HTA di denosumab nella prevenzione delle fratture da osteoporosi: considerazioni etiche

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1 HTA di denosumab nella prevenzione delle fratture da osteoporosi: considerazioni etiche Maria Luisa Di Pietro, Rossella Saulle Premessa L osteoporosi è una condizione cronica e progressiva caratterizzata da decremento della massa ossea, riduzione della BMD (Bone Mineral Density) e destrutturazione della microarchitettura delle ossa. L aumentata fragilità ossea espone al rischio di fratture vertebrali e non vertebrali anche per traumi di scarsa entità [1] e per il concorso di altri fattori di rischio (età; peso; familiarità; pregresse fratture ossee; consumo di tabacco e alcool; stati morbosi concomitanti; uso di farmaci osteopenizzanti, etc). Pauci-asintomatica sino all evento fratturativo, l osteoporosi è considerata un problema critico per la salute pubblica seconda solo alle malattie cardiovascolari [2], sia per la sua diffusione nella popolazione sia per l entità della spesa pubblica [3]. L evento fratturativo in modo particolare del femore, che presenta un trend in crescendo per l aumento della popolazione anziana [4], può - infatti - portare alla perdita completa della capacità di deambulazione nel 20% di casi [5] con il conseguente carico di sofferenza e importanti costi sociali [6]. Nonostante la disponibilità degli strumenti diagnostici [7], i pazienti con osteoporosi non vengono spesso riconosciuti e trattati [8]. Per ovviare a questa difficoltà è stato proposto uno screening generalizzato della popolazione a rischio: a tale scopo l elaborazione di criteri condivisi e omogenei di identificazione dei soggetti da sottoporre all indagine densitometrica [9]. La gestione clinica della osteoporosi include il mantenimento di una adeguata attività fisica, la limitazione del rischio di caduta, la correzione di ogni deficit nutrizionale (calcio, vitamina D, proteine) e l intervento farmacologico. Gli agenti, oggi in uso, si distinguono in anticatabolici (ad esempio: estrogeni; bifosfonati; calcitonina, raloxifene) e anabolici (ad esempio: peptidi dell ormone paratiroideo) a seconda del loro effetto predominante sul riassorbimento osseo, e presentano alcuni limiti non ultima la scarsa aderenza al trattamento da parte del paziente [10]. Infatti, la compliance alla terapia con bifosfonati si riduce del 50% ad un anno dalla prescrizione [11]: eppure, i pazienti che continuano la terapia presentano non solo un incremento della BMD [12] ma anche un più basso rischio di fratture [13]. La ricerca di un farmaco con maggiore efficacia in termini di aumento della BMD e riduzione della incidenza di fratture e con possibile incremento della aderenza al trattamento, ha portato alla messa a punto di denosumab, oggetto di questa analisi etica in HTA. La valutazione etica è fondamentale in un processo di HTA [14] per almeno due motivi: a) la tecnologia, quale frutto della scienza sperimentale, non può limitarsi a guardare solo all aspetto tecnico e all utilità senza interrogarsi sui fini, sugli obiettivi, sulla metodologia, sui mezzi, sulla realtà sulla quale sta operando; b) se scopo di un processo di HTA è il miglioramento della condizione di salute dell uomo, non ci si può non porre una domanda di limite e di senso a cui la tecnologia è incapace di dare una risposta in quanto priva - per natura - di limite e di senso. Il limite, che consente di svelare le insidie che una certa idea di tecnologia nasconde soprattutto nel momento in cui induce false speranze e appare cieca rispetto alla fragilità e alla vulnerabilità umane. Il senso, su cui la tecnica non si interroga poiché il suo unico obiettivo è funzionare. Nell analisi etica in HTA gli approcci metodologici possono essere differenti [15]. In questo contributo, si farà riferimento alla cosiddetta metodologia triangolare, che - muovendo da un ottica cognitivista - prevede tre momenti: il momento epistemologico (analisi del fatto biomedico); il momento antropologico (chiarificazione della antropologia e dell etica di riferimento); il momento applicativo (individuazione delle soluzioni etiche e delle giustificazioni razionali che sostengono tali soluzioni) [16]. Scopo della riflessione bioetica non è solo la descrizione e l analisi dei fatti ma anche la loro valutazione e l indicazione di ciò che si dovrebbe fare. Il dato epistemologico Denosumab, anticorpo monoclonale (IgG2) con alta affinità specifica per RANKL (Receptor C A P I T O L O 7 S 9 9

