PROGETTO DELLO STUDIO

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1 Prevalenza e ruolo predittivo della riduzione del filtrato glomerulare stimato (egfr) sul rischio cardiovascolare nel diabete tipo 2: studio italiano. Gruppo di Studio Nefropatia Diabetica SOCIETA ITALIANA DI DIABETOLOGIA PROGETTO DELLO STUDIO

2 Base di partenza scientifica Il diabete è la più importante causa di insufficienza renale terminale (end-stage renal disease, ESRD) negli Stati Uniti, con un incidenza pari al 44% del totale nel periodo , di cui quasi il 90% attribuibile al diabete di tipo 2 e il resto al diabete di tipo 1 (1); ciò è vero anche in Europa (2). In Italia, il 16% dei pazienti entrati in terapia sostitutiva renale nel periodo sono risultati affetti da diabete (3). In tutto il mondo, la prevalenza dell ESRD è in crescita, soprattutto per la quota attribuibile alla nefropatia diabetica; ciò è legato in primo luogo al drammatico incremento della prevalenza del diabete di tipo 2 (4). I soggetti con diabete mellito di tipo 2 sono caratterizzati da un eccesso, pari a circa 2 volte, di morbilità e mortalità cardiovascolare, rispetto alla popolazione generale. La nefropatia diabetica comporta una netta riduzione della aspettativa di vita dovuta in gran parte ad un eccesso di rischio cardiovascolare, che è aumentato non solo nella fase di ESRD, ma anche, seppure in misura minore, nella fase di micro e macroalbuminuria (5,6). Di particolare interesse dal punto di vista clinico è, quindi, individuare fattori in grado di predire gli eventi cardiovascolari nei diabetici, indipendentemente dai fattori noti. Studi recenti hanno mostrato come, sia nella popolazione generale (7) sia in pazienti con eventi cardiovascolari maggiori (8), la riduzione anche modesta del glomerular filtration rate (GFR) si associ ad aumentata morbilità e mortalità cardiovascolare e rappresenti un fattore di rischio indipendente. Non è tuttavia al momento noto se la stima del GFR sia in grado di fornire informazioni aggiuntive nei pazienti diabetici, in particolare se il ruolo predittivo sia indipendente da quello dell albuminuria. Dati preliminari su una casistica inglese hanno evidenziato come la mortalità cardiovascolare aumenti progressivamente con il declinare del GFR stimato (egfr), con incrementi rilevabili già per GFR di ml/min/1.73 m 2 (9). Analisi recenti, inoltre, hanno evidenziato come soggetti diabetici di tipo 2 possano presentare una ridotta funzione renale, sebbene normoalbuminurici (10). La sindrome metabolica è anch essa associata a compromissione della funzione renale, indipendentemente dalla presenza di microalbuminuria (11) e dalla successiva comparsa di diabete e ipertensione (12). Queste osservazioni, oltre a segnalare l'incapacità della microalbuminuria di per sè di individuare tutti i pazienti diabetici di tipo 2 con danno renale (13), suggeriscono l importanza della riduzione del GFR come marcatore di danno renale. Il metodo più diffuso per la stima del GFR è la misura della clearance della creatinina sulle urine delle 24 ore. Una stima indiretta è possibile attraverso la misura della creatininemia (mg/dl) e il calcolo del GFR con uno dei diversi metodi disponibili. L equazione del Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group modificata secondo Levey sembra essere la metodica di più semplice esecuzione e altrettanto valida della formula di Cockroft-Gault (14). Sono stati identificati numerosi fattori di rischio per lo sviluppo della nefropatia diabetica, fattori che ne influenzano anche la progressione (15). Tra questi vi sono la durata del diabete e il grado di controllo glicemico, gli altri componenti della sindrome metabolica quali ipertensione, dislipidemia e la stessa obesità, il fumo, il sesso maschile, l appartenenza razziale o etnica e la familiarità per ipertensione arteriosa e per malattie cardiovascolari. Tuttavia non è noto se i fattori che influenzano la comparsa della microalbuminuria e della riduzione del GFR siano gli stessi o abbiano lo stesso peso rispetto alle due condizioni.

