP sono i livelli delle vitamine del gruppo B ed il polimorfismo genetico della Metilentetraidrofolato-reduttasi (MTHFR). Questi fattori influenzano la riconversione dell Omocisteina in Metionina, ad ope- 187

ra dell enzima MTHFR. (Tabella 1; Figura 1) Dati contrastanti provengono dagli studi circa l eventuale correlazione dei livelli plasmatici di Omocisteina con la durata del trattamento con L-dopa, il dosaggio della L-dopa, nonché la durata di malattia. (2) Iperomocisteinemia e MdP: possibili correlazioni cliniche Rischio vascolare Gli elevati livelli plasmatici di Omocisteina osservati nei pazienti con MdP in trattamento con L-dopa superano i valori considerati a rischio per patologie cardio e cerebrovascolari. (2) Numerosi studi hanno valutato il rischio vascolare e di aterosclerosi nella MdP con risultati contrastanti; pertanto il rischio di tali patologie nella MdP resta incerto. Ad oggi un solo studio retrospettivo ha indagato la correlazione tra i livelli plasmatici di omocisteina ed il rischio di patologie cardiovascolari: Rogers e collaboratori hanno osservato che i pazienti affetti da MdP con livelli piu elevati di omocisteina (> 17 micromoli/l) presentano un incremento del rischio di patologie cardiovascolari di 1.7 volte rispetto a pazienti con livelli inferiori. (2) In un altro recente studio retrospettivo Nakaso et al. (2) hanno descritto un incremento dello spessore intimamedia (IMT) dell arteria carotide nei pazienti con livelli plasmatici di omocisteina > 10micromoli/L. Gli stessi autori hanno osservato una significativa correlazione dell IMT con il genotipo dell MTHFR, nonche con la durata del trattamento con L-dopa. Questi risultati suggeriscono che l HHCY, in associazione con fattori genetici e prolungato trattamento con L-dopa, possa promuovere l aterosclerosi nei pazienti con MdP. Tali osservazioni, tuttavia, non sono state replicate in un piu recente lavoro condotto in Israele (3). Infine ad oggi non ci sono studi che indaghino la presenza di un eventuale correlazione tra Omocisteina e stroke nella MdP. Progressione della malattia e complicanze motorie L Omocisteina oltrepassa la barriera ematoencefalica e pertanto le concentrazioni di omocisteina a livello del sistema nervoso centrale riflettono quelle citoplasmatiche. (1) L HHCY nella MdP, quindi, poterebbe avere importanti implicazioni nella progressione della malattia e nella patogenesi delle complicanze motorie del trattamento a lungo termine con L-dopa. L Omocisteina potrebbe contribuire ad accelerare la degenerazione neuronale a livello della sostanza nera attraverso i suoi numerosi effetti neurotossici. Studi preclinici hanno dimostrato che l infusione di Omocisteina nella sostanza nera di topi aumenta la suscettibilità cellulare al danno da MPTP (4)e che l aggiunta di Omocisteina a culture di cellule dopaminergiche incrementa la vulnerabilità delle stesse allo stress ossidativo. L Omocisteina, inoltre, presenta effetti eccitotossici correlati alla sua attività agonista sui recettori NMDA del glutammato; tali effetti potrebbero essere rilevanti nella patogenesi delle discinesie; difatti nella Malattia di Huntington i neuroni spinosi selettivamente coinvolti espongono recettori NMDA e sono vulnerabili al danno di agonisti eccitotossici come glutammato, omocisteina e acido omocisteico.(2) In accordo cono questi dati sono i risultati di uno studio retrospettivo che ha mostrato livelli piu elevati di 188

