La gestione dell epilessia nei pazienti neuro-oncologici

Dipartimento Neuroscienze e Neuroriabilitazione ANCONA 5 Dicembre 2017 S. Neurofisiopatologia La gestione dell epilessia nei pazienti neuro-oncologici Dr. D. Frondizi

La gestione dell epilessia nei pazienti neuro-oncologici ANCONA 5 Dicembre 2017 Crisi Epilettica/Epilessia Tumori/Epilessia adolescienza- età adulta Tumori/Epilessia: focus epilettico dove/perché? Terapia con AEDs AED: futuro Carlo Marchionni (1702-1786)

Crisi Epilettica 1/2 manifestazione clinica parossistica (motoria, sensoriale o psichica), causata da una scarica eccessiva ed ipersincrona di una popolazione di neuroni cerebrali con o senza alterazione dello stato di coscienza Epilessia Fisher, 2016

Epilessia 2/2 - almeno due crisi epilettiche non provocate* occorse in un tempo > 24 h una dall altra. Rischio di recidiva: ~ 60% - diagnosi di sindrome epilettica (epilessia caratterizzata da sintomi/segni clinici ed eeg tipici di una particolare condizione clinica). - una crisi non provocata* e una probabilità (~ 60%) di ulteriori crisi nei successivi 10 anni, dopo 1 mese da: - un ictus - risoluzione di quadro infettivo cerebrale - singola crisi correlata ad eziologia sintomatica strutturale + anomalie epilettiformi EEG * crisi non sostenute da: - evidente e immediata causa precedente - stroke acuto Gobbi, 2014 Fisher, 2016

Epilessia eziologia sintomatica strutturale + anomalie epilettiformi EEG

Epilessia Criterio Sintomatologico Ep. Focali possibile secondaria generalizzazione

Epilessia Criterio Sintomatologico/Anatomico Moshè, 2015 Ep. Focali Epilessie Focali : - i sintomi 10 a. (aura) e/o i segni iniziali della crisi: indicatori attendibili della zona epilettogena! - Ep. a Parossismi Rolandici (EPR) 1 a. - Ep. a Parossismi Occipitali (EPO) 1 m. Sindromi Topografiche Ep. Lobo Frontale Ep. Regione Centrale e Opercolare Ep. Lobo Temporale Ep. Lobo Parietale Ep. Lobo Occipitale

Tumori/Epilessia: adolescienza-età adulta Lesioni epilettogene del SNC Anomalie di sviluppo corticale Sindromi Neurocutanee Sclerosi temporale mesiale * Neoplasie* Amartomi Malformazioni vascolari Processi atrofico-cicatriziali Patologia infettiva * Principali cause di epilessia sintomatica in età adolescienziale-adulta Berg, 2010

Tumori/Epilessia: adolescienza-età adulta La frequenza di epilessia varia tra il 30%-100%: - predisposizione individuale - tipo di tumore/edema perilesionale - sede della neoplasia Nowell, 2015 de Tisi, 2001 van Breemen, 2007 (De Groot et al. 2012

Tumori/Epilessia: adolescienza-età adulta frequenza: - tipo di tumore/edema perilesionale T. Neuronali e Neuronali-Gliali T. Astrocitari e Oligodendrogliali Meningiomi Metastasi The World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: 2016

Tumori/Epilessia: adolescienza-età adulta frequenza: - tipo di tumore/edema perilesionale T. Neuronali e Neuronali-Gliali T. Astrocitari e Oligodendrogliali Meningiomi Metastasi LEATs * (WHO I) DNET ** Ganglioglioma Glioma angiocentrico ** Tumore Neuroepiteliale Disembrioplastico * Tumori associati ad Epilessie a lungo termine Luyken 2003 Nowell, 2015

Tumori/Epilessia: adolescienza-età adulta frequenza: - tipo di tumore/edema perilesionale T. Neuronali e Neuronali-Gliali T. Astrocitari e Oligodendrogliali Meningiomi Metastasi Gliomi di basso grado (WHO II) Oligodendroglioma Astrocitoma diffuso Oligoastrocitoma Gliomi di alto grado (WHO III-IV) Oligodendroglioma anaplastico Astrocitoma anaplastico Oligoastrocitoma anaplastico Glioblastoma multiforme Nowell, 2015

Tumori/Epilessia: adolescienza-età adulta frequenza: - tipo di tumore/edema perilesionale T. Neuronali e Neuronali-Gliali T. Astrocitari e Oligodendrogliali Meningiomi Metastasi melanoma cr. polmonare cr. mammario cr. renale Kargiotos. 2011

Tumori/Epilessia: adolescienza-età adulta frequenza: - tipo di tumore LEATs: Edward K. Avila, 2013