3 Rationale L elevato rischio cardiovascolare nei pazienti diabetici rende prioritaria la ricerca volta all individuazione, in tale popolazione, di nuovi fattori predittivi. Tra questi, la riduzione del GFR è risultata essere fortemente associata alla morbilità e alla mortalità cardiovascolare nella popolazione generale. Tuttavia, non è al momento noto se la stima del GFR fornisca informazioni aggiuntive nei pazienti diabetici, e se il suo eventuale ruolo predittivo sia indipendente da quello dell albuminuria. La risposta a questo quesito può essere fornita soltanto da studi multicentrici in grado di reclutare una ampia casistica e di garantire così una potenza statistica sufficiente ad evidenziare l eventuale associazione tra egfr e morbilità e mortalità cardiovascolare. La distribuzione capillare dei servizi di diabetologia sul territorio nazionale rende possibile l attuazione del seguente progetto, di interesse prioritario per la comunità diabetologica internazionale. Obiettivi L indagine si propone di stimare, in un ampia coorte clinica multicentrica di soggetti con diabete di tipo 2: 1. la prevalenza della riduzione dell egfr e la sua associazione con i fattori di rischio cardiovascolari noti e con l albuminuria; 2. il ruolo predittivo dell egfr su morbilità e mortalità cardiovascolare in un follow-up di 3 anni, indipendentemente dai fattori di rischio noti; 3. l incidenza di micro e macroalbuminuria e riduzione del GFR in un follow-up di 3 anni,. Il progetto si propone altresì la costituzione di un database di pazienti con diabete di tipo 2, utilizzabile per l estrazione randomizzata di un sottogruppo da inserire in studi riguardanti aspetti genetici o fisiopatologici della malattia o studi di intervento. Risultati attesi Questa indagine epidemiologica fornirà dati originali sulla prevalenza della riduzione dell egfr nei pazienti diabetici di tipo 2, sui fattori di rischio associati e sul ruolo predittivo indipendente di tale fattore nei soggetti normo, micro e macroalbuminurici. Inoltre, il database potrà essere utilizzato in futuro per studi riguardanti aspetti genetici o fisiopatologici o per studi di intervento, da eseguire su un sottogruppo randomizzato di pazienti, in base a proposte dei singoli ricercatori e centri coinvolti.

4 Programma sperimentale Durata dello studio 4 anni (complessiva) Fasi dello studio Lo studio si compone di due fasi di 2 anni ciascuna, intervallate da un anno libero: 1. Studio trasversale (al tempo 0) a. reclutamento: mesi 1-12; b. analisi dei dati trasversali e produzione del manoscritto: mesi Studio longitudinale (a 3 anni di distanza) a. raccolta dei dati di follow-up della coorte: mesi 36-48; b. analisi longitudinale e produzione manoscritto: mesi Pazienti e potenza statistica Verranno reclutati i pazienti diabetici di tipo 2 consecutivamente afferenti ad un numero relativamente limitato di centri (9) distribuiti su tutto il territorio nazionale, in modo da raggiungere il numero di (3.000 pz. x 1 centro e pz. x 8 centri). Lo studio sarà altresì aperto ad altri centri per un numero minore di pz. al solo fine di costituire il database di pazienti con diabete di tipo 2. Al fine di valutare la potenza statistica, è stata utilizzata la distribuzione del GFR osservata nel Casale Monferrato Study, esclusi i soggetti con creatininemia >2 mg/dl (Bruno G, comunicazione personale): >60 ml/m/1,73 m 2 : 66% ml/m/1,73 m 2 : 26% ml/m/1,73 m 2 : 7% ml/m/1,73 m 2 : 1% <15 ml/m/1,73 m 2 : 0% Si stima quindi, che il reclutamento di pazienti consentirà di ottenere la seguente distribuzione nelle categorie di GFR: >60 ml/m/1,73 m 2 : pz ml/m/1,73 m 2 : pz ml/m/1,73 m 2 : 840 pz ml/m/1,73 m 2 : 120 pz <15 ml/m/1,73 m 2 : 0 pz La stima della potenza dello studio è stata effettuata considerando come end-point la sola mortalità, rispetto alla quale le stime relative alla popolazione italiana sono più solide. Nell ipotesi che un GFR < 45 ml/m/1,73 m 2 determini un rischio 2 volte superiore di mortalità rispetto alla popolazione diabetica nel suo insieme (6% vs. 3% per anno), lo studio di pazienti ha una potenza pari all 80% ( =0.05) di evidenziare tale eccesso di mortalità (almeno 814 eventi attesi per gruppo, associando il sottogruppo con GFR ml/m/1,73 m 2 e quello con GFR ml/m/1,73 m 2 ). Considerando un dropout del 20% e l inclusione tra gli end-points anche della morbilità, il reclutamento di diabetici è in grado di garantire allo studio in oggetto una potenza statistica adeguata.

