PERCHE INSORGE IL DELIRIUM

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1 49 Congresso Nazionale SIGG Lunch Session IL DELIRIUM NELL ANZIANO PERCHE INSORGE IL DELIRIUM Alessandro Margiotta U.O. Medicina e Riabilitazione, Unità Valutativa Alzheimer Casa di cura S. Anna Gruppo di Ricerca Geriatrica, BRESCIA

2 DELIRIUM (DSM IV) A. Alterazione della coscienza, con ridotta capacità a focalizzare, mantenere o spostare l attenzione B. Modificazione cognitiva (quale deficit di memoria, disorientamento, alterazioni del linguaggio) o lo sviluppo di un alterazione percettiva che non risulta meglio giustificata da una preesistente demenza C. L alterazione si sviluppa in un breve periodo di tempo (generalmente ore o giorni) e tende a presentare fluttuazioni giornaliere D. Vi è dimostrazione, fondata sulla storia, sull esame fisico o sugli esami di laboratorio che il disturbo è causato dalle conseguenze fisiologiche dirette di una condizione medica generale

3 CONFUSION ASSESSMENT METHOD 1. Cambiamento acuto nello stato mentale 2. Pensiero disorganizzato 3. Alterazione dello stato di coscienza 4. Inattenzione, fluttuazione 5. Comportamento motorio aberrante (agitazione, sopore) 6. Disturbi percettivi 7. Disorientamento 8. Alterazione del ritmo sonno-veglia 9. Disturbo di memoria Inouye, 1990

5 STATO DI COSCIENZA Il livello di coscienza è il grado d intensità con cui si entra in relazione con l ambiente e si reagisce agli stimoli; Intensità: vigilanza!sopore!stupor!coma Il contenuto di coscienza si riferisce alla consapevolezza di sé, degli altri, dell ambiente e del tempo Le strutture deputate al suo mantenimento sono la sostanza reticolare ascendente del tronco e il talamo che mantengono la corteccia cerebrale in uno stato tonico di eccitamento basale

6 ATTENZIONE Dipende da quattro componenti: 1) Capacità attentiva e di focalizzazione 2) Selettività di informazioni rilevanti in vista di un ulteriore elaborazione cognitiva 3) Controllo esecutivo (orientamento del comportamento ad un azione futura) 4) Attenzione prolungata (vigilanza)

7 CORTECCIA PARIETALE POSTERIORE TALAMO CORTECCIA FRONTALE GIRO DEL CINGOLO SR

8 SINTOMI DEL DELIRIUM E POSSIBILI ASSOCIAZIONI NEUROANATOMICHE E NEUROTRASMETTITORIALI (Trzepac, 1994) DISTURBI DEL SONNO DELIRI INATTENZIONE ALTERAZIONI MEMORIA DISTURBI ORIENTAMENTO AGITAZIONE FUNZIONI ESECUTIVE AFFETTIVITA VISUOSPAZIALE TRONCO ENCEFALICO, VIE SOTTOCORTICALI CORTECCIA TEMPORALE SX, FRONTALE MESIALE, PARIETALE DX TRONCO, PREFRONTALE, PARIETALE DESTRO CORTECCIA TEMPORALE, DIENCEFALO CORTECCIA PREFRONTALE, EMISFERO DESTRO CORTECCIA PREFRONTALE, SOTTOCORTICALE, TEMPORALE CORTECCIA PREFRONTALE EMISFERO DESTRO, C. PREFRONTALE CORTECCIA PARIETALE, FRONTALE DX NA, 5-HT, ACH DA, 5-HT, GLU, ACH DA, NA, ACH, GLU, 5-HT ACH, NA, 5-HT, DA, NMDA DA, NA, ACH DA, ACH, 5-HT DA, NA, ACH, GABA GABA, NA, ACH ACH, DA

9 IL SISTEMA COLINERGICO Proiezioni cortico-basali e talamo-corticali sono deputate al controllo dei processi attentivi e dello stato di coscienza Proiezioni dai nuclei basali al sistema limbico e all amigdala presiedono alla mediazione della risposta comportamentale ed emotiva

