TERAPIA DELL ANEMIA NELL INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

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1 TERAPIA DELL ANEMIA NELL INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Francesca Cardarelli Arcispedale S.Maria Nuova Reggio Emilia Reggio Emilia, 25/1/2006

2 complicanza molto frequente nell IRC quasi totalita dei pazienti dializzati prevalenza è di 520 pazienti/milione di abitanti a RE I pazienti in terapia sostitutiva renale sono circa 1/8 dei pazienti con IRC SONO 8 VOLTE i dializzati prevalenza dei pazienti con IRC è di circa 4000 pazienti/milione di abitanti a RE

3 Quando iniziare la valutazione dell anemia nell IRC? Si osserva anemia frequentemente per valori di filtrato glomerulare <30-40 ml/min Nei diabetici si osserva anemia piu precocemente (valori superiori di filtrato glomerulare)

4 Decorso della nefropatia diabetica ed opzioni di intervento Clinicamente silente Clinicamente conclamata Clearance della creatinina (ml/min) Prevenzione primaria: - Controllo metabolico - Controllo dei fattori di rischio cardiovascolari Protezione renale: - Controllo pressorio - ACE inibitori - Dieta ipoproteica Correzione dell anemia Proteinuria (g\24 h) Durata del diabete (anni)

5 Come valutare il filtrato glomerulare? Il filrato glomerulare viene misurato con clearance della creatinina calcolato con la formula di Cockcroft-Gault FG = [140 eta ] x peso, se donna: x 0.85 creatininemia x 72

6 Patogenesi dell anemia uremica (normocromica normocitica ipoproliferativa) Fattori principali Inadeguata produzione di Eritropoietina Inibizione dell eritropoiesi: - tossine uremiche -PTH Ridotta sopravvivenza eritrocitaria: - cause extracorpuscolari - alterazioni metabolicoenzimatiche intrinseche Fattori aggiuntivi Deficit di ferro - assoluto - funzionale Malnutrizione proteicocalorica Stato infiammatorio Deficit di folati e/o vitamina B12 Accumulo di alluminio ACE-inibitori o sartani

7 Patogenesi dell anemia uremica (normocromica normocitica ipoproliferativa) Fattori principali Inadeguata produzione di Eritropoietina I livelli serici di eritropoietina sono inappropriati al grado di anemia, per cui la determinazione dell eritropoietina non è utile In assenza di altre cause di anemia il deficit relativo di eritropoietina e il fattore eziologico più verosimile

8 OBIETTIVO della TERAPIA Dopo aver escluso altre cause di anemia, iniziare la terapia appena Hb <11 g/dl per prevenire la patologia da anemia e per ridurre il costo della terapia la correzione dell anemia richiede un incremento di posologia del 20-30% rispetto al mantenimento di Hb g/dl

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10 Agenti stimolanti eritropoiesi È raccomandata la somministrazione di agenti stimolanti l eritropoiesi epoetina alfa, epoetina beta o darbepoetina a tutti i pazienti con anemia secondaria ad IRC per mantenere Hb tra g/dl.

11 Agenti stimolanti eritropoiesi OBIETTIVO: limite inferiore di Hb Raggiungere e mantenere Hb 11 g/dl indipendentemente da eta o sesso.

12 Agenti stimolanti eritropoiesi OBIETTIVO: limite superiore di Hb Variabile Non superare 12 g/dl di Hb, in particolare in: - patologia cardio-vascolare severa sintomatica (classe NYHA > III) - diabete mellito, specialmente se malattia vascolare periferica - anemia falciforme - non vi sono evidenze nei pazienti affetti da patologia polmonare condizionante ipossiemia né talassemia.

13 Agenti stimolanti eritropoiesi POSOLOGIA individuale, dipende da grado di anemia, presenza di copatologie. variabilità di risposta interindividuale di oltre 10 volte.

14 Agenti stimolanti eritropoiesi POSOLOGIA L obiettivo Hb g/dl viene raggiunto max pz con U di epoetina per settimana. viene mantenuto nel 90-95% dei pazienti con U di epoetina per settimana. Corrispondenza di attività nominale 1 mcg di darbepoetina = 200 U epoetina, almeno fino a U.