Tumori/Epilessia: adolescienza-età adulta frequenza: - tipo di tumore/edema perilesionale T. Neuronali e Neuronali-Gliali T. Astrocitari e Oligodendrogliali Meningiomi Metastasi Parietale 80% Temporale 74% Frontale 62% Disturbo del linguaggio pre-op. Estensione del tumore (>2 cm) 66.7% cr. ep. precoci (<48h nch) Chozick, 1996 Lynam, 2007 Lieu, 1999 Flyger, 1956 41.1% epilessia postop. ma: 71.2% seizure free dopo 1 anno di AED

Tumori/Epilessia: adolescienza-età adulta frequenza: sede della neoplasia T. Neuronali e Neuronali-Gliali T. Astrocitari e Oligodendrogliali Meningiomi Metastasi Frontale melanoma Parietale cr. polmonare cr. mammario cr. enale Temporale (+++ T. Neuronali e Neuronali-Gliali)

La gestione dell epilessia nei pazienti neuro-oncologici ANCONA 5 Dicembre 2017 Crisi Epilettica/Epilessia Tumori/Epilessia adolescienza- età adulta Tumori/Epilessia: focus epilettico dove/perché? Terapia con AEDs AED: futuro Carlo Marchionni (1702-1786) Carlo Marchionni (1702-1786)

Tumori/Epilessia: focus epilettico.dove? lesione focus epilettico EEG di superficie CORTEX peritumorale Stereo-EEG Elettrocorticografia Transcorticografia Hirsch, 1966

Tumori/Epilessia: focus epilettico.dove? LEATs DNET ** Ganglioglioma Glioma angiocentrico Displasia Corticale Focale focus epilettico EEG di superficie CORTEX peritumorale * * possibile Displasia Corticale Focale: - intra tumorale o - extratumorale Stereo-EEG Elettrocorticografia Transcorticografia dual patology Palmini, 2011

umori/epilessia: focus epilettico.perchè? LEATs DNET ** Ganglioglioma Glioma angiocentrico Displasia Corticale Focale focus epilettico effetto diretto della componente dismorfica neuronale intralesionale down regulation recettori GABA iperespressione GAP junctions formazione di network neuronali peritumorali propagazione della crisi Palmini, 2011 van Breemen, 2007

umori/epilessia: focus epilettico.perchè? gliomi low-grade/meningiomi focus epilettico GAP junctions ph + glutammato alterazione BEE glutammato, fibrinogeno, albumina,vegf,ecc. edema McNamara, 1999 van Breemen, 2007 Buckingham, 2013

umori/epilessia: focus epilettico.perchè? gliomi high-grade focus epilettico infiltrazione/flogosi edema PIC perilesionale ipoperfusione ischemia/necrosi/flogosi (VEGF) microemorragie/edema McNamara, 1999 van Breemen, 2007 Vezzani, 2011 Buckingham, 2013

Terapia con AEDs (Anti-Epileptic Drugs) Risposta terapeutica/markers biologici Glicoproteina CD34 (gangliogliomi): epilettogenesi 19q (gliomi low grade): controllo delle crisi Delezione Proteina nucleare Ki-67 (gliomi low grade): controllo crisi dopo NCH Mutaz. R132 e R172 di IDH1 e IDH2 (gliomi low grade) : epilettogenesi Livelli di glutammina-sintetasi (gliomi) : epilettogenesi Espressione di AQP-4 (glioblastoma): epilessia Mutaz. chinasi BRAF tipo V006E (gliomi): controllo crisi dopo NCH

Terapia con AEDs (Anti-Epileptic Drugs)

Assenza di Crisi Epilettiche Sospensione AEDs Crisi Epilettica Provocata Stato di Male Epilettico Terapia con AEDs (Anti-Epileptic Drugs) Crisi Epilettica NON Provocata AEDs Chemioterapia/Radioterapia Farmacoresistenza

Assenza di Crisi Epilettiche Terapia con AEDs Assenza di trattamento con AEDs (livello di prova I) (Anti-Epileptic Drugs) EFNS & AEDs, 2010

Crisi Epilettica Provocata * Trattamento con AEDs Terapia con (BDZ < 7 gg) (Anti-Epileptic + Drugs) Controllo/Correzione dei Fattori Scatenanti: Radioterapia Chemioterapia Agenti biologici o ormonali Fattori metabolici Cause cerebro-vascolari Infezioni * crisi sostenuta da : - evidente, immediata causa precedente o - stroke acuto Fisher, et al. 2016 Caserta, 2015 EFNS & AEDs 2010

* crisi NON sostenuta da: - evidente, immediata causa Epilessia precedente o - stroke acuto una crisi non provocata* e una probabilità Terapia (~ 60%) con di ulteriori AEDs crisi nei successivi (Anti-Epileptic 10 anni, Drugs) * dopo 1 mese da: Crisi Epilettica NON Provocata singola crisi correlata ad eziologia sintomatica strutturale + anomalie EEG epilettiformi 1/4 Brodie MJ, 2011 SANAD study, The Lancet 2007

