Managment e caso clinico De Biasi E. SSD Centro per le Malattie del Sangue Osp. S. Giacomo Ap. Castelfranco Veneto
DEFINIZIONE Rara condizione definita dalla combinazione simultanea o in sequenza di Trombocitopenia immune (ITP) e Anemia emolitica autoimmune (AIHA) positiva per il test diretto all antiglobulina e in assenza di eziologia nota. Può essere isolata (idiopatica) o associata a diverse condizioni (es: Collagenopatie; NHL;..) STORIA Descritta nel 1951, quando Robert Evans presentò evidenza di un nesso di relazione tra Anemia emolitica acquisita e Porpora trombocitopenica primitiva. Primary thrombocytopenic purpura and acquired hemolytic anemia; evidence for a common etiology. EVANS RS, TAKAHASHI K, DUANE RT, PAYNE R, LIU C. AMA Arch Intern Med. 1951 Jan;87(1):48-65. 1949 4: 1196-1213 ACQUIRED HEMOLYTIC ANEMIA: I. THE RELATION OF ERYTHROCYTE ANTIBODY PRODUCTION TO ACTIVITY OF THE DISEASE. Ii. SIGNIFICANCE OF THROMBOCYTOPENIA AND LEUKOPENIA ROBERT S. EVANS and ROSE T. DUANE AMA Arch Intern Med. 1951 Jan;87(1):48-65.Links Primary thrombocytopenic purpura and acquired hemolytic anemia; evidence for a common etiology. EVANS RS, TAKAHASHI K, DUANE RT, PAYNE R, LIU C.
Maschio 40a. Anamnesi negativa per patologie pregresse Ricovero per grave piastrinopenia: PLT 8000/mm 3. No anemia Hb 12.8 g/dl ma test di Coombs diretto positivo tipo IgG. Midollo: Eritro e Granulocitopoiesi normali; Megacariocitopoiesi aumentata anche con forme immature ed in picnosi. Terapia Prednisone 1 mg/kg + Ig Vena 400 mg/kg /4gg Risposta piastrinica (58000/mm 3 ) dopo pochi giorni.
Dopo remissione completa e cortisone a scalare, trend in ricaduta (PLT 130000). Deltacortene + Azatioprina PLT 208000 mm 3. Stop Deltacortene, solo Azatioprina. PLT 50000 mm 3. Azatioprina + Danazolo.
EPIDEMIOLOGIA L esatta frequenza non è nota ma si stima sia circa 0,8-3,7% delle AIHA/ITP. Nessuna predilezione di sesso e etnia. FISIOPATOLOGIA Disordine immunoregolatorio complesso anche se l esatta fisiopatologia non è ben nota. In particolare alcuni studi mostrano la diminuzione dei CD4 e incremento dei CD8 con forte decremento del rapporto CD4/CD8 comparata alla popolazione normale e/o con sola ITP. CD4/CD8 persiste diminuito anche dopo Splenectomia. PRESENTAZIONE CLINICA Include il quadro usuale dell Anemia emolitica (pallore, astenia, ittero, scompenso cardiaco, etc.) e della Trombocitopenia (petecchie, ecchimosi, sanguinamento cute-mucose). Frequenti recidive. ESAMI DI LABORATORIO Emocromo che conferma le Citopenie; Reticolociti Bilirubina indiretta e aptoglobina per l emolisi. Il test di Coombs diretto è quasi nella totalità dei casi positivo, spesso in assenza di emolisi, per IgG e/o complemento (C3). Managmentof Evans Syndrome Norton A.,Roberts I. BJH 2005
PLT 26000/mm 3. Azatioprina + Deltacortene 2c. Si dà indicazione alla SPLENECTOMIA.
SPLENECTOMIA (06/03). PLT 188000/ mm 3 ; Hb 10,3 g/dl; aptoglobina 293 mg/dl (11/03). PLT 20000-3000/ mm 3 ; Hb 12,5; Prednisone + Ig Vena + concentrato piastrinico (15-16/03). PLT 279000 / mm 3 (18/03). Hb 8,8 g/dl; aptoglobina 36 mg/dl (20/03). Dimissioni Hb 9.5 g/dl (25/03).
Ricovero per anemia emolitica. Hb 8,6 g/dl, aptoglobina 1mg/dl; bil tot 3,93 mg/dl - d 0,96 mg/dl. Deltacortene 3 compresse + Ig Vena.