15 Agenti stimolanti eritropoiesi EVENTI ACUTI ANEMIZZANTI Aumentare la posologia del 30%

16 Agenti stimolanti eritropoiesi Frequenza di somministrazione Epoetina beta : s.c. tre volte alla settimana nella fase di correzione una volta nella fase di mantenimento Darbepoetina : s.c. una volta alla settimana nella fase di correzione anche meno frequentemente (ogni 2-4 settimane) nella fase di mantenimento

17 Equivalenza terapeutica dell epoetina beta SC monosettimanale o trisettimanale %Variazione 5 media rispetto al basale: ematocrito 3 Periodo di analisi 1-1 3/ sett 1 / sett -3-5 Basale Settimane

18 Agenti stimolanti eritropoiesi Via di somministrazione via ev per epoetina alfa (non deve essere somministrata s.c. per rischio di PRCA) vie ev e sc per epoetina beta e darbepoetina s.c. consente un risparmio della dose del 15-30% della epoetina beta; darbopoetina per via endovenosa è = a s.c. Nei pazienti con IRC epoetina beta dovrebbe essere somministrata s.c. per ragioni economiche e pratiche; anche darbepoetina s.c. è preferibile

19 Agenti stimolanti eritropoiesi MONITORAGGIO: FASE di correzione Monitorare Hb ogni 2-4 settimane Hb deve aumentare di 1-2 g/dl al mese Se Hb aumenta < 1 g/dl al mese aumentare la dose del 25%-50%. > 2 g/dl al mese diminuire la dose del 25%-50%. > 2,5 g/dl dopo 2 settimane diminuire del 75%.

20 Agenti stimolanti eritropoiesi MONITORAGGIO: FASE di mantenimento Monitorare Hb ogni 1-2 mesi Nei pazienti con dose-risposta stabile verifiche anche meno frequenti (es. ogni 2-3 mesi)

21 Agenti stimolanti eritropoiesi EFFETTI COLLATERALI Ipertensione arteriosa Trombosi accesso vascolare Minore accuratezza markers neoplastici PRCA (Pure red cell aplasia) Non causano progressione IRC o convulsioni

22 Effetti collaterali dell Eritropoietina Ipertensione arteriosa Eritropoietina Effetti vascolari diretti uptake cell. di Ca endotelina effetto mitogeno attivazione piastrinica stimolo alla proliferazione endoteliale Attivazione neuro-ormonale prostaglandine vasocostrittrici prostaglandine vasodilatatrici resistenza al NO Resistenze periferiche IPERTENSIONE Ematocrito Viscosità ematica (Maschio G. Nephrol Dial Transpl 1995; Vaziri ND. Am J Kidney Dis 1999)

23 Agenti stimolanti eritropoiesi RESISTENZA Necessita di dosaggi superiori a 300 U/Kg/settimana (circa U/settimana) di epoetina Cause più comuni: 1. carenza marziale, assoluta o funzionale 2. malattie infiammatorie (LES, artrite reumatoide, sclerodermia, amiloidosi, sarcoidosi, morbo di Crohn, vasculiti) od infettive.

24 Agenti stimolanti eritropoiesi Successivamente vanno ricercate altre possibili cause: Mieloma multiplo, mielofibrosi o altre neoplasie Malnutrizione, carenze vitaminiche (vit. B12, ac. folico) Dialisi inadeguata Iperparatiroidismo e intossicazione da alluminio Perdite croniche di sangue Emolisi, emoglobinopatie (talassemia, anemia falcif.) Utilizzo di ACE- o sartani, farmaci citotossici, IS

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26 UTILIZZO DEL FERRO Somministrare supplementi di ferro necessari per raggiungere e/o mantenere una Hb > 11 g/dl. Nella fase di induzione con epo, per ogni aumento atteso di 1 g/dl di Hb sono necessari 150 mg di ferro. Nella fase di mantenimento possono essere sufficienti 30 mg/settimana

27 UTILIZZO DEL FERRO OBIETTIVO raggiungere e mantenere livelli di ferritina >100 mcg/l e saturazione della transferrina (TSAT) >20% o una % di eritrociti ipocromici < 6% o contenuto di emoglobina nei reticolociti > 29 pg/cell

