Prevalenza mondiale dell IRC in fase dialitica: un epidemia in crescita

Transcript

1

2 Prevalenza mondiale dell IRC in fase dialitica: un epidemia in crescita Pazienti in dialisi in Italia >

3 EMODIALIZZATI NEL 2010: N.1297 Pazienti in dialisi in Calabria

4 La situazione all U.O. di Nefrologia e Dialisi Pugliese Catanzaro ? Dialisi Conserv. I.R. prob.

5 Epidemiologia dell IRC (NKF 2008) 0.1% Stadio 5 GFR<15 Stadio 4 GFR La prevalenza di CKD franca (GFR < 60) aumenta al 15-30% Stadio 3 4.3% 0.2% GFR in anziani, diabetici e ipertesi 3.0% Stadio 2 GFR e albuminuria 3.3% Stadio 1 GFR 90 e albuminuria

6 Insufficienza renale cronica Segni e sintomi App. Cutaneo App.Endocrino e Metabolico Sistema nervoso SINDROME UREMICA App. Muscolo-sch. EMOPOIESI App. Respirat. Eq.Acido-base ed Idroelettrolitico App.Gast.-Int App.Card-Vasc.

7 Prevalenza Ematocrito ANEMIA NELL IRC 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% < >5 Ematocrito >36% % % % <28% Creatinina sierica (mg/dl) Creatinina sierica (mg/dl) Kazmi W et al. Am J Kidney Dis, 2001

8 Nel 1934 Sir Robert Platt menziona l anemia nella nefrite cronica uremica e l eventuale terapia marziale IL RUOLO DEL RENE?

9 Le tappe finali 1957: 1961: 1976: 1983: 1985: 1994: identificazione del rene come luogo di produzione dell ormone deficit di EPO nei pazienti uremici purificazione dell ormone nell urina clonazione e sequenziazione dell ormone prime somministrazioni in vivo primo Simposio Europeo sull EPO a Siviglia

10 I. R. C. ed Anemia I MECCANISMI I RISCHI I RIMEDI

11 CAUSE DI ANEMIA NELL IRC Riduzione dell eritropoiesi Ridotta produzione di eritropoietina Tossine uremiche Deficit di ferro Deficit di folati e/o vitamina B12 Stato infiammatorio Accumulo di alluminio Malnutrizione proteico-calorica Terapia emotrasfusionale ACE-inibitori o antagonisti recettoriali dell angiotensina II Riduzione della sopravvivenza eritrocitaria Tossine uremiche Ipersplenismo

12

13 Midollo osseo Staminali BFU-E CFU-E Eritroblasti Reticolociti Globuli rossi Cellule produttrici EPO RENE Sensore ossigeno Trasporto di ossigeno BFU-E = unità formanti aggregati-eritrociti; CFU-E = unità formanti colonie-eritrociti

14 L IPOSSIA ALTERA L EMODINAMICA RENALE IPOSSIA ATTIVITA SNS Flusso Renale Ematico Resistenze Arteriole Glomerulari CORTICALE MIDOLLARE VASOCOSTRIZIONE EFFERENTE > AFFERENTE IPERTENSIONE GLOMERULARE PROTEINURIA

15 IRRORAZIONE DEL RENE Resistenze art. glomer. proteinuria I. R. C.

16 STRESS OSSIDATIVO E APOPTOSI POSSONO ACCENTUARE GLI EFFETTI DELL IPOSSIA PRODUZIONE RENALE REACTIVE OXYGEN SPECIES PROGRESSIONE DANNO RENALE DANNO TUBULARE FIBROSI INTERSTIZIALE APOPTOSI CELLULE TUBULARI

17 Malnutrizione: cause - Malnutrizione da inadeguata dieta ipo-proteica - Sottodialisi - Infiammazione cronica - Perdite di proteine ed aminoacidi - Acidosi - Anemia - Patologie del tratto GI (anoressia, gastroparesi) - Depressione - Solitudine, basso stato socio-economico - Frequenti ospedalizzazioni - Inadeguati consigli dietetici

18 INCIDENZA DI MALNUTRIZIONE AI DIVERSI INTERVALLI DI ETÀ 60 % * * PD HD >65 età *p<0.05 da: Cianciaruso, Brunori et al. Am J Kidney Dis 1995

