ALLERGOLOGIA, IMMUNOLOGIA CLINICA E REUMATOLOGIA

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1 CLINICA REUMATOLOGICA Membri: Maurizio Cutolo, Marco A. Cimmino, Bruno Seriolo. Biologi e Tecnici: / Personale non strutturato: Chiara Craviotto, Daniela Fasciolo, Valentino Ferretti, Tiziana Maio, Massimiliano Parodi, Carmen Pizzorni, Camilla Prete, Cristina Riccio, Francesca Serale, Alberto Sulli, Maurizio Traverso. 1. NEUROIMMUNOENDOCRINOLOGIA DELLE MALATTIE REUMATICHE Nell ambito delle malattie reumatiche gli ormoni steroidei gonadici e surrenalici giocano un ruolo fondamentale. Esistono infatti alterazioni ormonali gonadiche nei pazienti affetti da malattie reumatiche autoimmuni, caratterizzate principalmente da carenze di androgeni. Anche nella sindrome di Sjögren, spesso associata alla artrite reumatoide (AR), gli ormoni sessuali, ed in particolare gli estrogeni, sarebbero coinvolti nella patogenesi, in particolare come favorenti la risposta immune, almeno locale. Abbiamo identificato recettori ormonali nelle cellule duttali delle ghiandole salivari. Il tessuto sinoviale é uno dei bersagli degli ormoni gonadici e surrenalici. Gli androgeni, in particolare, sono in grado di modulare in senso immunosoppressivo le cellule della risposta immune di origine monocitomacrofagico. Il tessuto sinoviale reumatoide presenta aumentata attività aromatasica che spiega elevati livelli estrogenici nel liquido sinoviale. È stato dimostrato che pazienti con AR presentano un inefficiente funzionalità dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene-gonadi, sia in condizioni basali, sia dopo stimolo (ACTH, CRH). Tale osservazione è stata riscontrata anche nella polimialgia reumatica. Si é anche dimostrato come la melatonina, alle concentrazioni corrispondenti a quelle presenti nelle ore notturne, sia effettivamente in grado di aumentare la produzione di citochine infiammatorie, quali IL-12, IL-6, TNFa ed ossido nitrico a livello delle cellule del tessuto sinoviale coinvolte nella immunoflogosi locale. Abbiamo osservato aumentati livelli sierici notturni nei pazienti con AR. Questo dato, ha grande rilevanza clinica perché potrebbe spiegare la rigidità e la tumefazione mattutina classica dei malati AR. Methotrexate e levamisolo, farmaci immunosoppressivi, hanno dimostrato un azione immunosoppressiva in vitro che sembra potenziata dalla presenza di androgeni. 34

2 2. NUOVE TECNICHE DI IMAGING NELLE MALATTIE REUMATICHE La videocapillaroscopia del letto ungueale è stata confermata una tecnica di indagine del microcircolo in rapida espansione per la sua precisione e totale assenza di invasività. Una delle applicazioni insostituibili della videocapillaroscopia é rappresentata dalla possibilità di diagnosi differenziale tra il fenomeno di Raynaud pimario e quello secondario. In effetti, é sempre maggiore l interesse per una precoce dignosi di danno vascolare iniziale in particolare nelle malattie reumatiche autoimmuni. Siamo riusciti per primi al mondo a definire i patterns videocapillaroscopici della sclerodermia nelle sue varie fasi. Sono stati quindi identificati i pattern iniziale, attivo e tardivo che permettono di differenziare le varie fasi della sclerodermia sulla base del danno microvascolare e tissutale (fibrosi). Inoltre, la definizione di un pattern iniziale quando il solo sintomo della sclerodermia é il fenomeno di Raynaud, permette una diagnosi differenziale precoce rispetto al fenomeno di Raynaud primario funzionale e di prognosi benigna. La definizione dei patterns ha inoltre permesso notevoli applicazioni nella valutazione comparativa con altre indagini vascolari e non, tipo SPECT o RM. E stato definito per la prima volta il pattern capillaroscopico nel corso della sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Abbiamo negato la presenza di rapporti statisticamente significativi tra fenomeno di Raynaud primario e secondario ed infezione da Helycobacter Pylori in pazienti affetti da malattie reumatiche autoimmuni, quali sclerodermia ed artrite reumatoide, nonché negli stessi soggetti con fenomeno di Raynaud primario funzionale. La metodica di riferimento per visualizzare le articolazioni è tuttora rappresentata dalla radiografia standard. Essa infatti viene inclusa nei criteri di diagnosi, progressione e miglioramento dell artrite reumatoide. Tuttavia la radiografia ha una scarsa sensibilità potendo valutare solo erosioni relativamente grossolane e non permette di evidenziare i tessuti molli. Recentemente nuove metodiche quali la risonanza magnetica (RM) e l ultrasonografia sono state proposte anche per la valutazione delle malattie articolari. La nostra ricerca ha come scopo la valutazione della utilità di una RM dedicata alle estremità in campo reumatologico. Non esistono al momento attuale studi eseguiti con analoghi apparecchi nelle malattie osteoarticolari. Gli obiettivi principali sono: a) studio delle mani di pazienti affetti da ALLERGOLOGIA, IMMUNOLOGIA CLINICA E REUMATOLOGIA 35