10 L IPOTESI COLINERGICA L utilizzo di antagonisti dell ACH in anziani non cognitivamente compromessi, ha evidenziato la comparsa di deficit nell elaborazione di informazioni e nell attenzione (Tollefson et al. 1991) I livelli sierici di farmaci ad attività anticolinegica correlano indipendentemente con la presenza e la severità del delirium (Flacker, 1998) Gli elevati livelli di attività anticolinergica nel siero diminuiscono una volta risoltosi l episodio di delirium (Williams, 1968) Un ridotto metabolismo glucidico e l ipossia sono associati ad un ridotto rilascio sinaptico di acetilcolina e ad un aumento del glutammato (Gibson, 1975)

11 SAA (pmol/ml atropine equivalents) Importance of Serum Anticholinergic Activity in the Assessment of Elderly Patients with Delirium (C. Mussi et al, 1999) -10 Not delirious Delirious

12 Farmaco Attività anticolinergica (ng/ml di equivalenti di atropina) Farmaco Attività anticolinergica (ng/ml di equivalenti di atropina) Captopril 0,02 Isosorbide dinitrato 0,15 Codeina 0,11 Nifedipina 0,22 Cimetidina 0,86 Prednisolone 0,55 Diazide 0,07 Ranitidina 0,22 Digossina 0,25 Teofillina 0,44 Dipiridamolo 0,11 Warfarin 0,12 Furosemide 0,22

13 L IPOTESI DOPAMINERGICA La interazione fra il sistema colinergico e quello dopaminergico, presuppone un eccesso di attività dopaminergica in corso di delirium L aloperidolo, a spiccata azione antidopaminergica, è efficace nel trattamento sintomatico del delirium La terapia elettroconvulsivante, che aumenta l attività dopaminergica cerebrale, favorisce l insorgenza di delirium (Rendrofer, 1991)

14 L IPOTESI SEROTONINERGICA Le vie serotoninergiche sono ubiquitarie nel SNC e sono correlate con il sonno e le funzioni motorie, sono inoltre implicate nei processi mnesici e nella genesi delle psicosi L LSD è un agosnista dei recettori serotoninergici L intossicazione con agenti serotoninergici provoca delirium (Goldberg, 1992) Il delirium è associato sia ad elevati livelli di serotonina che ridotta disponibilità plasmatica di triptofano ( condotti in pazienti con MHE e in pazienti sottoposti a chirurgia toracica)

15 L IPOTESI GABAERGICA Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC Studi condotti in pazienti con encefalopatia epatica hanno evidenziato un ipersensibilità del recettore GABA A benzodiazepinico Un elevata attività GABAergica altera la funzione talamica di filtro degli stimoli verso la corteccia Una ridotta attività GABAergica è implicata nel delirium da sospensione di farmaci sedativi (Van Sacken, 1989)

16 Il delirium rappresenta una sindrome eterogenea dal punto di vista sintomatologico Sono descritte in letteratura forme ipercinetiche (15-78%) e forme ipocinetiche (15-29%) e forme miste (35-52%). In alcuni pazienti (fino al 15%), l attività motoria risulta normale Lo studio delle diverse forme di presentazione clinica può fornire indicazioni sulla sua patogenesi

17 FLUSSO CEREBRALE Aumentato nelle forme ipercinetiche (spec. in caso di allucinazioni visive), ridotto in quelle ipocinetiche. INFARTI CEREBRALI Infarti del territorio temporale dell arteria cerebrale media di destra si associano a delirium ipercinetico; infarti del territorio frontale o dei gangli della base si associano a delirium ipocinetico. EEG In generale è presente un diffuso rallentamento sia nelle forme ipocinetiche che in quelle ipercinetiche. L andamento temporale dell episodio correla con la gravità del rallentamento. Nel delirium da intossicazione di farmaci psicotropi il pattern è di tipo irritativo non convulsivo

18 IMPLICAZIONI DIAGNOSTICHE E PROGNOSI Il delirium ipercinetico è associato a prognosi migliore (Kobayashi et al., 1992) e ridotta degenza ospedaliera (Liptzin, 1992), rispetto alle forme ipoattive Il delirium ipoattivo è più facilmente riscontrabile in pazienti affetti da demenza e risulta più frequente in corso di disturbo metabolico (O Keefffe, 1997). Nel delirium ipocinetico è stata descritta una maggiore compromissione dei parametri fisiologici legata alla malattia acuta (O Keeffe, 1999)