2 Activator of Nuclear Factor - kb Ligand) [17], trova indicazione anche nel trattamento della osteoporosi - in particolare nella PMO (Post Menopausal Osteoporosis) - con incrementato rischio di fratture. Infatti, pur se i fattori coinvolti nella regolazione del turnover osseo sono molteplici, il principale mediatore finale del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti è RANKL che si lega a RANK (Receptor Activator of Nuclear actor - kb), localizzato sulla membrana degli osteoclasti e dei pre-osteoclasti [18]. Il legame RANK-RANKL stimola la differenziazione, l attività e la sopravvivenza degli osteoclasti con incremento del riassorbimento osseo [19], che può essere inibita da OPG (Osetoprotegerin) [20]. Denosumab viene considerato un trattamento innovativo per almeno quattro motivi: 1. il meccanismo d azione, che potrebbe aumentarne l efficacia in termini di miglioramento di BMD e di riduzione dell incidenza di fratture ossee vertebrali e non vertebrali; 2. la specificità dell azione, che ne incrementa la sicurezza; 3. la rapida reversibilità dell effetto antiriassorbimento dal momento che non viene incorporato nella matrice ossea; 4. la ridotta frequenza di somministrazione (ogni sei mesi), il che potrebbe portare all aumento della compliance e della persistenza nell uso. Il quadro antropologico di riferimento Nell attuale contesto pluralista, un analisi etica in HTA non può prescindere dalla chiarificazione antropologica ovvero dell idea di uomo, di vita, di salute, di libertà, di giustizia, a cui si vuole fare riferimento [21]. Un approccio solo procedurale non consentirebbe, infatti, di giustificare razionalmente valori morali, principi e norme al fine di superare un impostazione arbitraria e un elaborazione concettuale finalizzata solo a risolvere esigenze pratiche. La soluzione del singolo caso deve ricondurre sempre alle ragioni ultime - tra cui i valori morali e i principi - che orientano verso una scelta. Ed è qui che nasce la maggiore difficoltà: quali valori morali e quali principi? L approccio di questa analisi etica in HTA è informato ad un etica oggettivista [22], secondo la quale difesa della vita fisica, promozione della salute e della qualità di vita, rispetto delle scelte libere e responsabili, ricerca del bene comune, sono valori fondanti e gerarchizzati tra di loro. a. Il rapporto rischi/benefici. In ragione della difesa della vita fisica, il primo elemento da analizzare a fronte della proposta di una nuova tecnologia è se il rischio di effetti negativi sia o meno bilanciato dai benefici attesi per il paziente. Bisogna, quindi, valutare - da una parte - l indicazione clinica avvalendosi del supporto dei dati di trial clinici randomizzati controllati (RCTs) e delle prove di efficacia come da studi di metanalisi, e - dall altra - analizzare il rapporto rischi/benefici prevedibili. I principali studi su denosumab (Freedom Study; Defend Study; Decide Study; Stand Study), seppur strutturati con disegno diverso [denosumab vs Placebo (Freedom Study) [23]; denosumab vs Placebo (Defend Study) [24]; denosumab vs Alendronate (Decide Study) [25]; Alendronate con o senza denosumab (Stand Study) [26], mettono in evidenza un importante incremento di BMD. I dati non appaiono altrettanto univoci per quanto riguarda la riduzione di incidenza delle fratture, che appare - laddove valutata - ridotta per le fratture vertebrali e di femore ma non per altre fratture non vertebrali. Vi è chi mette, però, in discussione sia la significatività della riduzione di incidenza delle fratture rispetto a quanto avviene con l uso di altri farmaci (ad esempio, alendronate) [27], sia la correttezza del disegno dei RCTs. Si evidenzia, infatti, che tranne lo studio Freedom, gli altri studi hanno avuto una durata minore di due anni e brevi follow up; che non si conoscono gli effetti a lungo termine anche sul sistema immunitario di denosumab; che alcuni studi - come lo studio Decide e lo studio Stand - sono incompleti dal momento che viene studiata la BMD ma non l incidenza di fratture. A questo si aggiunga la discutibile eticità degli studi clinici vs placebo. Infatti, laddove è disponibile un comparatore, si delinea un uso non appropriato del placebo con assenza di informazioni sul valore aggiunto del farmaco in esame. Il reale vantaggio di denosumab è - come si vedrà - la modalità di somministrazione, il che fa sperare in una più elevata aderenza e, quindi, in una maggiore efficacia in termini di BMD e di riduzione dell incidenza di fratture. Sempre che vi sia un rischio contenuto. Ed è proprio la sicurezza di denosumab il secondo punto da prendere in esame. A fronte di studi che non hanno evidenziato un aumento di eventi avversi o effetti tossici o, comunque, con una incidenza pari a quella del farmaco di controllo (di solito, un bifosfonato) [28], ve ne sono altri che sottolineano la scarsa sicurezza di denosumab. Tra gli effetti collaterali segnalati vi sono manifestazioni cutanee (cellulite, rash, eczema) [23] e infezioni (diverticolite, polmonite, endocardite, labirintite) [29] [30]. L evento più temuto è, però, la osteonecrosi della mandibola [31], di cui non vi è evidenza in studi più recenti [32]. b. Promozione della salute e della qualità della vita. Se la correzione degli stili di vita può ridurre S C A P I T O L O 7