3 artrite reumatoide (AR) e da polimialgia reumatica per valutare le lesioni ossee (erosioni, anchilosi, edema osseo), il versamento e la membrana sinoviale. Analisi della riproducibilità della lettura intra- ed inter-operatore. Correlazione dei risultati con le caratteristiche cliniche e laboratoristiche dell AR. Follow-up dei pazienti in trattamento e valutazione della sensibilità degli indici RM. Grading RM della progressione della AR. È stato utilizzata anche l ultrasonografia color-doppler per valutare la vascolarizzazione della membrana sinoviale reumatoide b) studio del ginocchio con dolore per individuare lo spettro di lesioni che possono contribuire al sintomo anche in presenza di Rx normali. Misurazione della cartilagine articolare di pazienti con artrosi (OA) e confronto con la radiologia convenzionale. Studio di nuove sequenze RM sulla cartilagine di rotula di bovino. Confronto con i preparati istologici corrispondenti. Follow-up di pazienti in trattamento condroprotettore e valutazione della sensibilità del metodo. 36

4 3. EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE REUMATICHE L epidemiologia delle malattie reumatiche nei paesi del bacino mediterraneo è scarsamente conosciuta. Queste informazioni rivestono invece particolare interesse in quanto vi sono indizi che alcune malattie articolari infiammatorie siano meno frequenti e meno gravi nel Sud rispetto al Nord Europa. Le possibili cause di queste differenze includono diversità genetiche (sottotipi dell HLA DR4), esposizione ad agenti infettivi, dieta e possibile immunomodulazione da parte delle radiazioni solari. In due precedente studio abbiamo dimostrato che la prevalenza dell artrite reumatoide in Italia è dello 0.33%, un valore nettamente inferiore a quello osservato negli Stati Uniti e nel Regno Unito, mentre le algie muscolo-scheletriche aspecifiche sono più frequenti nel nostro paese. L utilizzo in questa ricerca, parte integrante della Bone and Joint Decade , di un questionario validato che è stato già utilizzato in altre nazioni permetterà non solo di valutare l impatto del dolore articolare in Italia ma anche di confrontare i nostri risultati con quelli di popolazioni con basi genetiche e socio-culturali diverse. È infatti in corso un confronto con una popolazione svedese. La possibile minore gravità dell AR in Italia è stata studiata attraverso la valutazione della prevalenza delle manifestazioni extraarticolari, segno di interessamento sistemico grave, in diverse aree geografiche. Il tipo di alimentazione sembra poter modulare la flogosi modificando il rapporto acidi grassi saturi/insaturi ed inducendo tolleranza orale nei confronti di svariati peptidi. È pertanto in corso una valutazione delle abitudini dietetiche di 100 pazienti con artrite reumatoide che verranno confrontate con quelle di un gruppo di controllo. L epidemiologia della polimialgia reumatica (PMR) mostra in Europa un gradiente Nord-Sud di frequenza decrescente che è stato studiato con modelli matematici. Sono in corso di definizione i fattori di rischio ambientale ed i criteri diagnostici e classificativi della PMR. Gli anticorpi anti parvovirus B19 (ELISA) e anti Herpes 6 (IFA) sono stati dosati in 60 pazienti con PMR. Quest ultimi hanno una maggiore prevalenza di Ac anti PV B19 rispetto ai controlli. Uno studio è in corso per valutare l incidenza delle gonalgia e della gonartrosi in 25 aree Italiane e per definire le correlazioni cliniche-radiologiche in questi pazienti. Due ulterori studi multicentrici, da noi coordinati, stanno valutando le caratteristiche del dolore in pazienti con artrosi di ginocchio ed anca, e gli atteggiamenti diagnostici e prescrittivi di medici di base e specialisti differenti in queste patologie. ALLERGOLOGIA, IMMUNOLOGIA CLINICA E REUMATOLOGIA 37

