Dipartimento di Chirurgia Generale Specialità Chirurgiche e Trapianti d Organo Paride Stefanini Università degli Studi La Sapienza - Roma

Transcript

1 CHIRURGIA ITALIANA VOL. 57 N. 1 PP Nuovi orientamenti nella cura dei tumori stromali gastroenterici (GIST) avanzati e metastatici: trattamento combinato intervento chirurgico-terapia sistemica con imatinib in un caso a localizzazione primitiva gastrica MARCO CATANI, RITANNA DE MILITO, GIANLUCA MANILI, MARIO SIMI Dipartimento di Chirurgia Generale Specialità Chirurgiche e Trapianti d Organo Paride Stefanini Università degli Studi La Sapienza - Roma Riassunto Alla luce degli studi molecolari si è accresciuto, da parte dei chirurghi, l interesse del trattamento del GIST nelle sue fasi avanzate e metastatiche. Se infatti nelle forme localizzate la terapia elettiva è la resezione completa, nelle forme metastatiche o inoperabili, e anche nelle forme ricorrenti, i risultati del trattamento chirurgico palliativo si sono rivelati scoraggianti, con una sopravvivenza mediana che non supera i 9-12 mesi. In queste forme tumorali non è stato inoltre descritto nessun apprezzabile effetto della chemioterapia. L introduzione nel 2000 dell imatinib, il primo inibitore di specifiche tirosinchinasi anomale, che riconosce e blocca il sito di attivazione della c-kit tirosinchinasi anomala arrestando la disordinata risposta cellulare, in pratica di una terapia medica mirata sul bersaglio molecolare, ha riaperto la speranza per la terapia nei GIST con forme avanzate e metastatiche. Abbiamo pensato di utilizzare questo trattamento, associandolo alla terapia chirurgica, in un uomo di 43 anni portatore di un GIST gastrico c-kit positivo localmente avanzato e anche metastatico. Il paziente, giunto alla nostra osservazione in grave stato cachettico, con un calo ponderale di circa 10 kg in 2 mesi, una grave anemia e febbre, durante il ricovero a causa di ripetuti episodi di sanguinamento gastrico spontaneo e per il fatto che non era in grado di assu- Corrispondenza a: Dott.ssa Ritanna De Milito - Viale Mazzini, Roma.

2 128 NUOVI ORIENTAMENTI NELLA CURA DEI TUMORI STROMALI GASTROENTERICI (GIST) AVANZATI E METASTATICI mere alimenti o farmaci per os e anche in considerazione dell azione dell imatinib mesylate, pur essendo presenti le condizioni immunoistochimiche, si è posta indicazione all intervento chirurgico di gastrectomia totale. All intervento lo stomaco appariva di forma e volume modificato per la riflessione dello stesso, che dava origine a due cavità contigue e continue, la prima riferibile all originale struttura gastrica, mentre la seconda a un estroflessione della parete gastrica originale lungo la grande curva. La neoplasia appariva indissociabile dalla milza, dalla superficie anteriore della coda del pancreas e da un tratto di mesocolon trasverso, mentre aderiva tenacemente al lobo sinistro epatico e al diaframma. Veniva pertanto eseguita una gastrectomia totale con splenectomia, resezione della coda del pancreas e del colon trasverso. Dimesso in 8 a giornata, a 1 mese dall intervento il paziente, in buone condizioni generali, ha iniziato la terapia con 4 cp/die di imatinib mesylate. Nei mesi successivi (2 e 5 mesi) il paziente è stato controllato con TC che hanno mostrato una progressiva riduzione volumetrica delle metastasi epatiche e polmonare, che alla PET (tomoscintigrafia globale corporea) sono risultate non attive; inoltre la ripresa ponderale è stata, a 1 anno dall intervento, di 13 kg. Parole chiave: tumore stromale gastrointestinale, imatinib Summary New orientations in the management of advanced, metastatic gastrointestinal stromal tumours: combination of surgery and systemic therapy with imatinib in a case of primary gastric location. M. Catani, R. De Milito, G. Manili, S. Capitano, M. Simi