Simmetria nelle molecole Chiralità Distinzione tra gruppi enantiotopici e diastereotopici Sintesi stereoselettive Metodi per la determinazione dell

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1 Simmetria nelle molecole Chiralità Distinzione tra gruppi enantiotopici e diastereotopici Sintesi stereoselettive Metodi per la determinazione dell eccesso enantiomerico Catalisi stereoselettiva Esperienza 4

2 Elementi ed operazioni di simmetria Elementi perazioni - asse di rotazione C n (n = 1, 2, 3,... ) - rotazione attorno all' asse di 360 /n - piano di riflessione σ - riflessione nel piano - centro di inversione i - inversione delle coordinate (da x,y,z a -x,-y,-z) - asse di roto-riflessione S n (n = 4, 6,...) - rotazione attorno all' asse di 360 /n seguita da una riflessione in un piano perpendicolare all' asse (per n = 1, S 1 = σ; per n = 2, S 2 = i) Gli elementi di rotazione semplice C n e le corrispondenti operazioni sono detti del primo ordine Gli elementi di riflessione S n e le corrispondenti operazioni sono detti del secondo ordine Anche gli elementi σ e i e le relative operazioni sono detti del secondo ordine

3 Una molecola è chirale quando possiede solamente elementi di simmetria del primo ordine

4 Esempi di molecole che posseggono assi di rotazione semplici Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl C 2 C 3 C 4 Cl Me C 1 C 6 C solo una rotazione di 360 (l' operazione "identita'") genera la stessa molecola

5 Esempi di molecole che posseggono piani di riflessione 1 σ 2 σ 4 σ 7 σ 1 + σ Me Me C Me C 1 C 2 molecole che non contengono nessun σ

6 Esempi di molecole che posseggono un i ouns n C C i = S 2 C C C C C C rotazione di 180 riflessione Me Me Me Me S 4

7 Relazioni tra coppie di isomeri (K. Mislow,Bull. Soc. Chim. Belg. 1977, 86, 595) Si consideri 3 C C ed una qualsiasi molecola a formula C La molecola di riferimento ed il suo isomero sono correlate da un' operazione di simmetria? E' un' operazione del primo ordine? sì no anno lo stesso tipo di legami, la stessa costituzione? sì no sì no (un C n ) (un S n ) C C 3 C C 3 3 C C 2 C C omomeri enantiomeri diastereoisomeri isomeri costituzionali equivalenti per simmetria non equivalenti per simmetria

8 Relazioni tra atomi o gruppi di atomi di una molecola Gli atomi o i gruppi di atomi sono correlati da un' operazione di simmetria? E' un' operazione del primo ordine? sì no anno lo stesso tipo di legami, la stessa costituzione? sì no sì no (un C n ) (un S n ) omotopici enantiotopici diastereotopici costituzionalmente eterotopici equivalenti per simmetria non equivalenti per simmetria Me y c b d a' a Me x Me x and Me y = omotopici (scambiati da C 2 ) a and c = omotopici (scambiati da C 2 ) a and b = enantiotopici (scambiati da σ) b and c = enantiotopici (scambiati da i) a and a' = diastereotopici a and d = costituzionalmente eterotopici

9 R R X X X, X omotopici [R = R] Si comportano in modo identico R R' X X enantiotopici [R=R'] Si comportano in modo identico solo in assenza di reagenti chirali R R* X X diastereotopici [R = R* ; R* Chirale ] Si comportano in modo diverso Danno segnali diversi all NMR

10 Conseguenze della generazione di unita' stereogeniche Considerazioni di simmetria e di topicita' relativa permettono di prevedere il numero di segnali di uno spettro NMR protonico, nonchè il tipo ed il numero degli stereoisomeri che si possono formare in una reazione che genera unita' stereogeniche. In particolare, sostituzione di atomi (o gruppi di atomi, o su facce): omotopici CR CR Me CR CR non genera stereoisomeri enantiotopici CR Ph Me CR Ph + Me CR Ph genera enantiomeri diastereotopici CR* CR R * R CR* R Ph Me + Me Ph Ph genera diastereoisomeri