Omocisteina in condizioni di digiuno ed a 12 ore di distanza dall ultima dose di L- dopa nei pazienti con discinesie. (5) Nello studio vi era una significativa associazione tra livelli plasmatici di Omocisteina e discinesie (Rischio Relativo: 1.2, 95% CI 1.01-1.40; p=0.03), mentre non e stata osservata alcuna correlazione con la severità delle stesse.(5) Sono stati pubblicati inoltre due studi sulla possibile correlazione tra performances motorie e livelli di omocisteina, entrambi con risultati negativi. (6,7) Depressione e decadimento cognitivo Data la correlazione tra livelli di Omocisteina e decadimento cognitivo, l HHCY nella MdP potrebbe predisporre i pazienti ad un incremento del rischio di demenza mediante meccanismi vascolari e neurotossici. Due recenti studi hanno mostrato che i pazienti con piu elevati livelli di Omocisteina presentano tono dell umore più depresso e peggiore punteggio ai test neuropsicologici (2,8); un altro studio retrospettivo ha, infine, evidenziato che il rischio di disturbi cognitivi correla con i livelli di omocisteina, anche dopo esclusione di fattori di confondimento (odds ratio, 19.1; 95% CI, 1.5-241.4; p=0.02 ). Questi dati non sono stati confermati da due studi piu recenti (uno con disegno retrospettivo e uno prospettico, con follow-up di due anni ). (6,7) In pazienti parkinsoniani dementi con HHCY, inoltre, si è osservata una migliore risposta al trattamento con Rivastigmina: questa osservazione potrebbe dipendere dal più rapido declino delle funzioni cognitive nei pazienti con HHCY o dalla possibile interferenza dell inibitore della butirrilcolinesterasi sui meccanismi neurodegenerativi dell Omocisteina (11). L effettiva correlazione tra HHCY e decadimento cognitivo nel corso della MdP resta ancora incerta. Impatto sul sistema nervoso periferico Lo studio dei potenziali di azione sensitivi dei nervi surali e stato proposto come sensibile marker biologico di danno assonale (8). In un recente studio retrospettivo e stata osservata una correlazione inversa dei livelli plasmatici di omocisteina con l ampiezza dei potenziali di azione (R = -0.52; P =.002) e la velocità di conduzione (R = -0.47; P =.008) in pazienti parkinsoniani in trattamento con L-dopa. Questi dati ad oggi non sono stati ancora replicati. Iperomocisteinemia e MdP: possibili approcci terapeutici Sono state proposte due potenziali strategie terapeutiche per l HHCY nella MdP: la supplementazione della dieta con vitamine del complesso B e l aggiunta al trattamento con L-dopa di I-COMT (8,9): 1) Inibitori delle COMT. Allo stato attuale sono disponibili in commercio due I- COMT l Entacapone, attivo sulle COMT periferiche, ed il Tolcapone che inibisce l enzima anche a livello centrale. 189

Tre studi su modelli animali hanno evidenziato che il trattamento acuto e subacuto con I-COMT riduce significativamente i livelli di Omocisteina.(9) Sono stati successivamente condotti nove studi su pazienti con MdP in trattamento con L-dopa; 8 hanno usato Entacapone ed 1 ha utilizzato Tolcapone (Figura 2).(9) I 6 studi retrospettivi hanno mostrato che l aggiunta di I-COMT riduce efficacemente i livelli di Omocisteina, mentre nei tre studi con disegno prospettico non è emerso alcun effetto di tali farmaci sull omocisteinemia. Il numero di pazienti arruolati è relativamente basso in tutti gli studi (tra 12 e 44). Inoltre i risultati negativi degli studi prospettici potrebbero essere correlati al breve periodo di osservazione rispetto a quelli retrospettivi o al mancato controllo, come fattore confondente, dei livelli di vitamine del complesso B. L aggiunta di I-COMT alla L-dopa ha un azione positiva sulle complicanze motorie del trattamento a lungo termine della MdP, assicurando una stimolazione dopaminergica più continua. L uso di tolcapone, inoltre, potrebbe sfruttare gli effetti detossificanti e neuro protettivi a lungo termine di tale farmaco a livello dei neuroni. (8) 2) Vitamine del complesso B. Dal momento che i livelli di vitamine del complesso B (in particolare cobalamina e acido folico) hanno un ruolo nella patogenesi dell HHCY, la supplementazione della dieta con vitamine B e stata proposta come trattamento dell HHCY nella Mdp.(8,10). In due studi prospettici il trattamento a breve-medio termine (5 e 6 settimane) con cobalamina (500 ug/die), ed acido folico (1 e 5 mg/die) e risultato efficace nel ridurre i livelli plasmatici di Omocisteina in un totale di 32 pazienti con MdP (figura 2).(9) Pertanto la somministrazione di B12 e folati (ed eventualmente B6) sembra utile nel controllo delle HHCY, ed è, inoltre, relativamente poco costosa e sostanzialmente priva di effetti collaterali. I dati presenti in letteratura, sebbene preliminari, sembrano indicare che il trattamento con Vitamine del complesso B induca una piu consistente riduzione dei livelli plasmatici di Omocisteina al di sotto dei livelli considerati a rischio per patologie cardiovascolari (12mmoli/L) rispetto al trattamento con I-COMT (Figura2).(9) Non ci sono dati sull efficacia dell aggiunta di vitamina B6, anche se questa via catabolica sembra essere meno coinvolta nella patogenesi dell HHCY nella MdP. (9) L unica potenziale limitazione del trattamento con vitamine del complesso B e rappresentata dal mancato superamento da parte delle stesse della barriera ematoencefalica. Conclusioni Il trattamento con L-Dopa rappresenta il gold standard nel trattamento sintomatico della MdP; tuttavia il suo uso a lungo termine è complicato dall aumento dei livelli plasmatici di omocisteina, conseguente al suo catabolismo ad opera degli enzimi COMT.Dato che I livelli di Omocisteina nel plasma e quelli a livello del sistema nervoso centrale correlano, l HHCY nel corso della MdP potrebbe concorrere alla progressione della malattia, all insorgenza dei sintomi non motori, nonche delle complicanze a lungo termine del trattamento con L-dopa e all incidenza di eventi vascolari sistemici. Allo stato attuale le nostre conoscenze sulle correlazioni cliniche dell HHCY nella MdP sono ancora preliminari. Ciononostante vi è indicazione al monitoraggio dei livelli plasmatici di Omocisteina ed eventualmente al 190