Gastrointestinal stromal tumours (GIST) are rare neoplasms originating from connective tissue in the digestive tract with an incidence of less than 1% and account for most non-epithelial primitive digestive tumours. Metastasis diagnosed at the time of disease discovery confirms GIST malignancy. Kit protein, a trans-membrane tyrosine kinase receptor of staminal cells, is characteristically expressed by GIST. Most GIST have a mutation in the kit proto-oncogene. Resistance to conventional chemotherapy is commonly shown by malignant GIST. Most patients with advanced malignant GIST achieve clinical benefit with imatinib mesilate, an orally administered selective inhibitor of the tyrosine kinase receptor. We treated a 43-year-old male patient suffering from a gastric GIST diagnosed during a surgical emergency operation for peritonitis caused by gastric perforation. At the time of the first operation the patient had lost 10 kg body weight over the previous months and was seriously cachectic. During the emergency operation the perforation was sutured. The biopsy results showed the presence of CD117 (c-kit) and CD34 markers. A total bodv CT scan documented the substantial size of the gastric wall lesion, an increased volume of abdominal lymph nodes and compression of the splenic vein with alternative collateral circulation. The liver presented no less than 5 large metastases distributed in both the left and right lobes. There was also a pulmonary metastasis. Because of frequent spontaneous bleeding and starvation the patient was seriously anaemic. Considering the action mechanism of imatinib and the extent of the lesion we decided to perform a total gastrectomy procedure. At the time of the operation the stomach seemed to have a modified volume and shape: it appeared to be divided into two sacs, the larger and deeper of which was the original gastric cavity, while the superficial, smaller one seemed to be a protrusion of the organ. The stomach was indistinguishable from the spleen, the transverse colon and the distal pancreatic tract. The neoplasm was directly linked to the left liver and to the inferior diaphragmatic surface. We performed total gastrectomy and resection of the tail of the pancreas, the spleen, and the transverse colon all in one and the same session. The patient was discharged on postoperative day 8 and commenced imatinib therapy 30 days after the operation with 4 tablets per day. In the following months the patient repeated the CT scan to monitor the progressive volume reduction of the liver and lung lesions and a PET scan confirmed that the lesions were not active; the patient experienced a 13 kg body weight increase. One year after the operation the outcome appears to be lasting and the patient has tolerated the drug treatment well. Key words: advanced gastrointestinal stromal tumour, metastatic disease, imatinib Chir Ital 2005; 57, 1:

3 _Catani_Chir Ita :10 CHIRURGIA ITALIANA VOL. 57 N. 1 Pagina 129 PP Introduzione Caso clinico I GIST sono i più frequenti tumori mesenchimali del tratto gastrointestinale, simili istologicamente a neoplasie di derivazione muscolare liscia (leiomiomi, leiomiosarcomi) o neurale (schwannomi) 1,4. Per quanto rari, rappresentano la maggior parte dei tumori primitivi non epiteliali del tratto digerente, in percentuale inferiore all 1%. Il termine GIST è stato introdotto per la prima volta nel 1983 da Mazur e Clark e, almeno inizialmente, indicava tutti quei tumori stromali caratterizzati istologicamente da una proliferazione di cellule immature epitelioidi o fusate con una parziale o incompleta differenziazione mioide o neurale, caratteristiche che li distinguevano appunto da quei tumori classicamente denominati leiomiomi o neurinomi 5,6. Una larga percentuale di questi tumori