28 UTILIZZO DEL FERRO OBIETTIVO Prima di considerare un paziente resistente agli agenti stimolanti l eritropoiesi raggiungere livelli di: ferritinemia = mcg/l TSAT = 30-40% o eritrociti ipocromici < 2.5 % o contenuto di Hb nei reticolociti di circa 35 pg/cellula Non dovrebbero essere stabilmente superate TSAT >50% e ferritina >500 mcg/l

29 UTILIZZO DEL FERRO VIA DI SOMMINISTRAZIONE La via di somministrazione ottimale nei pazienti con insufficienza renale cronica è quella e.v., poichè il ferro per via orale è poco assorbito nei pazienti uremici. La dose e.v. ottimale è mg/settimana nei primi 6 mesi di terapia con agenti stimolanti l eritropoiesi

30 UTILIZZO DEL FERRO POSOLOGIA Non superare mg/dose con prodotti a base di sali a basso peso molecolare (ferro gluconato) riservando le dosi maggiori ai pazienti con transferrina >170 mg/dl diluire in soluzione fisiologica ottenendo una concentrazione finale <1 mg/ml infondere lentamente la preparazione diluita, a velocità <2 mg/minuto.

31 UTILIZZO DEL FERRO MONITORAGGIO FASE DI INDUZIONE CON EPO TSAT, ferritina e % degli eritrociti ipocromici 1 volta al mese FASE DI MANTENIMENTO CON EPO ogni 2-3 mesi se ferro ev < 125 mg/settimana non è necessario sospendere ferro prima dei controlli ematici se ferro ev di (o >1000 mg)/settimana sospendere ferro per 1 (o 2 settimane), prima dei controlli ematici

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33 TRASFUSIONI La trasfusione di emazie è giustificata solo in caso di acuta perdita ematica (emorragia, chirurgia), emolisi, resistenza agli agenti stimolanti l eritropoiesi, anemia sintomatica e/o associata a fattori di rischio (angina, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, arteriopatia, età avanzata, diabete)

34 TRASFUSIONI EVITARE TRASFUSIONI, soprattutto SE C E PREVISIONE DI TRAPIANTO o gia in lista SE E PROPRIO NECESSARIO TRASFONDERE IL PZ UTILIZZARE EMAZIE DELEUCOCITATE E FILTRATE

35 Caso clinico 1 LG. Maschio, 37 anni 1998 Beta-talassemia minor Hb 11.7 g/dl, MCV 57 fl, PLT , GB Hb 10.3, MCV 56, PLT e GB invariati 24/3/2005 creatininemia 2.3 mg/dl, Hb 9.6 g/dl, esami immunologici -- 19/4/2005 proteinuria nefrosica Ecografia renale: rene sinistro 13 cm, rene destro 10 cm, splenomegalia

36 Caso clinico 1 1/5/2005 cefalea, ipertensione arteriosa 12,0 11,0 21/5 ricovero in Nefro Creatininemia 4.4 mg/dl, BUN 87 mg/dl, K 6, P 6 10,0 9,0 8,0 Hb (g/dl) Hb 6.2 g/dl (6.9-6 g/dl) 7,0 Ferritina 249 ng/ml, IS 35% Aptoglob 52 (16<<200), LDH 484 (230<<460), PTH 220 6,0 5, mar-05 mag-05

37 Avreste trasfuso il paziente? Non lo abbiamo trasfuso Epo 4000 U 3 v alla settimana 23/5/2005 biopsia renale

38 Caso clinico 1 10/6 Hb7 14/6 Hb /6 Hb 8.4 Ferritina 139 ng/ml, IS 38%, EI 35% 12,0 11,0 10,0 9,0 8,0 Epo 4000 Ux2 Hb (g/dl) Ridotta Epo a 4000 U x2/sett 7,0 6,0 5,0 Epo 4000 Ux mar-05 mag-05 giu-05