5 4. FATTORI DI RISCHIO TROMBOTICO NELLE MALATTIE REUMATICHE Tra le manifestazioni extra-articolari delle malattie reumatiche, il coinvolgimento dell apparato cardiovascolare rappresenta per la sua severità prognostica, una delle più frequenti cause di morte. Vari e molteplici sono i fattori di rischio spesso presenti nei pazienti reumatoidi, ed in particolare dati recenti, ottenuti dal nostro e da altri gruppi, indicano che un importante ruolo è svolto dagli anticorpi antifosfolipidi e dal processo aterosclerotico. La presenza degli anticorpi anticardiolipina (acl) può essere riscontrata in numerose malattie autoimmuni, quali l artrite reumatoide (AR), la polimialgia reumatica (PMR) e la loro produzione può essere amplificata dagli estrogeni. Gli acl da soli o attraverso un co-fattore, per lo più causativo, sembrano quindi in grado di assumere il ruolo di fattori di rischio cruciali per l espressione clinica della trombosi. Fra le ipotesi proposte nel tentativo di chiarire i meccanismi fisiopatogenetici implicati nel determinismo degli eventi trombotici, i dati ottenuti dal nostro gruppo in accordo con quelli riportati in letteratura, hanno dimostrato ridotte concentrazioni della proteina S nei pazienti affetti da AR con positività degli acl. Inoltre, recenti osservazioni hanno evidenziato nelle malattie autoimmuni una stretta relazione tra processo aterosclerotico ed incidenza di episodi trombotici. I nostri risultati confermano nei pazienti reumatoidi elevate concentrazioni di lipoproteine aterogene e ridotte concentrazioni di lipoproteine non aterogene (HDL-colesterolo). Tuttavia, i nostri studi indicano anche l esistenza di un subset di pazienti che può presentare sia una dislipoproteinemia, sia una positività per gli acl, entrambi fattori favorenti la comparsa di complicanze trombotiche. I risultati ottenuti consentiranno di chiarire ulteriormente il ruolo svolto dagli acl e dall alterato profilo lipidico, nonché permetteranno di valutare il rischio di incidenti vascolari quali possibili manifestazioni extraarticolari della malattia, rendendo possibile, con le adeguate terapie di migliorare la prognosi delle malattie autoimmuni. 38

6 PUBBLICAZIONI Riviste 1. Cutolo M., Sulli A., Pizzorni C., Accardo S.: Nailfold videocapillaroscopy assessment of microvascular damage in systemic sclerosis. J Rheumatol 27: , Cutolo M., Villaggio B., Sulli A., Seriolo B., Giusti M.: CYP17 gene polymorphisms and androgen levels in postmenopausal patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 18: , Cutolo M.: Sex hormone adjuvating therapy in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 26: , Sulli A., Pizzorni C., Cutolo M.: Nailfold videocapillaroscopy abnormalities in patients with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 27: , Straub R.H., Gluck T., Cutolo M., Georgi J., Helmke K., Scholmerich J., Vaith P., Lang B.: The adrenal steroid status in relation to inflammatory cytokines IL-6 and TNF in polymyalgia rheumatica. Rheumatology 39: , Cutolo M., Nobili F., Sulli A., Pizzorni C., Briata M., Faelli F., Vitali P., Mariani G., Copello F., Barone C., Rodriguez G.: Evidence of cerebral hypoperfusion in scleroderma patients. Rheumatology 39: , Cutolo M., Bisso A., Sulli A., Felli L., Briata M., Pizzorni C., Villaggio B.: Antiproliferative and antiinflammatory effects of methotrexate on cultured differentiating myeloid monocytic cells (THP-1) but not on synovial macrophages from rheumatoid arthritis patients. J Rheumatol 27: , Cutolo M., Villaggio B., Candido F., Sulli A., Pizzorni C., Faelli F., Felli L., Seriolo B., Giusti M.: The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal and Gonadal Axis in Rheumatoid Arthritis. Ann NY Acad Sci 917: , Savarino V., Sulli A., Zentilin P., Mele M.R., Cutolo M.: No evidence for an association between Helicobacter pylori infection and Raynaud s phenomenon. Scand J Gastroenterol 12: , Cutolo M., Straub R.: Recent aspects of gonadal hormones and neurotrasmitter interactions with synovial cells in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 59: , Cutolo M., Wilder R.: Different roles for androgens and estrogens in the susceptibility to autoimmune rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North Am 26: , Raap T., Justen H.P., Miller L.E., Cutolo M., Shölmerich J., Straub R.: Neurotransmitter modulation of interleukin 6 and interleukin 8 secretion of synovial fibroblasts in patients with rheumatoid arthritis as compared to osteoarthritis. J Rheumatol 27: , ALLERGOLOGIA, IMMUNOLOGIA CLINICA E REUMATOLOGIA 39