trattamento degli stessi con vitamine del complesso B ed Inibitori delle COMT. Allo stato attuale il Tolcapone rappresenta l unico potenziale trattamento in grado di ridurre i livelli sia plasmatici che centrali di Omocisteina. Sono infine necessari studi prospettici a lungo termine su larghe coorti di pazienti con MdP allo scopo di valutare le effettive conseguenze cliniche della HHCY, in particolare lo sviluppo di demenza e di eventi vascolari. 191

Bibliografia 1) Zoccolella S, Simone IL, Lamberti P, Samarelli V, Tortelli R, Serlenga L, Logroscino G. Elevated plasma homocysteine levels in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2008 Jan 15;70(3):222-5. 2) Zoccolella S, Martino D, Defazio G, Lamberti P, Livrea P. Hyperhomocysteinemia in movement disorders: Current evidence and hypotheses. Curr Vasc Pharmacol. 2006 Jul;4(3):237-43. 3) Ozer F, Meral H, Hanoglu L, Aydemir T, Yilsen M, Cetin S, Ozturk O, Seval H, Koldas M. Plasma homocysteine levels in patients treated with levodopa: motor and cognitive associations. Neurol Res. 2006 Dec;28(8):853-8. 4) Zoccolella S, Iliceto S, demari M, Defazio S, Livrea P, Lamberti P. L-Dopa Related Hyperhomocysteinemia: A Possible Mediator of Toxicity? Letters in Drug Design & Discovery, 2005; 2 (7): 451-455 5) Zoccolella S, Lamberti P, Iliceto G, Dell Aquila C, Diroma C, Fraddosio A, Lamberti SV, Armenise E, Defazio G, de Mari M, Livrea P. Elevated plasma homocysteine levels in L-dopa-treated Parkinson s disease patients with dyskinesias. Clin Chem Lab Med. 2006;44(7):863-6. 6) O Suilleabhain PE, Sung V, Hernandez C, Lacritz L, Dewey RB Jr, Bottiglieri T, Diaz-Arrastia R. Elevated plasma homocysteine level in patients with Parkinson disease: motor, affective, and cognitive associations. Arch Neurol. 2004 Jun;61(6):865-8. 7) O Suilleabhain P, Oberle R, Bartis C, Dewey RB, Bottiglieri T, Diaz-Arrastia R. Clinical course in Parkinson s disease with elevated homocysteine. Park Rel Dis 2006; 12: 103-107. 8) Müller T. Renger K, Kuhn W Levodopa-associated increase of homocysteine levels and sural axonal neurodegeneration. Arch Neurol. 2004;61(5):657-60 9) Lamberti P, Zoccolella S, Armenise E, Lamberti SV, Fraddosio A, de Mari M, Iliceto G, Livrea P. Hyperhomocysteinemia in L-dopa treated Parkinson s disease patients: effect of cobalamin and folate administration. Eur J Neurol. 2005 May;12(5):365 10) Zoccolella S, Iliceto G, demari M, Livrea P, Lamberti P. Management of L-Dopa related hyperhomocysteinemia: catechol-o-methyltransferase (COMT) inhibitors or B vitamins? Results from a review. Clin Chem Lab Med. 2007;45(12):1607-13. Review. 11) Zoccolella S, Lamberti P, Iliceto G, Diroma C, Armenise E, Defazio G, Lamberti SV, Fraddosio A, de Mari M, Livrea P. Plasma homocysteine levels in L-dopatreated Parkinson s disease patients with cognitive dysfunctions. Clin Chem Lab Med. 2005;43(10):1107-10. 12) Barone P, Burn DJ, van Laar T, Hsu C, Poewe W, Lane RM. Rivastigmine Versus Placebo in Hyperhomocysteinemic Parkinson s Disease Dementia Patients. Mov Dis 2008; 23 (11):1532 1540 192