3 l incidenza di osteoporosi, la somministrazione di denosumab è unicamente finalizzata all incremento di BMD e alla prevenzione delle fratture senza però correggere la condizione patologica di base. Si può assistere, dunque, ad un incremento della salute manifesta (insieme di abilità che si hanno o si acquisiscono e si utilizzano in ordine alla salute e in rapporto all ambiente) senza correzzione della salute di base (condizioni anatomica, fisiologica o psicologica). Ciò che si crea è un equilibrio salutare, un bene-stare fisico, psichico e relazionale che - pur in presenza di malattia [33] - migliora la qualità della vita. L insorgenza di fratture causerebbe, infatti, l aumento del carico di dipendenza e di sofferenza se non anche - in alcuni casi - di definitiva non autosufficienza. Si vengono, così, a riproporre le stesse criticità che si incontranno in tutto l ambito preventivo. Prevenire l insorgenza di una malattia è un fatto senza dubbio positivo, sia per il miglioramento della qualità/aspettativa di vita e per la riduzione della morbilità e della mortalità nella popolazione, sia per il buon rapporto costi/benefici [34]. Non si può, però, negare quanto sia difficile fare prevenzione dal momento che essa ha come target soggetti sani o in fase preclinica di malattia, è spesso una promessa (la prevenzione come non-evento ) e può ledere la libertà del paziente e medicalizzare la vita [35]. Le criticità su indicate possono essere attenuate - nella prevenzione delle fratture da osteoporosi - dalla disponibilità di un farmaco efficace, sicuro e facilmente somministrabile e da un informazione in grado di motivare il paziente ad aderire al trattamento. La percezione dell alto rischio di incorrere in eventi fratturativi potrebbe, infatti, esercitare una forte spinta alla prevenzione. Di efficacia e sicurezza di denosumab si è fatto cenno nel paragrafo precedente. Per quanto riguarda la facilità di somministrazione, poter disporre di un farmaco - come denosumab - che richiede di essere assunto sottocute ogni sei mesi è senza dubbio un vantaggio [36]. D altra parte, le cause di una bassa aderenza ai trattamenti - in termini sia di compliance (modalità di assunzione del farmaco in un numero sufficiente di dosi in accordo con la prescrizione del medico) sia di persistenza (periodo di tempo in cui si assume il farmaco in modo continuativo) - sono in genere: la scarsa motivazione ad assumere un farmaco in assenza di sintomi manifesti; il timore degli effetti collaterali; la complessità della somministrazione; la difficoltà di far comprendere il rapporto costi/benefici. E questo fatto, già presente nelle condizioni croniche [37], si acuisce proprio nelle situazioni pauci-asintomatiche. Tra i pazienti che ricevono trattamenti per la osteoporosi, infatti, almeno la metà sospende la terapia nei primi sei mesi [38], mentre per la efficacia antifrattura è richiesta più del 50% di compliance e 75-80% per una riduzione consistente delle stesse [39]. Nella prospettiva della salute pubblica, è - inoltre - da tenere presente che la bassa aderenza a un trattamento efficace si traduce così - in un aumento della spesa sanitaria, venendo meno l effetto preventivo ricercato. c. Il rispetto della autonomia del paziente. Rispettare l autonomia del paziente significa metterlo nelle condizioni di scegliere quanto sia più adeguato al miglioramento della sua condizione e qualità di vita. Questo richiede un adeguato processo comunicativo all interno del quale offrire le informazioni necessarie e rilevare il consenso, cercando nel contempo di rimuovere tutti gli ostacoli alla espressione di autonomia del paziente. Una autonomia, che potrebbe essere ridotta nel caso di pazienti con osteoporosi non tanto per la condizione clinica quanto piuttosto per la fragilità psichica dell età in cui si manifesta [40]. La prima difficoltà nel caso in esame è la comunicazione, che ha come oggetto non un patologia sintomatica ma una condizione patologica pauci-asintomatica che potrebbe portare all aumentato rischio di insorgenza di sintomi a seguito di eventi fratturativi. La reazione da parte del paziente alla comunicazione della prevenzione del rischio è, solitamente, scandita da tre momenti: 1. la