19 I. R. C. ed Anemia I MECCANISMI IL RISCHIO I RIMEDI

20 (Citochine) Anemia Morte cellulare Fibrosi miocardica, Cardiomiopatia, CHF IVS Danno renale Ipossia tissutale Vasodilatazione periferica Diametro ventricolare Pressione arteriosa Volume plasmatico Attività simpatico Ritenzione liquidi Flusso renale ematico Renina, angiotensina, aldosterone (e ADH) Silverberg D. Nephrol Dial Transplant, 2003

21 FATTORI DI RISCHIO DI PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE NELL IRC FATTORI DI RISCHIO TRADIZIONALI FATTORI DI RISCHIO SPECIFICI DELL IRC FATTORI DI RISCHIO CORRELATI ALLA DIALISI Ipertensione Anemia Variazioni intra- e inter-dialitiche riempimento cardiaco Diabete Sovraccarico emodinamico Fluttuazioni pressorie Dislipidemia Disturbi calcio-fosforo Fluttuazioni elettrolitiche Fumo Sovrappeso Iperomocisteinemia Alterazioni elettrolitiche Infiammazione cronica Stress ossidativo Ipercatabolismo Stato uremico Bioincompatibilità membrane Impurità dialisato

22 EFFETTI DELL ANEMIA NELL IRC Ridotta tolleranza all esercizio Diminuita capacità lavorativa Ridotta qualità di vita Alterazioni funzioni cognitive Alterazioni funzione sessuale Riduzione appetito Aumento morbidità e mortalità Aumento gittata cardiaca Ipertrofia ventricolare sinistra Angina Scompenso cardiaco

23 FISIOPATOLOGIA DELL ANEMIA NELL IRC RIMODELLAMENTO DEL SISTEMA VASCOLARE Aumento output cardiaco Aumento volume diastolico VS Aumento volume arterioso Aumento tensione parete VS Aumento tensione arteriosa IVS adaptive IVS maladaptive Uremia Ipertrofia arteriosa adaptive Arteriosclerosi Metivier et al. Nephrol Dial Transplant, 2000

24

25

26 SINDROME DELL ANEMIA CARDIO-RENALE SCC IRC ANEMIA

27 Foley RN et al. Am J Kidney Dis, 1996 EFFETTO DELLA RIDUZIONE DI 1 g/dl DI EMOGLOBINA NEI PAZIENTI CON ESRD (n = 432) RR Ipertrof. Ventricol. sx Dilatazione Ventricol. sx SDF Insuff. Cardiaca congestizia Cardiop. ischemica Morte

28 Free-Hb event (DOKI) patients(%) 1,000 0= ERI<1,3 ; 1=ERI>1, ,750 0,500 0,250 0,000 0,0 15,0 30,0 45,0 60,0 indipendent predictive value of ERI to Hb DOKI target Dott Luciano De Paola (1), Dott Gianmarco Lombardi (1), Dott Giuseppe Coppolino (2), Dott Luigi Lombardi (1) AO PUGLIESE CIACCIO (CATANZARO)

29 Mortalità cardiovascolare

30 Un tasso elevato di morte cardiovascolare nei pazienti (ancora non in dialisi) con nefropatia cronica fornisce la spiegazione per cui la maggior parte dei pazienti con nefropatia cronica non sviluppa insufficienza renale terminale Herzog, JASN,2003

31 I. R. C. ed Anemia I MECCANISMI IL RISCHIO I RIMEDI

32 ANEMIA &TRATTAMENTO Trasfusione GRC rhuepo

33 EFFETTI FAVOREVOLI DEL TRATTAMENTO DELL ANEMIA NELL IRC EFFETTI DIMOSTRATI Qualità di vita in relazione alla salute Capacità lavorative Funzioni cognitive Funzioni sessuali Risposta immune EFFETTI POTENZIALI Ospitalizzazione dopo ESRD Morbidità nel lungo e breve termine Mortalità dopo ESRD Prevenzione IVS e ischemia Rallentamento riduzione VFG Difetti emostatici

34 WORK-UP DIAGNOSTICO DELL ANEMIA NELL IRC VALUTAZIONE INIZIALE Grado di anemia Hb Tipo di anemia Indici eritrocitari (MCV, MCH, MCHC) Attività eritropoietica Conta dei reticolociti Metabolismo del ferro Ferritinemia, % emazie ipocromiche (%transferrina saturata o contenuto Hb reticolociti) Eventuale presenza di flogosi Proteina C reattiva