presenta una positività per il CD117 (c-kit positività), un antigene di superficie della cellula staminale emo15 poietica, e secondo alcuni Autori il termine GIST dovrebbe indicare solo questi 1,4,7,8. È stato ipotizzato che la causa di malattia sia un alterazione molecolare e che l attività di una c-kit tirosinchinasi anomala dia il via a un incontrollata proliferazione cellulare 3. Alla luce di questi studi molecolari si è accresciuto, da parte dei chirurghi, l interesse del trattamento di questa malattia nelle sue fasi avanzate e metastatiche. Se infatti nelle forme localizzate la terapia elettiva è la resezione completa, nelle forme metastatiche o inoperabili, e anche nelle forme ricorrenti, che si presentano, dopo chirurgia radicale, con una frequenza entro i 5 anni che arriva al 50%, i risultati del trattamento chirurgico palliativo si sono rivelati scoraggianti, con una sopravvivenza mediana che non supera i 9-12 mesi. In queste forme tumorali non è stato inoltre descritto nessun apprezzabile effetto della chemioterapia. L introduzione nel 2000 dell imatinib, il primo inibitore di specifiche tirosinchinasi anomale, che riconosce e blocca il sito di attivazione della c-kit tirosinchinasi anomala arrestando la disordinata risposta cellulare, in pratica di una terapia medica mirata sul bersaglio molecolare, ha riaperto la speranza per la terapia nei GIST con forme avanzate e metastatiche 1,2. Alla luce dei risultati riportati dalla pubblicazione della prima sperimentazione clinica del farmaco e di quelli di due successivi studi multicentrici con 147 pazienti arruolati, che hanno dimostrato un attività antitumorale del tumore intorno all 85%, abbiamo pensato di utilizzare questo trattamento, associandolo alla terapia chirurgica, in un uomo di 43 anni portatore di un GIST gastrico c-kit positivo localmente avanzato e anche metastatico, seguendo il decorso della malattia con un follow-up arrivato a tutt oggi a 15 mesi. Abbiamo osservato un uomo di 43 anni con diagnosi di GIST gastrico. Il tumore era stato diagnosticato 7 giorni prima del ricovero presso il nostro reparto nel corso di un intervento d urgenza per peritonite da perforazione gastrica trattata con una raffia della lesione. Una biopsia eseguita su tale lesione aveva dimostrato una positività al CD117 (c-kit) e al CD34. Al momento del ricovero presso il nostro reparto sono state eseguite una TC addome e un Rx digerente che avevano dimostrato l interessamento dello stomaco a tutto spessore, con un apparente doppia cavità gastrica, multiple linfoadenopatie locoregionali, una compressione sulla vena splenica con evidenza di multipli circoli collaterali, almeno cinque lesioni metastatiche epatiche distribuite in entrambi i lobi e una metastasi polmonare (Fig. 1). Il paziente era giunto alla nostra osservazione in grave stato cachettico, con un calo ponderale di circa 10 kg in due mesi, una grave anemia e febbre, e durante il precedente ricovero in altra sede aveva presentato ripetuti episodi di sanguinamento gastrico spontaneo. A questo punto, con una diagnosi di GIST localmente avanzato e con metastasi multiple epatiche e polmonari e con condizioni immunoistochimiche favorevoli (positività al CD117 c-kit), è stata presa in considerazione l opportunità della terapia molecolare con imatinib, inibitore di specifiche tirosinchinasi anomale. A causa della necessità dell assunzione di un farmaco orale che presentava tra gli effetti collaterali quello del possibile sanguinamento e a causa dell impossibilità da parte del paziente ad assumere alimenti o farmaci per os, e inoltre per l avanzato stato locale della neoplasia gastrica, oltre- Fig. 1. TC addome preoperatoria: (a) cavità gastrica; (b) neocavità gastrica; (c) comunicazione tra le due cavità; (d) metastasi epatiche.