5 Raccolta dei dati Il progetto prevede la raccolta, al tempo 0 (studio trasversale) e dopo 3 anni di followup (studio longitudinale), di: Dati anamnestici abitudini di vita (fumo, attività fisica); familiarità (per diabete, dislipidemie, ipertensione e malattie cardiovascolari precoci); diabete e compenso glicemico pregresso (media <4 HbA1c eseguite negli ultimi 2 anni); dislipidemia, ipertensione e relative terapie; trattamento antiaggregante e anticoagulante; comorbidità (neoplasie, distiroidismi, BPCO, epatopatia cronica, altre malattie renali); eventi cardiovascolari maggiori (infarto miocardico, ictus, ulcera/gangrena/amputazione e rivascolarizzazioni coronarica, carotidea ed arti inferiori); eventuale morte e relative cause (soltanto nello studio longitudinale). Dati clinici peso, altezza e circonferenza vita (facoltativa); pressione arteriosa sistolica e diastolica. Dati laboratoristici - HbA1c; - colesterolo totale e HDL, trigliceridi; - creatininemia e albumin excretion rate (AER) o albuminuria e creatininuria su urine spot (previa esclusione di sintomi riferibili a infezioni urinarie). Dati strumentali - fundus oculi; - ECG. Ad ogni centro sarà data libertà di ricavare le informazioni tramite archivio cartaceo o computerizzato, qualora correntemente aggiornato per tutte le informazioni necessarie allo studio, oppure direttamente tramite l intervista o l esame clinico del paziente o eventuali ulteriori esami strumentali che, a giudizio del medico, si dovessero rendere necessari ai fini dell accertamento diagnostico o della scelta terapeutica. La capacità di garantire il rilevamento dei dati richiesti è stata garantita dai singoli centri partecipanti che hanno sottoscritto l impegno a raccogliere i dati suddetti (vedi allegato). Le indagini di laboratorio saranno effettuate nelle diverse strutture diabetologiche. Al fine di garantire la comparabilità dei dati, sarà effettuata la standardizzazione dei risultati di HbA1c e della microalbuminuria, ma non dei lipidi e della creatininemia, per i quali il coefficiente di variazione delle determinazioni è generalmente basso in laboratori di grosse dimensioni. Ogni centro invierà pertanto almeno 10 campioni di sangue e urine ad un laboratorio di riferimento, per il dosaggio in doppio dei campioni. Saranno quindi costruite delle rette di regressione e stimati valori standardizzati che consentiranno di rendere comparabili i risultati provenienti dai diversi centri. Ogni centro dovrà mantenere traccia nel proprio archivio degli eventi cardiovascolari maggiori (infarto miocardico, ictus, ulcera/gangrena/amputazione e rivascolarizzazioni coronarica, carotidea ed arti inferiori) intercorsi in un periodo di follow-up di 3 anni e della data di diagnosi dell evento.