20 DELIRIUM E DEMENZA Alterazione acuta dello stato mentale (caratterizzata da andamento fluttuante, inattenzione, pensiero disorganizzato e alterato livello di coscienza) che si verifica in un paziente con preesistente demenza DSM IV Insufficienza cerebrale acuta DELIRIUM Insufficienza cerebrale cronica DEMENZA

21 DELIRIUM E DEMENZA Uno studio longitudinale, condotto su pazienti in comunità, ha evidenziato che il 22% dei pazienti affetti da demenza presenta un episodio di delirium nel corso della malattia; nel 3% il delirium rappresentava il sintomo di esordio (Lerner, 1997) L incidenza di delirium nei vari setting in corso di demenza è elevata (22-89%). (Fick, 2002) Un episodio di delirium aumenta il rischio di sviluppare demenza anche in soggetti anziani non cognitivamente compromessi (Rockwood, 1999)

22 DELIRIUM E DEMENZA Aspetto clinico Delirium Demenza Deficit mnesico Compromissione del pensiero Compromissione del giudizio Disturbo di coscienza Deficit di attenzione +++ +* Fluttuazione nelle 24 ore Disorientamento * Dispercezioni ++ + Discorso sconnesso ++ +* Disturbo del ritmo sonno-veglia ++ +* Esacerbazioni notturne ++ +* Coscienza di sé ++ + Esordio acuto ++- # - # +++: sempre presente; ++: solitamente presente; +: occasionalmente presente; -: solitamente assente* più frequente negli stadi avanzati di demenza presente durante gli intervalli lucidi o nella fase di guarigione del delirium; presente durante gli stadi precoci della demenza # l esordio può essere acuto o subacuto in alcune demenze (multinfartuale, ipossiemica)

23 DELIRIUM E DEMENZA Perché cause extracerebrali patogeneticamente non correlate fra loro generano una sindrome mentale uniforme? (Bonhoeffer, 1912) Autotossina! Interleukina 1, rilasciata dalle cellule a seguito di numerosi tipi di insulti (infettivi, infiammatori, tossici).

24 J.L. Cummings, NEJM, 2004

25 DELIRIUM E DEMENZA Metabolismo glucidico AD e delirium sono caratterizzati da riduzione del metabolismo glucidico cerebrale. Nel SNC alzheimeriano la trasduzione del segnale operata dal recettore insulinico è compromessa. Nel delirium il metabolismo ossidativo cerebrale è ridotto. Reazione allo stress Nella malattia di Alzheimer l asse ipotalamo-ipofisisurrene è attivato per deficit del meccanismo di feedback negativo. L ipercortisolismo è stato associato al delirium postoperatorio; nei pazienti con delirium il test di soppressione con desametasone è inefficace.

26 RISK FACTORS FOR DELIRIUM ACCORDING TO DIAGNOSIS OF DEMENTIA 35 p: 0,000 APACHE II Score (Mean; 95% Confidential Interval) p: n.s. DELIRIUM NO DELIRIUM -5 N = NO DEMENTIA DEMENTIA 26 A. Margiotta, 2003

28 CAUSE DI DELIRIUM 1. DISTURBI A CARICO DEL SNC trauma cranico convulsioni infezionie vasculiti lesioni occupanti spazio malattia cerebrovascolare (encefalopatia ipertensiva) malattia degenerativa 2. DIUSTURBI METABOLICI insufficienza renale ed epatica ipossia e ipercapnia anemia e ipoglicemia deficit vitaminico endocrinopatie disidratazione e disturbi elettrolitici astinenza alcoolica

29 CAUSE DI DELIRIUM 3. MALATTIE CARDIOPOLMONARI: infarto miocardico scompenso cardiaco aritmie shock insufficienza respiratoria acuta 4. MALATTIE SISTEMICHE: infezioni neoplasie traumi severi deficit sensoriali iper-ipotermia decorso post-operatorio

30 FARMACI Intossicazione Anticolinercigi Sedativi Altri (es: digitale) Sospensione/Astinenza Delirium tremens ENCEFALOPATIE METABOLICHE Ridotto apporto cerebrale Ipossia Ipoglicemia Insufficienza circolatoria cerebrale Deficit vitaminico (es: tiamina) Intossicazioni endogene Encefalopatia epatica Uremia Ormoni (corticosteroidi, ormone paratiroideo) Trauma cranico Ipossia (?) Ischemia (?) Aumento della richiesta metabolica Febbre Stato epilettico