4 _Catani_Chir Ita :10 Pagina 130 NUOVI ORIENTAMENTI NELLA CURA DEI TUMORI STROMALI GASTROENTERICI (GIST) AVANZATI E METASTATICI Fig. 2. Pezzo operatorio: (a) esofago; (b) stomaco; (c) cavità gastrica; (d) duodeno; (e) milza; (f) colon trasverso. Fig. 3. PET, controllo a 8 mesi dall intervento chirurgico. tutto in fase emorragica, veniva posta indicazione a una gastrectomia totale. Il paziente è stato quindi sottoposto a riequilibrio nutrizionale con terapia parenterale totale e trasfusioni di sangue e plasma, e dopo circa 2 settimane è stato sottoposto all intervento chirurgico programmato. All atto operatorio lo stomaco appariva di forma e volume modificato per la riflessione dello stesso, che dava origine a due cavità contigue e continue, la prima riferibile all originale struttura gastrica, mentre la seconda a un estroflessione della parete gastrica originale lungo la grande curva. La neoplasia appariva indissociabile dalla milza, dalla superficie anteriore della coda del pancreas e da un tratto di mesocolon trasverso, mentre aderiva tenacemente al lobo sinistro epatico e al diaframma. Veniva pertanto eseguita una gastrectomia totale con splenectomia, resezione della coda del pancreas e del colon trasverso (Fig. 2). Il decorso postoperatorio è stato regolare e l alimentazione è ripresa in 5a giornata. È stato dimesso in 8a giornata postoperatoria in buone condizioni dal punto di vista sia clinico sia ematochimico. A 1 mese dall intervento il paziente ha iniziato la terapia con 400 mg di imatinib al dì, senza riportare effetti collaterali. A 2 e a 5 mesi il paziente è stato controllato con una TC che ha mostrato una progressiva riduzione volumetrica della metastasi polmonare. Le metastasi epatiche hanno mostrato inizialmente una diminuzione volumetrica, e poi sono rimaste sostanzialmente invariate. Il successivo studio del parenchima epatico con la PET (tomoscintigrafia globale corporea) non ha rilevato aree attive di captazione anomala (Fig. 3). A 15 mesi dall intervento il paziente è in ottime condizioni generali, con una ripresa ponderale di 13 kg. Discussione Un tempo confusi con altre neoplasie connettivali del tratto gastrointestinale, i GIST sono oggi un entità clinica ben distinta, diagnosticabile in base alla positività all indagine immunoistochimica per l antigene CD117. È ipotizzato che la causa di malattia sia un alterazione molecolare, e che l attività di una c-kit tirosinchinasi anomala dia il via a un incontrollata proliferazione cellulare 1,3. Il GIST ha un età di massima incidenza tra i 40 e i 70 anni di 1-2/ La sede di localizzazione più frequente è lo stomaco (50-70%), seguita dal tenue (20-30%), dal retto-colon (10%) e dall esofago (5%); nel 5% dei casi viene diagnosticato in altre sedi addominali 3,9. Le caratteristiche cliniche che dovrebbero far sorgere il sospetto di GIST sono l emorragia gastrointestinale, che può derivare da tumori ulceranti e, naturalmente, ostruzione gastrointestinale o massa palpabile 10,11. Inoltre dal 20% al 30% dei tumori piccoli asintomatici scoperti durante gli studi con tecniche di imaging o interventi chirurgici per altre malattie sono accertati come GIST. È probabile che molti di questi GIST incidentali, endoscopici o laparotomici, abbiano un ottima prognosi. Comunque, la mutazione dell oncogene c-kit, alla base della patogenesi dei GIST, è rilevabile anche nei tumori in fase molto iniziale e a basso rischio 1,3. Negli altri casi la diagnosi tende a essere molto tardiva, in maniera non dissimile da quanto accade per i sarcomi retroperitoneali 3,7. Non esiste una vera classificazione in stadi del GIST, ma è possibile comunque suddividerlo, a seconda della presentazione clinica e della prognosi, in: a. localizzato, cioè una neoplasia circoscritta, confinata all organo di origine, non infiltrante. Il poten-

5 CHIRURGIA ITALIANA VOL. 57 N. 1 PP ziale di malignità dipende fondamentalmente dalle dimensioni e dall attività mitotica; b. avanzato, una neoplasia che ha invaso le strutture e/o gli organi adiacenti. In questi casi la malignità è certa e spesso, ma non obbligatoriamente, sono presenti metastasi; c. metastatico, una neoplasia contrassegnata dalla presenza di una o più metastasi a distanza, nella maggior parte dei casi a livello epatico. Viene poi definito ricorrente la recidiva in loco della neoplasia, con o senza metastasi, dopo resezione del GIST primario. Questa può presentarsi anche a distanza di parecchi anni dall intervento 3,7. Nella forma localizzata la terapia elettiva