7 13. Cutolo M., Villaggio B., Pizzorni C., Briata M., Bisso A., Faelli F., Felli L., Giusti M., Sulli A., Seriolo B.: The Hypothalamic-pituitary-adrenal and gonadal axis function in rheumatoid arthritis. Zeitschrift Fur Rheumatologie 59: 65-69, Cutolo M., Straub R.: Polymyalgia rheumatica: evidence for a hypothalamicpituitary-adrenal axis-driven disease. Clin Exp Rheumatol 18: , Straub R., Cutolo M.: Impact of the hypothalamic-pituitary-adrenal/gonadal axes and the peripheral nervous system in rheumatoid arthritis: a systemic pathogenic view point. Arthritis Rheum 44: , Cutolo M., Seriolo B., Pizzorni C., Sulli A.: The role of androgens in rheumatic diseases. Israel Med Ass J 3: , Salvarani C., Macchioni P., Olivieri I., Marchesoni A., Cutolo M., Ferraccioli G.F., Cantini F., Salaffi F., Padula A., Divigo C., Bordin G., Davoli C., Pasero G.P., Alberighi O.D.: A comparison of cyclosporine, sulfasalazine, and symptomatic therapy in treatment of psoriatic arthritis. J Rheumatol 10: , Rongioletti F., Cutolo M., Bondavalli P., Rebora A.: Acral localized acquired cutis laxa associated with rheumatoid arthritis. J Am Acad Dermatol 46: , Cutolo M., Villaggio B., Bisso A., Sulli A., Coviello D.A., Dayer J.M.: Presence of estrogen receptors in human myeloid monocytic cells (THP-1 cell line) Eur Cytokine Netw 12: , Seriolo B., Fasciolo D., Sulli A., Cutolo M.: Homocysteine and antiphospholipid antibodies in rheumatoid arthritis patients: relatationships with thrombotic events. Clin Exp Rheumatol 19: , Cutolo M., Straub R.H.: Antiinflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 60: , Straub R.H., Cutolo M., Zietz B., Scholmerich J.: The process of aging changes the interplay of the immune, endocrine and nervous system. Mach Ageing Develop 122: , Cutolo M., Carruba G., Villaggio B., Coviello D., Dayer J.M., Campisi I., Miele M., Stefano R., Castagnetta L.A.M.: The phorbol diester 12-0-tetradecanoylphorbol 13-acetate (TPA) upregulates the expression of estrogen receptors in human THP-1 leukemia cells. J Cell Biochem 83: , Bijlsma J.W.J., Straub R.H., Masi A.T., Lahita R.G., Cutolo M.: Neuroendocrine Immune Mechanisms in Rheumatic Diseases. Trends Immunol 23: 59-61, Cimmino M.A., Salvarani C., Macchioni P., Montecucco C., Fossaluzza V., Mascia M.T., Punzi L., Davoli C., Filippini D., Numo R.: Extra-articular manifestations in 587 Italian patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 19: 213-7,