31 D E L I R I U M S Mnemonic per cause di delirium D E L I R I U M S Drugs Eyes, Ears Low oxygen states (IMA, Stroke) Infections Retention or urine or stools Ictal Underhydratation, Undernutrition Metabolic Subdural hematoma Flaherty et al., 2003

32 FATTORI DI RISCHIO ETA L età è un fattore di rischio noto, anche se non è così chiaro quanto l associazione tra età e delirium sia indipendente dalla fragilità del soggetto Solo uno studio (Schor, JAMA 1992) ha dimostrato che un età>80 rappresenta un fattore di rischio indipendente (OD di 5,2) L invecchiamento porta di per sé a modificazioni organiche e fisiologiche che rendono il soggetto più suscettibile al delirium (es. cinetica dei farmaci)

33 SALUTE MENTALE E FISICA L impairment fisico (deficit visivi o uditivi), la dipendenza funzionale e l immobilità costituiscono importanti fattori di rischio La demenza (o comunque un decadimento cognitivo) e la depressione sono fattori predisponenti per delirium Marcantonio, 1994

34 CLINICAL PREDICTION RULE FOR POST- SURGICAL DELIRIUM Abuso alcolico 1 Deficit cognitivo 1 Disabilità severa 1 Disturbo elettrolitico o glicemico pre-operatorio 1 Chirurgia maggiore 2 Chirurgia toracica non cardiaca 1 Età superiore ai 70 anni 1 Punteggio totale Incidenza di delirium (%) >3 50 Marcantonio, 1994

35 Dall osservazione che più fattori sono implicati nella genesi del delirium e dalla revisione di numerosi studi clinici degli ultimi decenni è stato elaborato da Inuye (JAMA, 1996) il modello multifattoriale per pazienti ospedalizzati Alla base, l ipotesi che il delirium sia dovuto alla complessa interazione tra la vulnerabilità di base del paziente (fattori predisponenti) e stimoli nocivi (fattori precipitanti)

36 FATTORI PREDISPONENTI Età avanzata Sesso maschile Deficit visivo Demenza Severità della demenza Depressione Ictus Dipendenza funzionale Immobilità Frattura d anca Disidratazione Alcoolismo Severità di malattie organiche Alterazioni metaboliche Rolfson, 2002

37 FATTORI PRECIPITANTI (indipendenti) Psicofarmaci Malattia acuta grave Infezione urinarie Iponatriemia Ipossiemia Shock Anemia Dolore Catetere vescicale Chirurgia ortopedica e cardiaca Ricovero in ICU Elevato numero di procedure iatrogene Rolfson, 2002

38 Fattori predisponenti/vulnerabilità Alta vulnerabilità Demenza severa Gravità di malattia Deficit multisensoriale Fattori precipitanti Evento clinico avverso Chirurgia maggiore Unità di Terapia Intensiva Farmaci psicoattivi Deprivazione di sonno Buona salute Bassa vulnerabilità Singola dose di ipnoinducente Nessun evento clinico avverso Inouye, 1996

39 DELIRIUM RISK MODEL Un semplice modello predittivo basato su 4 fattori predisponenti e 5 fattori precipitanti può identificare quali pazienti, al momento del ricovero in ospedale, hanno il maggior rischio di sviluppare delirium durante la degenza. FATTORI PREDISPONENTI 1) IPOVISUS 2) MALATTIA GRAVE (Apache II > 16) 3) ALTERAZIONE COGNITIVA 4) AUMENTO DEL RAPPORTO UREA-CREATININA (>25) FATTORI PRECIPITANTI 1) MEZZI DI CONTENZIONE 2) CATETERE VESCICALE 3) AGGIUNTA DI 3 O PIU FARMACI 4) MALNUTRIZIONE 5) EVENTO AVVERSO Inouye, 1996

40 Patient Factors + Extrinsic Factors Incidence of delirium per day High Low Baseline Risk Group Low Intermediate High High Low Precipitating Factor Group Inouye, 1996

41 FATTORI DI RISCHIO (meta-analisi di 27 studi pubblicati fra il 1966 e il 1995) Fattori di rischio Preesistente demenza Condizione medica severa Abuso di alcool Limitazione funzionale Na + sierico alterato Sesso maschile Depressione Alterazione udito Alterazione vista Odds ratio Elle M et al. 1998

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44 Morley, 2002

45 Claude Monet Cathèdrale de Rouen