Principali categorie di disordini genetici Difetti monogenici - Mendeliani - Atipici Difetti cromosomici Ereditarietà Complessa (multifattoriale) Difetti genetici somatici
Età di espressione delle malattie genetiche
Alberi Genealogici - Simboli
Terminologia genetica B 1 loci B 2 alleli A 1 A 2 alleli A a A (car.dominante) Cromosomi omologhi a a a (car.recessivo) genotipo fenotipo A A A A a a a a omozigoti gameti eterozigote
Familiarità
Modelli di ereditarietà monogenica mendeliana Dominante Recessiva Autosomica Autosomica dominante Autosomica recessiva Legata alla X Legata alla X dominante Legata alla X recessiva Legata all Y
Dominanza e Recessività Dominanza incompleta Relatività del termine Dominanza (sono i caratteri e non i geni ad essere dominanti o recessivi) Perdita e acquisto di funzione Aplo-insufficienza e dominanti negativi Perdita casuale del secondo allele
Elevata frequenza di casi isolati
Calcolo della frequenza dei portatori Incidenza Fibrosi cistica (Caucasici) Frequenza allelica q 2 =0.0005 (1/2000) q=0.022 Frequenza eterozigote 2pq=0.043 (1/23)
Consanguineità
Omozigosità per discendenza La probabilità che III sia omozigote è ½ x ½ = ¼ Coefficiente di Inbreeding (F) tra I e II = 1/4
Tipo Gemelli monozigoti Coefficiente di inbreeding (probabilità di generare un figlio omozigote omozigosità per discendenza) Grado di parentela Geni in comune Coeff. Inbreeding figli - 1 - Genitore-Figlio 1 grado ½ ¼ Fratello-Sorella 1 grado 1/2 1/4 Fratello- Sorellastra 2 grado 1/4 1/8 Zio-Nipote 3 grado 1/8 1/16 Primi cugini 3 grado 1/8 1/16 (0.0625) Cugini 2 gr. 5 grado 1/32 1/64 (0.016)
Rischio di omozigosità per uno specifico allele da un accoppiamento tra parenti stretti La probabilità che da un accoppiamento tra cugini primi nasca un figlio omozigote per un allele raro è: p x F cioè p/16 Per p = 0.001, c è 1 probabilità su 16000 (0.0000625) di far nascere un omozigote dall accoppiamento tra cugini primi, rispetto a 1 su milione (0.001 x 0.001) dall accoppiamento tra individui non imparentati. Per p = 0.023, c è 1 probabilità su 696 (0.0014) di far nascere un omozigote dall accoppiamento tra cugini primi, rispetto a 1 su 1890 (0.00053) nell accoppiamento tra individui non imparentati.
Rischio di omozigosità per discendenza Coefficiente di inbreeding Importanza della frequenza eterozigoti nella popolazione (per p=0.023 Rischio relativo solo + 2.7 volte nell accoppiamento tra cugini primi) Isolati genetici
Coefficienti di inbreeding per alcune popolazioni umane Canada cattolico 0.00004-0.0007 Stati Uniti Cattolici 0-0.0008 Hutterites 0.02 Dunkers 0.03 America latina 0-0.003 Europa meridionale 0.001-0.002 Giappone 0.005 Samaritani 0.04
Complementazione di tratti recessivi
Test di complementazione Un locus Due locus Incrocio parentale a 1 a 1 x a 2 a 2 aabb x AAbb Progenie a 1 a 2 AaBb Fenotipo Mutante Selvatico Se due caratteri recessivi sono dovuti a mutazioni nello stesso gene, la progenie di un incrocio tra omozigoti avrà fenotipo mutante. Se invece sono dovuti a mutazioni in geni diversi, la progenie di un incrocio tra omozigoti avrà fenotipo selvatico.