35 WORK-UP DIAGNOSTICO DELL ANEMIA NELL IRC Sospetto sanguinamento gastro-enterico (microcitosi, reticolocitosi, deficit marziale) Sangue occulto nelle feci, indagini endoscopiche Macrocitosi Dosaggio vit. B12 sierica, folati sierici e/o intraeritrocitari Tests di emolisi Livelli sierici di aptoglobina, bilirubina, LDH; test di Coombs Possibili disturbi midollari Elettroforesi sierica e/o urinaria; biopsia midollare in casi particolari Tossicità da alluminio Alluminiemia Severo iperparatiroidismo Dosaggio ormone paratiroideo INDAGINI COMPLEMENTARI

36

37 FISIOLOGIA DELLA PRODUZIONE ERITROCITARIA ERITROPOIETINA FERRO

38 Usi terapeutici dell eritropoietina (epoetina; Eprex, Globuren, Neorecormon ; darbepoetina: Aranesp, Nespo, Mircera, ) Anemia in corso di insufficienza renale cronica Anemia da zidovudina (anti-hiv) Anemia "refrattaria" Anemia post-chemioterapia antitumorale Carenze patologiche di EPO Mieloma Sindromi mielodisplasiche

39 EPO Incremento numero globuli rossi Effetti antiapoptotici IPOSSIA Protezione contro stress ossidativo Decremento danno tubulare Decremento fibrosi interstiziale Rossert et al, J Am Soc Nephrol 2003

40 EBPG: N.D.T.2004 TRATTAMENTO DELL ANEMIA NELL INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: L ERITROPOIETINA Raccomandazione (A) Somministrare epoietina (alfa o beta) o analoghi (darbopoetina alfa) ai pazienti con anemia secondaria a IRC in terapia conservativa o sostitutiva (HD, PD, trapianto), adeguando posologia, via e ritmo di somministrazione al fine di mantenere nel lungo termine la concentrazione di Hb prossima all obiettivo Hb= g/dl, e secondo quanto indicato sul foglio illustrativo Triolo et al : GIN 2003 CKD (1-5) HD PD Tx Via s.c. s.c / e.v. s.c. s.c. Frequenza: correzione a: no b: 1-3/sett D: 1/sett a: 3/sett (ev) b: 3/sett (ev/sc) D: 1/sett (ev/sc) a: no b: 3/sett D: 1/sett a: no b: 1-3/sett D: 1/sett Frequenza: mantenimento a: no b: 1-3/sett D: 1/1-2 sett a: 3/sett (ev) b: 1-3/sett (sc) b: 2-3/sett (ev) D: 1/1-2 sett (ev/sc) a: no b: 1-3/sett D: 1/1-2 sett a: no b: 1-3/sett D: 1/1-2 sett

41 IL DOSAGGIO DELL ERITROPOIETINA Il dosaggio (induzione e mantenimento) va titolato in base alla risposta sul livello di Hb induzione Hb aumento di 1-2 g/dl/mese Se < aumento dose EPO 25% Se > riduzione dose EPO 25% mantenimento Hb variazione di 1 g/dl - aumento dose EPO 25% + riduzione dose EPO 25% Rapidi aumenti dell Hb possono indurre od aggravare l ipertensione EBPG: N.D.T.2004

42 Reversal of anemia by erythropoietin therapy retards the progression of chronic renal failure, expecially in nondiabetic patients Kuriyama et al., Nephron 1997; 77: Studio prospettico, randomizzato Trattamento con rhuepo per 36 settimane (vs no EPO) Target: ematocrito 33-35% Endpoint primario: tempo raddoppio creatinina sierica Tempo di raddoppio della creatinina sierica significativamente allungato rispetto ai non trattati

43 Linee Guida SIN 2003 e EBPG 2004 TARGET DI EMOGLOBINA NELL IRC Livello minimo è Hb di 11 g/dl Limite superiore da definire individualmente su base clinica In HD, preferibile evitare valori pre-seduta di Hb >14 g/dl Hb >12 g/dl non consigliata nei soggetti con: - severa patologia cardiovascolare - diabete mellito con complicanze cardiovascolari - malattia polmonare cronica ipossiemica - anemia falciforme in forma omozigote

44 THE RELEASE OF HEMATOPOIETIC PROGENITOR CELLS AS A RESPONSE TO ANAEMIA IN UREMIA : A CROSS SECTIONAL STUDY DE PAOLA L. ET AL. AO PUGLIESE CIACCIO ( CATANZARO) Fig 1 : HPC and EPC absolute values by Hb stratification in Hemodialysis patients Fig 2: Absolute values of HPC and EPC by Hb stratification in controls patients HPC P0,01 (ANOVA) 1,8 EPC P 0,78 (ANOVA) 15 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 Hb<10,5 Hb>10,5< 11,5 >11,5 HPC>11,5 vs >10,5<11,5 P0,01 (Bonferroni test ) HPC >11,5 vs <10,5 P 0,05 ( Kruscall Wallis test ) HPC HPC P 0,91 ( ANOVA ) EPC P 0,81 ( ANOVA ) EPC Hb<10,5 Hb>10,5<11,5 >11,5 0,2 0 HPC EPC EDTA 2010