Table 2: Risultati die principali studi pubblicati in letteratura sulle relazioni tra omocisteina e Malattia di Parkinson Nazione Disegno Soggetti N Omocisteina Commenti dello (_moli/l) studio Allain et al, 95 Francia Caso- Pazienti con MdP trattati con L-dopa 32 14.5 controllo Controlli sani con età >45 annirs 25 9.8 Kuhn et al, 98 Germania Caso- Pazienti con MdP 22 17.3 controllo Controlli sani matchati per età e sesso 22 13.5 21/22 pazienti erano trattati con L-dopa Muller T et al, 99 Germania Caso- Pazienti con MdP trattati con L-dopa 45 17.6 (9.3-44.9) controllo Controlli sani matchati per età e sesso overall 9.1 (4.3-15) Pazienti con MdP L-dopa naïve 9.2 (5-12.6) Yasui K et al, 00 Giappone Caso- Pazienti con MdP trattati con L-dopa 90 16.3 (3-87) Correlazione con controllo Controlli sani matchati per età e sesso 50 10.2 (3-30) genotipo MTHFR Blandini et al, 01 Italia Caso- L-dopa treated PD 36 16.9 (5-42) controllo Controlli sani matchati per età e sesso 31 10.8 Nessuna correlazione con dosaggio di L-dopa Kuhn et al, 01 Germania Caso- L-dopa treated PD 132 17.3 controllo Controlli sani matchati per età e sesso 54 13.1 Correlazione con genotipo MTHFR Muller et al, 01 Germania Caso- L-dopa treated PD 20 12.75 (7.77-24.61) controllo Controlli sani matchati per età e sesso 20 8.98 (5.1-15.4) Brattsrom et al, 01 Svezia Caso- Pazienti con MdP trattati con L-dopa 54 17.3 Correlazione con controllo genotipo MTHFR Controlli sani matchati per età e sesso 132 13.1 Miller et al, 03 USA Studio Pazienti con MdP trattati con L-dopa 20 11.6 (7-22) Relazione con vitamine B clinico non Pazienti con MdP L-dopa naïve 20 8.8 (4-22) Nessuna correlazione controlato con durata trattamento con L-dopa 193

Table 2: Risultati die principali studi pubblicati in letteratura sulle relazioni tra omocisteina e Malattia di Parkinson Nazione Disegno Soggetti N Omocisteina Commenti dello (_moli/l) studio Rogers et al, 03 USA Studio Pazienti con MdP trattati con L-dopa 201 16.1 (6-45) Relazione con vitamine B clinico non Pazienti con MdP L-dopa naïve 34 12.2 (7-24) Incremento del rischio controlato per patologie cardiovascolari Lamberti et al,04 Italia Caso- Pazienti con MdP trattati con L-dopa 26 17.7 (9.7-33.9) Relazione con I controllo COMTtionship e vitamine B Pazienti con MdP trattati con L-dopa + I- COMT 20 14.4 (7.4-22.3) Controlli sani matchati per età e sesso 32 10.3 (6.4-16.8) Ozkan S et al, 04 Turchia Caso- Pazienti con MdP trattati conl-dopa 10 22.5 controllo Pazienti con MdP trattati con L-dopa + DA 10 17.75 Pazienti con MdP trattati con DA 10 14.21 Controlli sani matchati per età e sesso 10 11.3 Yasui et al, 03 Giappone Prospettico Pre L-dopa 20 11 (4-23) Post L-dopa 18.8 (9-72) Correlazione con genotipo MTHFR O Suilleabhain USA Prospettico Pre L-dopa 30 8.7 (3-14) et al, 04 Post L-dopa 10.1 (4-20) Nessuna correlazione con le variazioni del dosaggio di L-dopa Pre raddoppio L-dopa 15 9.5 Post raddoppio L-dopa 11.1 Legenda: MdP= malattia di Parkinson; MTHFR= Metilenetetraidrofolato- reductasi; 3-OM= 3-O-Metildopa; I-COMT-I =inibitori delle catecol-o-metitransferasi; DA= Dopamino- agonisti (Pergolide) 194

Figura 1: caratteristiche del metabolismo dell Omocisteina e sue correlazioni con il trattamento con L-dopa. Figure 2: Effetti del trattamento dell HHCY nella MDp con I-COMT (linea continua; =) e con vitamine del complesso B (linea tratteggiata; 5). 195