Ricaduta. Hb 7,6 g/dl; PLT 11000 / mm 3 aptoglobina ; bil tot ; test di Coombs diretto positivo. Continua terapia steroidea.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE E una diagnosi di esclusione e per definizione è difficile a essere confusa con altre malattie. Tuttavia, prima di confermare la diagnosi di S.D. Evans devono essere escluse altre cause di citopenia immune acquisita, in particolare SLE, IGA deficiency, aquired immunodeficency shyndrome, CVID (common variable immunodeficiency) e ALPS. TRATTAMENTO La terapia di prima linea è costituita da cortecosteroidi (prednisone 1 mg/kg/d) e/o immunoglobuline (IgVena 0,4 g/kg/d x 4d). Trasfusioni di sangue e concentrati piastrinici possono essere utilizzati in caso di rischio. Terapia di seconda e terza linea:, Immunosuppressive agents Ciclosporin Mycophenolate mofetil Therapeutic antibodies Rituximab Alemtuzumab Chemotherapy Vincristine Cyclophosphamide Danazol Splenectomy Other uncommonly used modalities Azathioprine Antilymphocyte globulin 6-thioguanine Tacrolimus Anti-D Plasmapheresis Managmentof Evans Syndrome Norton A.,Roberts I. BJH 2005
Persistendo segni di emolisi e qualche recidiva (± grave) si decide per VCR. VCR 2 mg x 3.
TL CD3 36% (v.n. 60-80%) CD4 7% (v.n. 33-35%) CD8 22% (v.n. 15-39%) CD4/CD8 0,31 (v.n. 1-3) CD19 46% (v.n. 6,18%) CD8+CD11a 31% (<2 normale; >2 ridotto). Forte riduzione del subset linfocitario T CD4.
Ricovero. Hb 7,1 g/dl; aptoglobina 1 mg/dl; PLT 800000/ mm 3 ; TC dir + IgG / C3d/ C3c.
SPLENECTOMIA Sebbene usata tradizionalmente come terapia di seconda linea in ITP e/o AIHA refrattari allo steroide +/- IVIG il ruolo della splenectomia non è stabilito con certezza. In generale il responce rate è più basso del 70-75% riportato nella ITP cronica (Blanchette, Price 2004). Spesso induce aumento e/o normalizzazione della conta, ma la risposta è frequentemente transitoria e la maggior parte dei casi ricadono dopo 1-2 mesi. Managmentof Evans Syndrome Norton A.,Roberts I. BJH 2005
Ricovero per recidiva Hb 7,9 g/dl. CD4 11%; CD8 22%; CD4/CD8 0,5; CD8+CD11a 16; TCR γ/δ 23% ; CD19 55% (v. n. 6-18%) CD20 54%. Test di Coombs diretto ++++. Rituximab 375 mg/m 2 weekly x 4 cycles (fine 6/4) 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 1a sett. 2a sett. 3a sett. 4a sett. 6a sett. CD 19 CD 20 Iperpilessia recidiva emolisi, trasfuso 12 sacche.
G F M A M G L A S O N D 31/5: Ricovero per recidiva Hb 8,4 g/dl; Deltacortene 25 mg 4 c. Hb mantenuta >12 g/dl; Deltacortene 25 mg 1/2 c.
Hb 9,4 g/dl; Deltacortene 2 c. Normalizza l Hb in 10-15 gg.
Hb 11,9 g/dl; Coombs diretto +; C3d, C3c. Rituximab 375 mg/m 2 weekly x 3 cycles (9/3). 30% 25% 20% 15% 10% CD 19 CD 20 5% 0% 1a sett. 2a sett. 3a sett. 4a sett. 10a sett. 34a sett. Hb 14,2 g/dl (30/3).
G F M A M G L A S O N D Sospeso definitivamente il cortisone (1/2 c die alterni). Ricaduta Hb 7,8 g/dl; Deltacortene 25 mg 3 c.
Hb 12,4 g/dl; scala cortisone. Rituximab 375 mg/m 2 weekly x 4 cycles (14/3). 60% 50% 40% 30% 20% CD 19 CD 20 10% 0% 1a sett. 2a sett. 3a sett. 4a sett. Hb 13,8 g/dl.
Fatto infettivo Hb 9,6 g/dl.