39 Caso clinico 1 7/7 ricovero per crisi ipert Hb 8.2 Crea /7 Hb 9.6 Ridotta Epo a 4000/sett 23/7 Hb 9.4 Ferritina 82 ng/ml, IS 37%, EI 26%. Terapia marziale. 5/9 Hb 9.4 aumentata Epo 4000 x 2/sett 12,0 11,0 10,0 9,0 8,0 Epo 4000 U Epo 4000 Ux2 Epo 4000 Ux2 Epo 4000 Ux3 Hb (g/dl) 1/10 Hb 8 (rettorragia) Aumentata Epo a 4000 U x 3 e richiesto nuovo assetto marziale 7,0 6,0 5,0 Epo 4000 Ux mar-05 mag-05 giu-05 lug-05 ago-05 set-05 ott-05

40 MESSAGGIO: SE POSSIBILE NON TRASFONDERE EMAZIE

41 A quale valore di Hb arrivare nei talassemici? Non ci sono indicazioni nelle linee guida.

42 Caso clinico 2 Pure Red Cell Aplasia (PRCA)

43 Eziologia della PRCA Timoma Infezioni (parvovirus B19, Hep B & C, HIV) Malattie autoimmuni (LES, rheumatoid arthritis) Tumori solidi e linfomi Farmaco-indotto (isoniazid, procainamide, IS) Ab anti-eritropoietina (antibody-mediated PRCA)

44 PRCA anticorpo-mediata (Ab antieritropoietina) A partire dal 1999 c e stato un aumento dei casi di antibody- mediated PRCA Principalmente legati a Epoetina alfa Principalmente legati a somministrazione sottocutanea Mediana della durata del trattamento prima della diagnosi era 7 mesi (range 1 mese-5 anni)

45 Aumento dei casi di PRCA dal1999 Antibody-mediated PRCA Rates Rate per 100,000 patient-years Eprex Eprex

46 Proprieta strutturali: variaz sequenza Cambiamenti nella glicosilazione formulazione (polisorbato 80?) PRCA VIA di SOMMINISTRAZIONE Contaminanti Impurita Caratteristiche paziente Durata trattamento

47 PRCA in paziente con IRC Hemoglobin (g/dl) Erypo 6000 U/wk SC Immune response initiates before Hgb declines Erypo 2000 U/wk SC Erypo 6000 U/wk SC/IV Weeks Aranesp 50 mcg/wk SC Erypo U/wk Neorecormon U/wk IV Aranesp 50 mcg/wk IV Antibody Positive RBC Transfusion PRCA Diagnosed

48 Diagnosi di PRCA causata da AB anti eritropoietina Storia clinica di anemizzazione nonostante aumento della dose di Epo, necessita di trasfusioni Bassi reticolociti, normali GB e PLT Possibile PRCA Escludere cause di resistenza all epo Biopsia osteomidollare Conferma PRCA Presenza di anticorpi contro epo nel siero

49 Test BIAcore biosensor assay Highly sensitive ( ng/ml) Real-time analysis of antibody binding and dissociation Antibody characterization (all isotypes and concentration) Radioimmune precipitation assay (RIP) Highly sensitive (5 10 ng/ml) Does not recognize all antibody isotypes (e.g., IgM and IgE) Occasional false positive results Bioassay Moderately sensitive (approx 500 ng/ml) Determines if antibodies have neutralizing activity

50 In caso di PRCA non sostituire un agente stimolante eritropoiesi con un altro C e cross-reazione degli Ab neutralizzanti con altri agenti stimolanti l eritropoiesi (Eprex, EPOGEN / Procrit, NeoRecormon, Aranesp ) 1 1 Casadevall et al NEJM 2002

51 AUDIT

52 AUDIT CLINICO Attraverso l Audit Clinico si vuole verificare l efficacia della linea guida, il raggiungimento di uno standard comune nel contesto territoriale per la valutazione e il trattamento dell anemia cronica nei pazienti con l insufficienza renale cronica. VALUTAZIONE RETROSPETTIVA dei comportamenti diagnostici e terapeutici VALUTAZIONE PROSPETTICA: misurare i cambiamenti apportati nel trattamento dell anemia nei pazienti affetti da IRC UTILIZZO DI ERITROPOIETINA E TRASFUSIONI NEI PAZIENTI AFFETTI DA IRC