è la resezione completa. La recidiva, a seconda dell esistenza o meno di fattori predittivi, può arrivare al 50% entro i 5 anni. Sono considerati fattori predittivi di ricorrenza la dimensione del tumore > 5 cm e la presenza di un attività mitotica spiccata 3,12,16. Nel GIST ricorrente, metastatico o non, nel GIST avanzato e in quello metastatico, i risultati del solo trattamento chirurgico palliativo si sono rivelati scoraggianti, con una sopravvivenza mediana che non superava i 9-12 mesi. Inoltre i GIST sono altamente resistenti alla chemioterapia tradizionale, indipendentemente dall agente chimico utilizzato. È stato calcolato, con i risultati di studi di complessivi 270 casi pubblicati dal 1989, che solo il 4.4% dei pazienti aveva risposto alla chemioterapia 2. Tra i fattori che potrebbero spiegare questa resistenza ci sarebbe un espressione, da parte dei GIST, dei prodotti della proteina coinvolta nella resistenza multipla al farmaco del gene MDR-1. È stato anche ipotizzato che il segnale anomalo a partenza dal c-kit attivato invii un segnale alle cellule del GIST, mantenendole in vita dopo qualsiasi chemioterapia 1,2. Il nostro paziente era portatore di una forma particolarmente grave, un GIST sia localmente avanzato sia con metastasi multiple epatiche e polmonare. Alla luce delle poche possibilità di trattamento per questa malattia negli stadi più avanzati, abbiamo cominciato a interessarci degli importanti studi patologici che hanno sottolineato il ruolo essenziale della diagnosi con immunoessay per il recettore tirosinchinasico kit, e delle successive sperimentazioni cliniche iniziate nel 2000 in una donna portatrice di una forma ricorrente e metastatica di GIST con l imatinib, il primo inibitore di specifiche tirosinchinasi anomale. Il farmaco riconoscerebbe e bloccherebbe il sito di attivazione della c- kit tirosinchinasi anomala. Questo primo caso dimostrò chiaramente l attività antiutumorale del farmaco sulle metastasi epatiche della paziente, la precocità dell effetto rilevabile con la PET, l aspetto istopatologico della risposta e la tendenza dell effetto clinico a mantenersi nei mesi successivi all inizio della terapia 1,2. Nel corso dello stesso anno furono avviati due studi multicentrici, uno nordamericano e uno europeo che dimostrarono, a fronte di una bassissima probabilità di risposta dei GIST alla chemioterapia convenzionale, un attività antitumorale dell imatinib intorno all 85% 1,2,17. Questa attività antitumorale si è tradotta chiaramente in un vantaggio di sopravvivenza, come dimostrato in uno di questi studi, e anche in una risposta antitumorale spesso notevole e rapida sotto il profilio clinico in presenza di sintomatologia di base 1,2,18,19. L imatinib viene somministrato a una dose giornaliera che attualmente è di 400 mg/die. La terapia è usualmente ben tollerata, con effetti collaterali limitati e concentrati soprattutto nelle prime settimane di terapia. L effetto più frequente è l edema, periorbitario o degli arti inferiori, e tra gli effetti collaterali più rari c è l emorragia 18. Il nostro paziente ha iniziato la terapia dopo 1 mese dalla dimissione, senza riportare, ancora a 15 mesi dall intervento, alcun effetto collaterale. La risposta tumorale è spesso notevole e rapida sotto il profilo clinico in presenza di sintomatologia di base. Vi è poi il dato della risposta precocissima rilevabile alla PET. Con questo esame è rilevabile infatti in molti pazienti una significativa diminuzione precoce dell attività glicolitica del tumore. È ovvio che questa assenza precoce di captazione alla PET coincide evidentemente con una inattivazione funzionale a livello molecolare e non con una scomparsa della neoplasia. In questo senso la PET è soprattutto un predittore di risposta. Infatti la TC e la RMN non sono in grado di evidenziare chiaramente se la neoplasia stia rispondendo o meno: vi sono casi infatti in cui, nella fase iniziale, c è un vero e proprio aumento di volume del tumore, essenzialmente determinato da fenomeni di tipo necrotico-emorragico, che evidentemente rappresentano segni di risposta 1,19,22. Si deve sempre considerare questo per evitare di interpretare come progressione quadri che sono in realtà di franca risposta. La PET può eventualmente dirimere un eventuale dubbio diagnostico. Il controllo strumentale del nostro paziente con la TC aveva infatti rilevato un iniziale diminuzione volumetrica delle lesioni epatiche, che però erano rimaste invariate nel successivo controllo a 5 mesi. La successiva PET ha però dimostrato che le formazioni sono inattive (Fig. 3). Dai risultati ottenuti nel nostro paziente possiamo oggi affermare, a 15 mesi da quella che sembrava una prognosi infausta, che l associazione tra terapia chirurgica e terapia molecolare ha certamente rappresentato una svolta importante nella prognosi a breve termine della malattia in fase avanzata. Resta certamente da definirne l impatto a medio e a lungo termine, ma i follow-up clinici del nostro e degli altri pazienti, insieme