11 Atomi, gruppi di atomi, e facce diastereotopici Gli atomi e i gruppi diastereotopici sono indicati in grassetto; le molecole asteriscate posseggono anche facce diastereotopiche. F Me F F Me ClFC * * Cl R Me * *

12 La chiralita' e' una proprieta' "pervasiva" della molecola Tutti i punti di una molecola chirale sono chirali e sono definiti chirotopici (K. Mislow and J. Siegel, JACS 1984, 106, 3319) La chirotopicita' e' la proprieta' di un punto di una molecola che giace in un intorno chirale, cioe' che non giace su un elemento di simmetria del secondo ordine. Poiche' una molecola chirale non contiene elementi del secondo ordine, tutti i suoi punti sono chirotopici. A l' interno di una molecola la

13 cumino "the less active enatiomer should be regarded as a medicinal pollutant.." carvone * menta "all new drugs should be marketed as single enantiomers unless it can be shown that the racemate has added benefits" saccarosio C 2 C 2 D: metabolizzato L: Non-metabolizzato About 1/3 of medicinal drugs are chiral; in 9 out of 10 of the top selling drugs, the active ingredient is chiral (+) Repellente per zanzare PTX (+)-251D N (-) 10 volte meno efficace (R)-(+)-Dichloroprop Cl 3 C C 2 R (+) erbicida Cl S (-) non attivo

14 Palitossina: il composto naturale, non-peptidico, più tossico Sintesi realizzata da Kishi nel 1994 Possiede 64 centri stereogenici Sono possibili 2 64 stereoisomeri Impossibile senza sintesi stereoselettiva 2 N N N

15 Metodi per ottenere composti chirali 1) Sintesi da composti enantiomericamente puri 2) Tecniche di risoluzione chirale 3) Metodi che prevedono ausiliari chirali 4) Catalisi asimmetrica a) enzimatica b) chimica/ biomimetica -catalisi con metalli -organocatalisi

16 Applicabilità generalmente ampia all interno di classi di reazioni Catalizzatori organometallici possono essere tossici Non rimane contaminazione da parte di metalli Biodegradabili Catalizzatori organici Applicabilità ristretta a poche classi di reazioni Generalmente altamente chemo, regio, distereo- ed enantioselettivi Richiedono condizioni blande L elevata selettività rende possibili reazioni one-pot Non sono tossici Scarsa applicabilità a sostanze diverse Scarsa stabilità in vitro Enzimi

17 Determinazione del decorso stereochimico di una reazione stereoselettiva Una volta effettuata una reazione stereoselettiva e' necessario determinare : - con quale eccesso si e' ottenuto uno stereoisomero rispetto all' altro; - quale e' la configurazione relativa e/o assoluta dello stereosiomero maggioritario. L' eccesso enantiomerico (ee) e' espresso dall' equazione: ee% = R - S R + S x 100 ( se R > S) Da cui % R = R R + S x 100 = ee% 2 + ee% Se ee = 93% allora % R = 96.5 In altre parole c'e' il 93% di R e il 7% di racemo. Se ee = 100% il prodotto viene definito enantiomericamente puro.

18 Metodi di I classe: polarimetria -Semplice: Sperimentalmente si sfrutta un paragone di potere ottico rotatorio con un valore noto e presunto essere quello di un campione puro. Teoricamente si basa sull' esistenza di una relazione lineare tra il potere ottico rotatorio e la composizione enantiomerica secondo l' equazione: ee% = α α max x 100 -Poco preciso: Si devono assumere: l' esistenza della relazione lineare; la riproducibilita' delle condizioni sperimentali della misura di [α]; la bontà della determinazione (sperimentale) di [α] max Anche se si opera correttamente l'incertezza e' circa del 3%, valore troppo elevato per molte applicazioni.

19 Metodi di I classe: NMR e cromatografia NMR: Essendo equivalenti per simmetria, due enantiomeri danno spettri NMR identici. Tuttavia, in presenza di un agente enantiopuro che interagisca in modo non covalente con gli enantiomeri, questi possono dare segnali differenti, che, se integrabili separatamente, consentono la determinazione dell' ee. Tra gli agenti enantiopuri i piu' efficienti sono i reagenti di shift chirali, complessi di lantanidi che coordinano i siti basici del substrato da analizzare creando complessi a geometria diversa e quindi intorni magneticamente non equivalenti. In pratica, protoni enantiotopici ed indistinguibili diventano diastereo-topici e differenziabili. Nelle migliori condizioni il metodo ha un' incertezza del 2% ed e' molto generale.