45 TIPI E CAUSE DI CARENZA MARZIALE NEI PAZIENTI IN EMODIALISI TIPO INDICATORI CAUSE TRATTAMENTO Carenza assoluta di ferro TSAT < 20% Ferritina < 100 ng/ml Perdite ematiche Malassorbimento Ridotta emivita GR Ferro e.v Carenza funzionale di ferro TSAT può essere < 20% Ferritina = ng/ml Intensa stimolazione alla produzione da parte dell EPO con riduzione dei depositi Può rispondere al ferro e.v con aumento Hb o riduzione EPO Diagnosi difficile con i test correnti Blocco del SRE Rapido aumento della ferritina e rapida caduta del TSAT Infiammazione cronica Inibizione del rilascio di ferro dal SRE Nessuna risposta al ferro e.v. durante l infiammazione K/DOQI: Am J Kidney Dis Fishbane et al Am J Kidney Dis 1997

46 Nel 1832 PIERRE BLAUD introduce la pillola omonima : Solfato ferroso e Carbonato di potassio ( 64 mg di ferro elementare)

47 IL TARGET DEL FERRO Ferritina mg/l GR ipocromici <2.5% TSAT 30-40% CHr 35 pg/cellula Somministrazione ottimale: induzione con mg in 2 settimane poi mg/settimana. POTENZIALI PROBLEMI NELLA SOMMINISTRAZIONE e.v. DI ALTE DOSI DI FERRO Deposito e danneggiamento di organi Stress ossidativo Predisposizione alle infezioni EBPG: N.D.T.2004

48

49

50

51 EFFICACIA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI FERRO E.V. vs FERRO PER OS Hct % * * Basale 2 mesi 4 Mesi EPO U/sett * * Basale 2 mesi 4 Mesi Ferro e.v. Ferro e.v. Ferro os Ferro os Fe os= mg/die Fe ev= 200 mg/sett Tot. pz 52 Fishbane et al Am J Kidney Dis 1995

52

53

54 E presente IRC? Hb bassa? Si Controllare livelli Fe Fe normale Carenza Fe SCREENING ANEMIA nell IRC Supplemento di Fe Indicato No Anemia è stata Si Trattamento con EPO corretta? Risposta adeguata? Si Follow-up periodico No Aggiustamento Risposta No Work-up dose EPO adeguata? ematologico NKF-DOQI, Am J Kidney Dis 2001; 37: S

55 D volume ventricolo sn (ml/m 2 ) Foley et al Kidney Int 2000 RISULTATI DEL TRATTAMENTO IN DIALISI: RCT LA CORREZIONE DELL ANEMIA PREVIENE MA NON CORREGGE LA MIOCARDIOPATIA DILATATIVA Disegno 146 pz in HD Asintomatici 48 sett di trattamento Hb<10 g/dl vs Hb>13 g/dl Ipertrofia ventricolare sn Ipertrofia ventricolare sn con dilatazione Hb g/dl

56 POTENZIALI MECCANISMI DI PROGRESSIONE DEL DANNO RENALE CRONICO ASSOCIATI ALL ANEMIA EFFETTI POSITIVI DEL TRATTAMENTO IPOSSIA-MEDIATI OSSIGENAZIONE TISSUTALE ATTIVITA STIMOLATORIA SNS RENALE STRESS OSSIDATIVO APOPTOSI CELLULE TUBULARI RIDUZIONE PROGRESSIONE I.R.C

57 RISULTATI DEL TRATTAMENTO IN DIALISI EURODOPPS RR Mortalità Ospedalizzazione < > 12 Hb g/dl Locatelli et al N.D.T 2004

58 ANEMIA NELL INSUFFICIENZA RENALE CRONICA CONCLUSIONI Segno clinico pressoché costante Inizio spesso precoce Contribuisce a morbidità e mortalità Correzione può migliorare funzionalità cardiaca e renale e la qualità di vita A tutt oggi da definire gold target correzione

59 ANEMIA ED I. R. C. FERRO FOLATI e Vit B 12 EPO DIALISI ADEGUATA NUTRIZIONE In medicina si va sempre avanti e non si arriva mai Mirko Grmek