percezione del rischio (momento cognitivo); 2. la rappresentazione del rischio (momento affettivo); 3. l assunzione del rischio (momento operativo). Non sempre la fase 3 è consequenziale alle fasi 1 e 2. Accanto a chi riconosce l aumentato rischio, vi è chi accetta in modo consapevole il rischio. Si assiste, così, alla discre panza tra momento cognitivo e tensione affettiva verso gli effetti di una determinata scelta, tensione responsabile anche dell accettazione delle even tuali conseguenze di un comportamento a rischio. Ed ancora, vi potreb be essere discrepanza tra percezione del rischio e rappre sentazione dello stesso, cioè tra il conoscere la frequenza con cui si verifica un evento negativo e la sua percezione sogget tiva [41]. Una rilevazione questa importante ai fini preventivi. Infatti, una prevenzio ne del rischio fratturativo da osteoporosi basata solo sull informazione potrebbe essere sbagliata e insufficiente, poiché non tiene presente anche la dimensione emotiva e le motivazione del paziente nell adesione a un trattamento. La stessa informazione deve soddisfare alcuni requisiti: la qualità; la comprensione; la libertà C A P I T O L O 7 S 1 0 1

4 decisionale del paziente; la capacità decisionale del paziente [42]. Di conseguenza, perché il consenso sia eticamente (oltre che giuridicamente) valido è necessario che sia informato, attuale, consapevole e inserito all interno di un processo comunicativo come quello che si realizza nella relazione medicopaziente [43]. Tra le informazioni da dare al paziente vi sono non solo le difficoltà e gli eventuali rischi da assunzione del farmaco, i risultati prevedibili (con riferimento sia alla letteratura internazionale sia alla casistica personale del clinico) e le possibili alternative terapeutiche, ma anche la corretta modalità di assunzione del farmaco (per evitare la riduzione di efficacia derivante dalla interruzione del trattamento) e i rischi legati - nel caso in esame - ad una osteoporosi non trattata. L assenza di sintomatologia potrebbe, infatti, indurre alla banalizzazione e alla sottostima delle proprie condizioni di salute. Seppure saranno utili ulteriori studi per un giudizio conclusivo sulla efficacia e sicurezza di denosumab, è evidente - allo stato attuale - la sua efficacia in termini di incremento di BMD e di riduzione delle fratture vertebrali e di femore soprattutto a seguito di una maggiore adesione al trattamento. Il MMG dovrà valutare con il paziente la preferibilità di denosumab rispetto ad altri trattamenti, mettendone a confronto rischi e benefici ed esponendone con chiarezza la corretta modalità di assunzione. Inoltre, al momento dell acquisizione del consenso il MMG dovrà: a. sottolineare la necessità di raccogliere ulteriori evidenze nella fase successiva all introduzione nella pratica clinica (fase 4), invitando il paziente a segnalargli eventuali effetti collaterali a seguito dell assunzione del farmaco e/o all interazione con altri farmaci; b. chiarire che denosumab migliora la BMD e riduce l incidenza di fratture vertebrali e di femore, non alterando la qualità della vita e prolungando sopravvivenza/autosufficienza senza risolvere la condizione di osteoporosi; c. informare sull eventuale presenza di terapie alternative e sulla necessità di associare alla somministrazione del farmaco uno stile di vita adeguato e la rimozione dei fattori di rischio per fratture. La necessità di studi di fase 4 è dettata dalla mancanza di indicazioni sufficienti per la pratica clinica e per la scelta del trattamento più adatto al singolo paziente. D altra parte, la popolazione di pazienti trattati nei RCTs si differenzia ampiamente dalla variabilità della popolazione generale e non tutte le reazioni avverse al farmaco possono essere osservate. d. La ricerca del bene comune: una questione di giustizia. La limitatezza delle risorse disponibili in sanità rende impossibile un modello di giustizia che voglia garantire tutto a tutti. Ma anche se così non fosse, si tratterebbe di un modello - comunque - incapace di creare giustizia: La potente retorica della eguaglianza degli uomini spesso tende a deviare l attenzione da queste differenze. Anche se tale retorica (ad esempio, tutti gli uomini nascono eguali ) è tipicamente considerata parte essenziale dell egualitarismo, la mancata considerazione delle diversità personali può generare, in realtà, effetti profondamente anti-egualitari, e ciò per l ovvia ragione che una considerazione uguale per tutti può richiedere un trattamento molto diseguale a favore di coloro i quali si trovano in posizione di svantaggio [44]. Si rende, allora, necessario garantire giustizia rispettando i differenti bisogni