20 Cromatografia: Sfrutta l' eluizione di una miscela di enantiomeri su una fase stazionaria enantiomericamente arricchita e le interazioni diastereoisomeriche che si creano tra la fase stazionaria e gli enantiomeri. Le interazioni sono non covalenti (legame a, π/π, elettrostatiche) e si traducono in tempi di ritenzione diversi per i due enantiomeri, i cui picchi vengono integrati separatamente. Le interazioni devono essere almeno tre (modello di Pirkle), una delle quali deve essere piu' o meno forte a seconda della configurazione dell' enantiomero. Un' interazione piu' forte produce un tempo di ritenzione maggiore. Il metodo e' molto sensibile, e, se applicato correttamente, ha un' incertezza < 1% ed e' molto generale. C 3 Me naproxen Conditions: Chiralpak AD- exane/ipa/tfa, 80:20:0.1 Flow: 1.0 ml/min

21 Fasi stazionarie chirali 1) A base di polisaccaridi (amilosio e cellulosa) ancorati a particelle di silica [compatibili con alcoli come eluenti] 2) Fasi di tipo Pirkle o Brush sfruttano interazioni diverse (π-π, legami ad, interazioni steriche) generate in seguito all interazione con piccole molecole legate alla silica [adatte solo a molecole aromatiche] 3) A base di ciclodestrine [adatte a molecole con gruppi idrofobici o aromatici che possono essere introddotti nella cavità delle ciclodestrine] 4) A base di glicopeptidi macrociclici legati alla silica, contengono molti centri chirali e cavità capaci di ospitare gli analiti. 5) A base di proteine [adatte a soluzioni acquose, in presenza di analiti ionizzabili]

22 Metodi di II classe Prevedono la trasformazione di una miscela di enantiomeri in diastereoisomeri. Qualunque metodo analitico sufficientemente sensibile (NMR, cromatografia) può differenziare due diastereosiomeri e permette di risalire all' ee dal rapporto dastereoisomerico. Va notato che la trasformazione degli enantiomeri in diastereoisomeri ed il fatto stesso che questi ultimi abbiano proprieta' chimico-fisiche diverse possono essere fonti di notevoli errori. Per convertire correttamente una miscela di enantiomeri in una di diastereosiomeri si deve: - usare un agente derivatizzante enantiopuro - avere reazioni quantitative o che procedono in assenza di risoluzione cinetica - non incorrere in racemizzazioni L' analisi deve evitare - arricchimenti accidentali in uno dei due diastereoisomeri (per esempio per differenza di solubilità) - risposte non lineari rispetto alla concentrazione (per esempio per differenza di assorbimento UV)

23 ESP. 5 Determinazione dell eccesso enantiomerico di una miscela di R /S 1-feniletilammina C 3 C 3 N 2 N 2 R S analisi polarimetrica in etanolo. Dato di letteratura: (S)-( )-1-feniletilammina: [a] D = 30, Conc = 0.1 g/ml in Et.

24 ESP. 5 Determinazione dell eccesso enantiomerico di una miscela di R /S 1-feniletilammina C 3 C 3 N 2 N 2 R S analisi PLC chirale. Method A. Synthesis of the acetamide Ac 2, Et 3 N N 2 C 2 Cl 2 rt 1 2 N

25 ESP. 5 Determinazione dell eccesso enantiomerico di una miscela di R /S 1-feniletilammina C 3 C 3 N 2 N 2 R S analisi 1 -NMR con shift reagent chirale. 3 C C 3 CF 3 3 C Eu 3

26 Sintesi stereoselettiva Preparazione di farmaci enantiomericamente puri, in modo meno costoso rispetto all estrazione da fonti naturali CEMSELETTIVITA : reazione preferenziale di un gruppo funzionale rispetto ad un altro REGISELETTIVITA : formazione preferenziale di uno o più isomeri strutturali per reazione di un gruppo funzionale STERESELETTIVITA : formazione preferenziale di uno o più prodotti che differiscono solo per la configurazione