8 26. Cimmino M.A., Bountis C., Garlaschi G., Silvestri E., Accardo S.: An appraisal of magnetic resonance imaging of the wrist in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 30: , Cimmino M.A., Maio T.: Epidemiology and socioeconomic impact of fibromyalgia syndrome. J Funct Syndr 1: 93-9, Cimmino M.A., Parisi M., Moggiana G.L., Maio T., Mela G.S.: Prevalence of self-reported peripheral joint pain and swelling in an Italian population: the Chiavari study. Clin ExpRheumatol 19: 35-40, Ugolini D., Cimmino M.A., Casilli C., Mela G.S.: How the European Union writes about ophtalmology. Scientometrics 52: 45-58, Caporali R., Montecucco C., Epis O., Bobbio-Pallavicini F., Maio T., Cimmino M.A.: Presenting features of polymyalgia rheumatica (PMR) and rheumatoid arthritis with PMR-like onset: a prospective study. Ann Rheum Dis 60: , Monografie 1. Masi A.T., Bijlsma J.W.J., Chikanza I., Cutolo M.: Neuroendocrine Mechanisms. In Rheumatic Diseases. Rheumatic Disease Clinics of North America volume 26:4. Eds. Cutolo M.. Philadelphia, pp , W.B. Saunders Company, Partecipazione a Congressi 1. Workshop WHO The Burden of Musculoskeletal Conditions at the Start of the New Millennium. Geneve, Gennaio EULAR Annual European Congress of Rheumatology. Nizza, Giugno XXIII Giornate Endocrinologiche Pisane. Pisa, Giugno th Scandinavian Congress of Rheumatology. Turku, Finland, 7-10 Settembre IV Congresso Nazionale del Collegio dei Reumatologi Ospedalieri, Imaging in Reumatologia: la diagnosi precoce delle forme infiammatorie, Ruolo della RMN distrettuale. Pavia, Settembre Seminario del Biennio di formazione Specifica in Medicina Generale, Il paziente con dolori articolari ed extraarticolari. Genova, 20 Settembre North-West Rheumatology Club, Early diagnosis of rheumatoid arthritis by dedicated MRI. Liverpool, 13 Ottobre Convegno di Aggiornamento della Sezione regionale Umbra della S.I.R. su Le spondiloartriti: L artrite reattiva. Perugia, 21 Ottobre th Annual Meeting of the American College of Rheumatology. Philadelphia, Ottobre ALLERGOLOGIA, IMMUNOLOGIA CLINICA E REUMATOLOGIA 41

9 10. XXXVII Congresso della Società Italiana di Reumatologia, Epidemiologia e costi delle lombalgie. Milano, Novembre International Course on Dermatology. Cortina D Ampezzo, 6 Dicembre Ist International Congress on Functional Syndromes, Epidemiology and socioeconomic impact of fybromyalgia. Milano, Gennaio Meeting di Reumatologia dell Università di Padova, Epidemiologia delle lombalgie. Padova, 7 Marzo I corso interdisciplinare di Imaging in Reumatologia, Le artriti infettive e postinfettive. Torino, marzo, Incontri Genovesi di Radiologia Muscolo-Scheletrica, L osteoporosi. Rapallo, 9 Giugno EULAR Annual European Congress of Rheumatology. Praga, Giugno th ILAR Congress Edmont. Alberta - Canada, Agosto Congress of the European Association for Nuclear Medicine. Capri, Agosto e Avancees Therapeutiques en Rhumatologie, Avenir de l IRM dédiée au cabinet du rhumatologue. Parigi, Settembre I Corso Interdisciplinare: L Imaging in Reumatologia, La RM nelle artriti croniche: quando e perché. Jesi, Settembre XXXVIII Congresso Nazionale S.I.R., Epidemiologia delle spondiloartriti sieronegative. Padova, Novembre th Annual Meeting of the American College of Rheumatology. San Francisco, Ottobre, XXIX Congresso Nazionale S.I.M.F.E.R., Epidemiologia dell artrosi e qualità della vita del paziente artrosico. Roma, 4-8 Dicembre Know-How Colture cellulari di cellule sinoviali. Immunoistochimica su sezioni di tessuto sinoviale. Dosaggio delle citochine infiammatorie. Videocapillaroscopia del letto ungueale. Profili ormonali notturni per lo studio dei ritmi circadiani. Monitoraggio della sindrome da anticorpi anticardiolipina. Valutazione della risonanza magnetica dei polsi reumatoidi. Programmazione ed interpretazione di studi epidemiologici; valutazione articolare con risonanza magnetica dedicata; protocolli terapeutici sperimentali nella polimialgia reumatica ed artrite reumatoide; sinoviortesi con radioisotopi. 42