di ciascuno e riconoscendo ad ogni essere umano ciò che gli spetta oggettivamente e che gli è dovuto per natura in ragione della sua intrinseca dignità [45]. Ne consegue che, a fronte delle questioni relative alla salute, si deve ricercare un criterio moralmente giustificato di selezione delle priorità affinché siano offerte a tutti eguali opportunità per raggiungere il massimo potenziale di salute consentito nella propria fascia di età. D altra parte, la salute si inserisce nella ricerca della vita buona, della vita desiderabile, della vita sana: Il concetto di salute - scrive Siebeck - non è completo senza la domanda: salute a che scopo? In fin dei conti, non viviamo per stare sani, ma siamo e vogliamo essere sani per vivere e per agire. La salute non è un bene che ci è stato affidato soltanto per determinate funzioni e capacità. La salute non è un fine ultimo, ma è determinata e limitata dal significato della vita stessa. E il significato della vita è disposizione, donazione e sacrificio. Il senso della salute è oltre la salute, si trova in quel progetto di vita buona che ciascuno si propone di realizzare, per il quale la salute è condizione necessaria ma non indispensabile. Non soltanto la malattia non rende necessariamente vano un progetto di vita buona, ma viceversa, si può dire che senza tale progetto la stessa salute non abbia alcun valore. Per questo Platone affermava che prima viene la virtù e poi seguono la salute e la saggezza, così come un dio è seguito dal suo corteo. La salute, infatti, non è proprietà dell organismo, ma della persona intera, per cui sarà subordinata a ciò che per la persona rappresenta l autentico bene [46]. E anche se la promozione di questo autentico bene può coinvolgere - anche nel caso specifico della riduzione del rischio fratturativo da osteoporosi - dinamiche estranee al mondo sanitario (educative, sociali, economiche e S C A P I T O L O 7

5 ambientali) e pesare su una spesa non sanitaria, non ci si può però non confrontare con la reale capacità del sistemi sanitari nazionale e regionali (SSN/SSR) di garantire in modo equitativo l erogazione del denosumab. In questo caso sarà senz altro rilevante l entità del costo del farmaco, ma anche l attenzione del SSN/SSR per le altre forme di prevenzione. Il vantaggio economico in termini di riduzione della dipendenza, sofferenza e non autosufficienza da eventi fratturativi e dai suoi postumi, dovrebbe far pendere - senz altro - la bilancia verso la scelta del trattamento preventivo con denosumab o altri farmaci già utilizzati in tal senso. Andranno, comunque, tenuti presenti due aspetti importanti: 1. la possibilità di garantire al paziente la continuità di cura; 2. il coinvolgimento dei MMG nella gestione delle cure e nella scelta del farmaco più adeguato alla condizione del paziente e nel monitoraggio dell appropriatezza prescrittiva. Una esigenza molto forte in questo caso, dal momento che ci si muove - come già detto - sul piano della prevenzione. Questa andrà non solo soppesata con il funzionamento e le modalità di rimborso della spesa farmaceutica da parte di SSN/SSR e sugli eventuali implementi organizzativi, ma anche rafforzata attraverso la motivazione del paziente all interno di un rapporto fiduciario come quello instaurato con il MMG. La valutazione etica In conclusione, se - da una parte - l efficacia in termini di miglioramento della BMD e della compliance/persistenza e di riduzione dell incidenza di fratture vertebrali e di femore depone a favore della distribuzione e implementazione di denosumab, dall altra si richiede molta prudenza nel controllo degli effetti avversi e della qualità di vita del paziente al fine di evitare eventuali danni iatrogeni. Per un uso corretto di denosumab, i decision makers dovranno, quindi, predisporre colloqui personalizzati in fase di somministrazione del farmaco al fine di tenere in considerazione la situazione clinica del singolo paziente; verificare la possibilità e l attuabilità di uguale accesso al farmaco da parte di tutti i pazienti con osteoporosi e aumentato rischio di fratture; chiedere ai MMG particolare attenzione nel controllo dell efficacia del farmaco e nella segnalazione di eventi avversi. Da parte sua la comunità scientifica dovrà impegnarsi nell organizzazione di ulteriori trial clinici randomizzati controllati (RCTs) al fine di raccogliere ulteriori evidenze sulla efficacia, sicurezza e aderenza di denosumab [47]. Bibliografia 1) Klibanski A, Adams-Campbell L, Bassford T, et al. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001; 285: ) Osteoporosis in the European Community: a call for action. 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