Ereditarietà autosomica recessiva Il fenotipo si presenta in genere in una o poche generazioni (pedigree orizzontale) Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di manifestare il fenotipo I genitori sono generalmente portatori asintomatici Possibile presenza di matrimoni tra consanguinei (soprattutto se l allele è raro) Probabilità di ricorrenza nei fratelli: 1/4
Ereditarietà autosomica dominante
Un individuo affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere il carattere La probabilità che più figli siano affetti è il prodotto delle loro probabilità indipendenti
Nuove mutazioni
Disorder Frequency of new mutations Cleidocranial dysostosis 30% Neurofibromatosis Type I 50% Achondroplasia 75% Apert's Syndrome 99% Relazione inversa tra la fitness di un certo disordine autosomico dominante e la proporzione di nuove mutazioni
Penetranza incompleta
Variabilità nel fenotipo dei geni mutanti espressività variabile: la severità di una patologia differisce all interno di persone con lo stesso genotipo pleiotropia: le manifestazioni del disordine interessano diversi organi e tessuti e variano negli individui portatori del gene mutante
Difetto nel gene per la fibrillina Esempio di espressività variabile e pleiotropia
Omozigosità per un tratto autosomico dominante Effetto del dosaggio genico Fenotipi più gravi che negli eterozigoti Es. Acondroplasia, Ipercolesterolemia familiare Eccezioni: Malattia di Hungtinton, Neoplasia Endocrina Multipla II (MENII)
Fenotipi limitati al sesso Albero della pubertà precoce limitata ai maschi
Ereditarietà autosomica dominante Il fenotipo si presenta in genere ad ogni generazione Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di manifestare e trasmettere il fenotipo Uno dei genitori generalmente manifesta il fenotipo (ecc. penetranza incompleta) Casi isolati possono essere dovuti a nuove mutazioni (soprattutto se la fitness è bassa) Probabilità di ricorrenza nei fratelli: 1/2
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Ereditarietà X-linked recessiva I:1 I:2 II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6 II:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 III:8 III:9 IV:1 IV:2 IV:3 Femmina portatrice
Incroci
Inattivazione del cromosoma X
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Mosaicismo funzionale nelle femmine portatrici della DMD normale affetto portatrice
Ereditarietà X-linked recessiva Il fenotipo è più frequente nei maschi Le femmine non mostrano il fenotipo o lo esprimono con severità variabile Il gene responsabile non è mai trasmesso da padre a figlio, ma lo è a tutte le figlie Un figlio di una portatrice ha il 50% di probabilità di ereditare il gene responsabile Casi isolati possono essere dovuti a nuove mutazioni (soprattutto se la fitness è bassa) I maschi affetti di una famiglia sono legati attraverso le femmine
Ereditarietà X-linked dominante
Ereditarietà X-linked dominante Il fenotipo si presenta in genere ad ogni generazione Il fenotipo è più frequente anche se più lieve nelle femmine Il gene responsabile non è mai trasmesso da padre a figlio, ma lo è a tutte le figlie Figli maschi e femmine di una portatrice hanno il 50% di probabilità di ereditare il fenotipo
Letalità nei maschi
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Regioni pseudo-autosomiche
Ereditarietà pseudoautosomica presenza di trasmissione maschio-maschio Discondrosteosi
Modelli Atipici di Ereditarietà Imprinting genomico Mosaicismo Ereditarietà mitocondriale
Imprinting genomico espressione dipendente dall origine gametica Paternal allele GENE 1 GENE 2 ON ON GENE 3 OFF non Imprinted Imprinted Imprinted Maternal allele GENE 1 GENE 2 ON OFF GENE 3 ON
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Modificazioni epigenetiche dei geni imprinted Reik & Walter, 2001
Perpetuazione della metilazione del DNA
Difetti dei geni Imprinted. 1. Disomia Uniparentale
Conseguenze della UPD sull espressione dei geni imprinted
2. Mutazioni. Il fenotipo dipende dall origine parentale dell allele mutato M Abnormal M Normal
3) Epimutazioni. Errori nel ciclo dell Imprinting
Difetti molecolari differenti degli stessi geni imprinted causano spesso fenotipi contrastanti Regione cromosomica 11p15.5 Ipermetilazione/ Duplicazione paterna Ipometilazione/ Duplicazione materna Beckwith-Wiedemann Syndrome (gigantismo) Silver-Russell Syndrome (nanismo)
15q11-q13 and Prader-Willi and Angelman Syndromes Sindrome di Prader-Willi obesity short stature hypotonia mental retardation Defect of paternally expressed genes Sindrome di Angelman hyperactivity ataxia mental retardation happy disposition Defect of maternally expressed genes
Mosaici e Chimere 04_10.jpg
Mosaicismo mosaicismo somatico mosaicismo della linea germinale
Ereditarietà mitocondriale
Eteroplasmia Collo di bottiglia mitocondriale Penetranza incompleta, espressività variabile, pleiotropia
Effetto delle mutazioni sull espressione del fenotipo recessiva (ecc. aplo-insufficienza) recessiva dominante
Effetto delle mutazioni sulla funzione proteica Perdita di funzione (concentrazione o attività ridotta) Es. α- e β-talassemie, retinoblastoma, fenilchetonuria Aumento di funzione (concentrazione o attività aumentata) Es. Acondroplasia, alcune emoglobinopatie, Down, Charcot-Marie-Tooth Acquisizione di nuova proprietà Es. Anemia falciforme Espressione non corretta (nel tempo o nel luogo) Es. Tumori, HPFH
Stadi ai quali una mutazione può alterare la formazione di una proteina normale Trascrizione Traduzione Acquisizione della struttura sec. e terz. Localizzazione sub-cellulare Acquisizione della struttura quaternaria Interazione col cofattore o gruppo prostet. Funzione biologica Degradazione proteolitica
Anomalie primarie Cambiamenti della sequenza del DNA del gene strutturale che comportano difetti nella formazione della proteina Anomalie secondarie Cambiamenti negli eventi di modificazione o nella sintesi di molecole associate, richieste per la normale funzione
Relazioni tra Genotipo e Fenotipo nelle malattie genetiche