6 132 NUOVI ORIENTAMENTI NELLA CURA DEI TUMORI STROMALI GASTROENTERICI (GIST) AVANZATI E METASTATICI con la prosecuzione degli studi molecolari e in particolare su questo farmaco e su eventuali effetti collaterali a distanza rappresenteranno certamente un grande aiuto nella cura di questa gravissima malattia. Bibliografia 1. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, Tuveson D, Silberman S, Capdeville R, Dimtrijevic S, Druker B, Demetri GD. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001; 344: Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Management of malignant gastrointestinal stromal tumours. The Lancet Oncology 2002; 3: DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000; 231: Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors - definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch 2001; 438: Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors: reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983; 7: Rodriguez Montes JA, Garcia-Sancho Tellez L, Larrauri Martinez J, Fernandez de Lis S, Garcia- Sancho Martin L. Malignant stromal tumors of the stomach. Hepato-Gastroenterology 1998; 45: Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ, Miettinen M, O Leary TJ, Remotti H, Rubin BP, Shmookler B. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002; 33: Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumours; recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol 1999; 30: Catani M., De Milito R., Chiaretti M., G. Manili, Spaziani E., A. Antoniozzi, M. Rengo. La laparoscopia nella diagnosi e nel trattamento di un raro caso di emorragia digestiva da gastrointestinal stromal tumor. Chirurgia 2000; 13: Suster S. Gastrointestinal stromal tumors. Sem Diagn Path 1996; 13: Serio G, Montresor E, Costantini E, Maragos S, Bortolasi L, Nicoli N, Iacono C. I tumori dello stroma gastrointestinale a localizzazione gastrica. Nostra esperienza in 25 casi. Chir Ital 1998; 50: Crosby JA, Catton CN, Davis A, Couture J, O Sullivan B, Kandel R, Swallow CJ. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol 2001; 8: Rudolph P, Gloeckner K, Parwaresch R. Immunophenotype, proliferation, DNA ploidy, and biological behavior of gastrointestinal stromal tumors: a multivariate clinicopathologic study. Hum Pathol 1998; 29: Clary BM, DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Brennan MF. Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcoma of the abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Surg Oncol 2001; 8: Fong Y, Coit DG, Woodruff JM, Brennan MF. Lymph node metastasis from soft tissue sarcoma in adults: analysis of data from a prospective database of 1772 sarcoma patients. Ann Surg 1993; 217: Mudan SS, Conlon KC, Woodruff JM, Lewiss JJ, Brennan MF. Salvage surgery for patients with recurrent gastrointestinal sarcoma: prognostic factors to guide patient selection. Cancer 2000; 88: Croom KF, Perry CM. Imatinib mesylate in the treatment of gastrointestinal stromal tumors. Drugs 2003; 63: Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, Lydon NB, Kantarjian H, Capdeville R, Ohno-Jones S. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New Engl J Med 2001; 344:

7 CHIRURGIA ITALIANA VOL. 57 N. 1 PP Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, Van den Abbeele AD, Eisenberg B, Roberts PJ, Heinrich MC, Tuveson DA, Singer S. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347: van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, Stroobants S, Donato di Paola E, Dimitrijevic S, Martens M, Webb A, Sciott R. Safety and efficacy of imatinib mesylate (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet 2001; 358: Joensuu H, Dimitrijevic S. Tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate (STI571) as an anticancer agent for solid tumors. Ann Med 2001; 33: Van den Abbeele AD, Badawi RD, Cliché JP. 18F-FDG-PET predicts response to imatinib mesylate (Gleevec) in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST). Proc Am Assoc Clin Oncol 2002; 21: 403a (abstr).