6 In caso di decesso, dovranno esserne riportate le cause, ricavate dallo SDO o dal certificato di morte. Inserimento dei dati I dati verranno raccolti attraverso la compilazione di una scheda su un database online al quale sarà possibile accedere via internet grazie ad un software installato su un server dedicato. La scheda è dotata di soluzioni informatiche atte a facilitare e guidare l operatore nella sua compilazione (vedi Allegato A per scheda e relative istruzioni per la compilazione). Il software presenta le seguenti caratteristiche: creazione del sito web; creazione del database nefropatia (scheda raccolta dati); creazione del database dei centri; creazione del database del personale che inserirà i dati per la gestione dei privilegi di accesso; controlli automatici del corretto inserimento dei dati; analisi dei dati su filemaker, da cui è semplice il trasferimento al software per l'analisi statistica. Il server presenta le seguenti caratteristiche: accessibilità a tutti i centri partecipanti limitatamente ai dati del singolo centro; accessibilità nel complesso (intero database) a tutti i componenti del direttivo del GdS. A tal fine si propone di utilizzare il server SID che gestisce GENFIEV ed è residente a Pisa. Esso ha connettività, software, problema privacy definito ed operativo e consentirebbe un notevole risparmio economico (vedi Allegato B per preventivo). Analisi dei dati Per ciascun paziente verranno calcolati automaticamente: età (anni) = anno compilazione scheda anno di nascita; BMI (kg/m 2 ) = peso (kg) / altezza (m 2 ); durata diabete (anni) = anno compilazione scheda anno diagnosi diabete; HbA1c standardizzata (%) = [6/limite superiore di normalità (soglia)] x valore rilevato HbA1c; HbA1c pregressa media standardizzata (%) = media valori HbA1c pregressa standardizzata (calcolati automaticamente a partire da valori di HbA1c pregressa inseriti, vedi 4 ); colesterolo non HDL (mg/dl) = colesterolo totale colesterolo HDL; colesterolo LDL (mg/dl) = [(trigliceridi / 5) + colesterolo HDL]; PA media (mmhg) = pressione diastolica + [(pressione sistolica pressione diastolica)/3]; egfr secondo la formula MDRD modificata (ml/min/1.73 m 2 ) = 186 x creatinina (in mg/dl) x età in anni x (nelle femmine) x (in soggetti di razza nera); egfr secondo la formula di Crockoft-Gault (ml/min) = [(140-età in anni) x peso in kg] / (72 x creatinina in mg/dl) (x 0.85 se donne); rapporto A/C (μg/mg):

7 o se creatininuria spot in mg/dl, [albuminuria spot (mg/l o g/ml) x 100] / creatininuria spot. o se creatininuria spot in mg/l, [albuminuria spot (mg/l o g/ml) x 1000] / creatininuria spot. o se creatininuria spot in g/l, [albuminuria spot (mg/l o g/ml)] / creatininuria spot. AER stimata secondo la forma dell Italian Microalbuminuria Study (16) (μg/min): convertito da log AER = (M) o (F) x [log rapporto A/C in mg/mm (M) o (F)]. albuminuria 24 ore calcolata (mg/24 ore): AER (min) x 1.44 o se maschio (M): logaer = x loga/c ( g/mg) Albuminuria 24 ore stimata (mg/24 ore) = 10 ^ logaer x 1.44 o se femmina (F): logaer = x loga/c ( g/mg) Albuminuria 24 ore stimata (mg/24 ore) = 10 ^ logaer x 1.44 albuminuria 24 ore calcolata (mg/24 ore): AER (min) x 1.44 età di morte (anni) = anno di morte anno di nascita. I pz. verranno suddivisi in 3 classi riguardo ai valori di albuminuria: 1. normoalbuminurici: AER <20 μg/min o <30 mg/24h - ACR <30 μg/mg 2. microalbuminurici: AER μg/min o mg/24h - ACR μg/mg 3. macroalbuminurici: AER >200 μg/min o 300 mg/24h - ACR >300 μg/mg I pz. verranno suddivisi in 5 classi (la classe 3 verrà ulteriormente suddivisa in 2 sottoclassi) riguardo ai livelli di egfr (formula del MDRD modificata e di Crockoft-Gault) secondo la classificazione della National Kidney Foundation K/DOQI: 1. >90 ml/min/1,73 m ml/min/1,73 m 2 3a ml/min/1,73 m 2 3b ml/min/1,73 m ml/min/1,73 m 2 5. <15 ml/min/1,73 m 2 I pz. verranno definiti normopeso, sovrappeso o obesi in base ai livelli di BMI: normopeso = <25 kg/m 2 ; sovrappeso = >25 - <30 kg/m 2 ; obesità I grado = >30 - <35 kg/m 2 ; obesità II grado = >35 - <40 kg/m 2 ; obesità III grado = >40 kg/m 2. I pazienti verranno definiti affetti da obesità centrale se circonferenza vita > 94 cm (M) o 80 cm (F). I pz. verranno definiti dislipidemici se livelli di trigliceridi, colesterolo HDL o colesterolo LDL anormali o in trattamento ipolipemizzante. I livelli di trigliceridi saranno definiti elevati se >150 mg/dl; i livelli di colesterolo totale saranno definiti elevati se >190