Sistemi enziamatici/metabolismo dei farmaci: sistema del citocromo P450 (CYP) (+++ epatico) enzimi famiglia UG (Uridin-difosfo-glucuronosil-transferasi) Terapia con AEDs Chronology of Antiepileptic Drug (Anti-Epileptic Drugs) introduction over the past 150 years * * crisi NON sostenuta da: - evidente, immediata causa precedente o - stroke acuto Crisi Epilettica NON Provocata 1/4 Brodie MJ, 2011 SANAD study, The Lancet 2007

LEV, LTG, TPM, GBP, equivalenti a: CBZ, VPA, DPH LTG > TPM, GBP Neurocognitive Impairment: - LTG, LEV, GBP - TPM * crisi NON sostenuta da evidente, immediata causa precedente o da stoke Chronology of Antiepileptic Drug introduction over the past 150 years * Crisi Epilettica NON Provocata 2/4 Brodie MJ, 2011 SANAD study, The Lancet 2007

Epilessia in Generale * crisi NON sostenuta da evidente, immediata causa precedente o da stroke Terapia con AEDs (Anti-Epileptic Drugs) * Crisi Epilettica NON Provocata 3/4

Epilessia Pz Neuro-Oncologico * crisi NON sostenuta da evidente, immediata causa precedente o da stroke Terapia con AEDs (Anti-Epileptic Drugs) * Crisi Epilettica NON Provocata 4/4 Ricomparsa di Crisi EFNS, 2010 RMN (DWI, H-MRS) LICE 2013, Studio PERNO Zaccara, 2012 Bauer, 2007

* Epilessia che non risponde a: - 2/3 farmaci - a dosi adeguate - periodo di 2 aa Epilessia Pz Neuro-Oncologico Terapia con AEDs (Anti-Epileptic Drugs) 20% farmaco-resistenza T. Neuronali / T. Neuronali-Gliali Gliomi low grade Farmacoresistenza * raccomandato studio pre-chirurgico per individuazione: - Zona Epilettogena - Diplasia Corticale Focale Palmini, 2011 Zaccara, 2012 EFNS, 2010

Happold et al, 2016 Gliomi High Grade/Glioblastoma Terapia con AEDs Ruolo del Valproato (VPA) (Anti-Epileptic Drugs) AEDs Chemioterapia/Radioterapia L uso di VPA e LEV non è giustificato nei pazienti affetti da Glioblastoma per fini Chemioterapici. Happold, 2016 Fu, 2010 Bobustuc, 2010 Zaccara, 2012

Decorso dello Stato di Male Epilettico Stato di Male Epilettico Terapia con AEDs (Anti-Epileptic Drugs) 1/2

Terapia dello Stato di Male Epilettico Stato di Male Epilettico Terapia con AEDs (Anti-Epileptic Drugs) 2/2 Colosimo et al, 2016

Sospensione AEDs Libertà da crisi > 2 anni Sospensione lenta (almeno 6 mesi) Terapia con AEDs (Anti-Epileptic Drugs) Rischio di recidiva: - tipo di neoplasia - EEG +++ attivo al momento della sospensione - età (maggiore) all esordio della malattia - assunzione di due o più AEDs Linee Guida LICE: Sospensione AEDs, 2014

La gestione dell epilessia nei pazienti neuro-oncologici ANCONA 5 Dicembre 2017 Crisi Epilettica/Epilessia Tumori/Epilessia adolescienza- età adulta Tumori/Epilessia: focus epilettico dove/perché? Terapia con AEDs AEDs: futuro Carlo Marchionni (1702-1786)

AED Ideale Massima efficacia (deve controllare le crisi al 100%) Massimo Spettro d Azione (deve andar bene per tutte le forme di Epilessia) Utopia?? Massima Tollerabilità (non deve avere effetti collaterali) Maneggevolezza e Poco Costoso

L Utopia Lei è all orizzonte..mi avvicino di due passi, lei si allontana di due passi. Cammino per dieci passi e l orizzonte si sposta di dieci passi più in là. Per quanto cammini non la raggiungerò mai. A che cosa serve dunque l utopia? Serve proprio a questo: a camminare. EDUARDO GALEANO Finestra sull utopia Mondadori 1996

Ancona: San Domenico (Marchionni C.: 1763)

L Utopia Lei è all orizzonte..mi avvicino di due passi, lei si allontana di due passi. Cammino per dieci passi e l orizzonte si sposta di dieci passi più in là. Per quanto cammini non la raggiungerò mai. A che cosa serve dunque l utopia? Serve proprio a questo: a camminare. EDUARDO GALEANO Finestra sull utopia Mondadori 1996