Rituximab 375 mg/m 2 weekly x 2 cycles (25/10). 10% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 1a sett. 2a sett. 3a sett. 5a sett. 7a sett. CD 19 CD 20
Ricaduta dopo numerosi mesi in assenza di terapia alcuna. Hb 9,3 g/dl; Deltacortene 25 mg 1 c.
Rituximab 375 mg/m 2 weekly x 2 cycles. Hb 10,1 g/dl. 25% 20% 15% 10% CD 19 CD 20 5% 0% 2 mesi prima 1a sett. 2a sett. 9a sett. Hb 12,9 g/dl (non assume steroide). Hb 13,9 g/dl; nessuna terapia.
Ricaduta. Hb 8,5 g/dl (28/2); Deltacortene 25 mg 3 c x 10 gg poi a scalare. Hb 14,2 g/dl (27/3); stop steroide.
Rituximab 375 mg/m 2 weekly x 2 cycles. 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1a sett. 2a sett. 3a sett. 12a sett. 28a sett. CD 19 CD 20
Ricaduta. Hb 9,5 g/dl; Deltacortene 25 mg 2 c. Hb 11,2 g/dl (una settimana dopo).
Hb 12,1 g/dl; sospeso steroide. Rituximab 375 mg/m 2 weekly x 2 cycles. 14% 12% 10% 8% 6% CD 19 CD 20 4% 2% 0% 1a sett. 2a sett. 4a sett. 8a sett.
Hb 12,4 g/dl; test di Coombs diretto IgG +; C3d ++++; nessuna terapia.
CONCLUSIONI I dati in bibliografia indicano i corticosteroidi +/- IGVena come terapia di prima linea nel setting della fase acuta supportati, se necessario, da trasfusioni di emocomponenti. La terapia di seconda linea generalmente richiede l uso di immunosoppressori come singoli agenti o, nei casi più severi, in associazione/sequenza (multi-agent therapy). Ciclosporina (5 mg/kg x2 die) è indicata come miglior opzione terapeutica di seconda linea. SPLENECTOMIA La splenectomia comunemente raggiunge solo risposte non durature ma può ridurre la frequenza di ricadute e ridurre il bisogno della terapia immunosoppressiva. Managmentof Evans Syndrome Norton A.,Roberts I. BJH 2005
RITUXIMAB Uso del Rituximab in incremento; evidenza derivante da un discreto n di reports per quanto aneddotici supportata da RC anche sup 17 mesi con possibilità di seconda o terza R ripetendo il trattamento. Nonostante la scarsa esperienza e l incertezza sugli effetti a lungo termine i recenti risultati indicano il Rituximab efficace e verosimilmente safety almeno quanto la splenectomia. Nella nostra pratica clinica ora indichiamo il Rituximab come terapia nella S. di Evans resistente alla terapia di prima linea e a Ciclosporina/MMF come un alternativa alla splenectomia. Managmentof Evans Syndrome Norton A.,Roberts I. BJH 2005 Su questa serie pediatrica il trattamento con Rituximab nella S. di Evans suggerisce come Rituximab possa essere efficace nella maggior parte di casi di bambini con SE refrattara alla terapia standard (76% response rate). La ripetizione della terapia con Rituximab è stata efficace e priva di effetti collaterali e può costituire un alternativa alla splenectomia in pz ricaduti. Inoltre anche per la rapida risposta nella maggior parte dei pz refrattari alla terapia standard oltre la safety noi suggeriamo che Rituximab venga prontamente indicato come early second line therapy nel setting pediatrico refrattario allo steroide. Rituximab therapy for childhood Evans Syndrome Bader-Mennier B. Hematologica 2007
Primo principio della dinamica o principio d inerzia.
0sservazioni (conclusioni) Dal 2004 (era Rituximab) stop trasfusioni, PLT stabilizzate Sospensione steroide per lunghi periodi Recidive meno frequenti soprattutto in occasione di fatti infettivi banali, meno violente, risposta immediata allo steroide All infusione di Rituximab mediamente guadagno di 2 g/dl Hb Abbattimento del CD20 a val. minimi già dopo il 1 Rituximab Il val. del CD20 tende a crescere ~ 8 mesi dall infusione di Rituximab Recidiva più frequente quando CD20 ~ 10% No rischio infettivo (nonostante CD4/CD8, Ig G border line, ly/mm3