27 Sintesi stereoselettiva Reazione di due enantiomeri con una molecola chirale Es. Esterificazione di un acido chirale con un alcol chirale G TS 1 TS 2 NB: caso simile se invece di una coppia di enantiomeri si ha un doppio legame prochirale E 1, E 2 + R* P 2 diastereoisomeri P 1 Coord. reazione

28 Sintesi stereoselettiva Reazione di due enantiomeri con una molecola achirale Es. Esterificazione di un acido chirale con un alcol achirale G TS 1, TS 2 NB: caso simile se invece di una coppia di enantiomeri si ha un doppio legame prochirale E 1, E 2 + R NB2: in casi particolari si possono formare diastereoisomeri P 1, P 2 enantiomeri Coord. reazione

29 Catalisi stereoselettiva: utilizzo di un catalizzatore chirale Il catalizzatore permette cammini alternativi, a basse energie Se il catalizzatore è chirale, può permettere di differenziare le energie dei cammini di reazione dei due enantiomeri E 1 E 2 + R + R Cat * Cat * E 1 E 2 R Cat * R P 1 P 2 enantiomeri Cat * Stati di transizione diastereoisomerici

30 Utilizzo di un catalizzatore chirale Reazione non catalizzata TS 1, TS 2 E 1 R Cat * G E 1 R Cat * E 1, E 2 + R P 1, P 2 enantiomeri Coord. reazione

31 Utilizzo di un catalizzatore chirale G E 1 R Cat * ΔΔG E 1 R ΔG 1 ΔG 2 Cat * E 1, E 2 + R Il catalizzatore agisce sulla cinetica del processo, non sulla termodinamica P 1, P 2 enantiomeri Coord. reazione

32 Reazioni controllate cineticamente (non termodinamicamente) La differenza di velocità di E 1 ed E 2 sarà legata al ΔΔG E 1 + R Cat * v 1 = d[p 1 ]/dt = k 1 [E 1 ] n [R] m [Cat *] p E 2 + R Cat * v 2 = d[p 2 ]/dt = k 2 [E 2 ] n [R] m [Cat *] p A inizio reazione ( [E 1 ] = [E 2 ] ): v 1 / v 2 = k 1 / k 2 = exp(-δg 1 /RT) / exp(-δg 2 /RT) = exp(-δδg /RT) ΔΔG = RT*ln(k 2 /k 1 )

33 ΔΔG = RT*ln(k 2 /k 1 ) Dato un certo sistema, ΔΔG è fissato Come varia k 2 /k 1 in funzione della T? k 2 /k Kcal/mol 1 kcal/mol 1.5 Kcal/mol 2 kcal/mol 4 kcal/mol T (K) Valori fissati di ΔΔG

34 NTA BENE (1) k 2 /k Kcal/mol 1 kcal/mol 1.5 Kcal/mol 2 kcal/mol 4 kcal/mol T (K) Anche se il valore di k 2 /k 1 aumenta al diminuire di T, i valori assoluti di k 2 e k 1 diminuiscono entrambi, cioè le reazioni diventano molto più lente!! ln (k) = -ΔG/RT

35 NTA BENE (2) Fissato un sistema, compresa la T, si avrà un rapporto k 2 /k 1 costante Se però la velocità di reazione dipende dalla conc. del reagente, il rapporto tra le velocità non rimarrà costante durante il corso della reazione es: E 1 + B P 1 E 2 + B P 2 Miscela di E 1 e E 2 che reagiscono con B, con k 1 > k 2 v 1 = d[p 1 ]/dt = k 1 *[E 1 ]*[B] v 2 = d[p 2 ]/dt = k 2 *[E 2 ]*[B] v 1 /v 2 = k 1 *[E 1 ]*[B]/k 2 *[E 2 ]*[B] = k 1 *[E 1 ] k 2 *[E 2 ] Il rapporto tra le velocità sarà massimo all inizio, per poi diminuire, dovuto al consumo di [E 1 ]