8 mg/dl; i livelli di colesterolo HDL saranno definiti ridotti se <40 mg/dl (M) o <50 mg/dl (F); i livelli di colesterolo non HDL saranno definiti elevati se >130 mg/dl; i livelli di colesterolo LDL saranno definiti elevati se >100 mg/dl. I pz. verranno definiti ipertesi se livelli pressori >130/85 mmhg o in trattamento ipotensivo. L analisi dei dati sarà affettuata presso il Dipartimento di Medicina Interna dell Università di Torino (Prof. G. Bruno). Al termine del primo anno (reclutamento), sarà condotta una analisi trasversale dei dati, al fine di definire la distribuzione delle classi di egfr nella coorte e l associazione con le diverse variabili. Sarà quindi utilizzata l analisi di regressione logistica multivariata al fine di valutare le variabili indipendentemente associate a valori di GFR <60 ml/min/1,73 m 2. Al termine del terzo anno (follow-up), sarà condotta un analisi sull incidenza di eventi cardiovascolari maggiori e di sopravvivenza. A tal fine, sarà utilizzata l analisi di regressione di Cox per valutare l effetto delle categorie dell egfr sull evento combinato (mortalità + morbilità cardiovascolare), indipendentemente dai fattori di rischio tradizionali (età, sesso, fumo, attività fisica, familiarità, durata del diabete, HbA1c, lipidi, pressione arteriosa, BMI e circonferenza vita), dal centro reclutante e dall albuminuria. Sarà inoltre valutata l incidenza di riduzione del GFR <30 ml/min/1,73 m 2, nonché di progressione / regressione della microalbuminuria, definite rispettivamente come raddoppio e dimezzamento dei livelli basali. Pubblicazione dei risultati I risultati dello studio saranno oggetto di pubblicazioni scientifiche a cura del comitato di coordinamento del Gruppo di Studio, in rappresentanza della SID, e riporteranno in allegato l elenco dei centri partecipanti. Le pubblicazioni saranno sottoposte al parere del Presidente SID e del Coordinatore della Commissione Scientifica.

9 Bibliografia 1. US Renal Data System, 2. ERA-EDTA Registry, 3. Registro Italiano di Dialisi e Trapianto, 4. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, : prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 21: , Ritz E, Rychlik I, Locatelli F, Halimi S. End-stage renal failure in type 2 diabetes: a medical catastrophe of worldwide dimensions. Am J Kidney Dis 34: , Bruno G, Merletti F, Biggeri A, Bargero G, Ferrero S, Pagano G, Cavallo-Perin P: Fibrinogen and albumin excretion rate are major independent predictors of 11-yrs cardiovascular mortality in type 2 diabetes: the Casale Monferrato Study. Diabetologia 48: , Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein K, Zelenkofske S, Leimberger JD, Califf RM, Pfeffer MA Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 51:1285, Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 51:1296, Bilous R, Connolly V, Roper N, Nag S: All cause and cardiovascular mortality in diabetic subjects increases significantly with declining glomerular filtration rate-10 year data from the South Tees Diabetes Mortality Study. Diabetologia 48 (Suppl 1), in press, 2005 (abstract) 10. MacIsaac RJ, Tsalamandris C, Panagiotopoulos S, Smith TJ, McNeil KJ, Jerums G. Nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes. Diabetes Care 27: , Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP: Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 16: , Kurella M, Lo JC, Chertow GM: Metabolic syndrome and the risk for chronic kidney disease among nondiabetic adults. J Am Soc Nephrol 16: , Parving HH, Chaturvedi N, Viberti G, Mogensen CE. Does microalbuminuria predict diabetic nephropathy? Diabetes Care 25: , Froissart M, Rossert J, Jacquot C, Paillard M, Houillier P. Predictive Performance of the Modification of Diet in Renal Disease and Cockcroft-Gault Equations for Estimating Renal Function. J Am Soc Nephrol 16: , 2005; Epub Jan 19, Colhoun HM, Lee ET, Bennett PH, Lu M, Keen H, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH. Risk factors for renal failure: the WHO Mulinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia 44 (Suppl 2): S46-S53, Mangili R, Deferrari G, Di Mario U, Giampietro O, Navalesi R, Nosadini R, Rigamonti G, Crepaldi G. Prevalence of hypertension and microalbuminuria in adult type 1 (insulin-dependent) diabetic patients without renal failure in Italy. 1. Validation of screening techniques to detect microalbuminuria. Acta Diabetol 29: , 1992