I tumori endocrini multipli una questione di famiglia

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1 Il mio AMBULATORIO CLINICA E TERAPIA DELLE NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE Le Men di tipo 1 e 2 sono sindromi poco conosciute, che costringono i pazienti a pellegrinaggi da un ospedale a un altro prima di ricevere il corretto inquadramento diagnostico e le cure idonee. Eppure già il medico di famiglia può individuare il problema. Ecco come. I tumori endocrini multipli una questione di famiglia Le Men sono sindromi endocrine neoplastiche congenite in cui più tessuti sviluppano un tumore e si distinguono in Men di tipo 1 e Men di tipo 2. La frequenza è simile in entrambi i sessi e non si ha influenza geografica, razziale o etnica, ma solo una predisposizione genetica. Nicoletta Paganoni Molto è stato fatto da parte di ricercatori, medici, pazienti e associazioni, e ancora si fa, per cercare di ampliare e diffondere le conoscenze sulle rare sindromi Men, neoplasie delle ghiandole endocrine. Purtroppo la disinformazione è ancora molta, e costringe spesso i pazienti a dover vagare tra i diversi centri per anni, prima di ricevere una corretta diagnosi ed essere indirizzati verso l'appropriata terapia. Proprio per fornire informazioni utili non solo sulla diagnosi precoce, in cui il medico di medicina generale può giocare un ruolo essenziale, ma anche sugli esami e sui centri a cui fare riferimento, approfondiamo l'argomento con la professoressa Maria Luisa Brandi, del Dipartimento di Medicina Interna dell'università di Firenze. Le sindromi Men sono poco conosciute, sia dagli operatori sanitari, sia dal grande pubblico, anche perché rare. «Il registro italiano delle sindromi Men, il Rinem, ha valutato ad oggi in Italia circa 600 casi con un'incidenza di 1 caso ogni 10 mila abitanti», spiega Maria Luisa Brandi. «Probabilmente, però, i numeri reali sono più alti, aggirandosi su un caso ogni 5-10 mila abitanti». La frequenza è simile in ambedue i sessi e non si ha un'influenza geografica, razziale o etnica, ma solo una predisposizione genetica. «Le Men sono sindromi endocrine neoplastiche congenite in cui più tessuti vanno incontro a neoplasia e si distinguono in Men di tipo 1 e Men di tipo 2», Le neoplasie endocrine di tipo 1 e 2 sono patologie sporadiche, ma più facilmente ereditarie. La trasmissione ereditaria è per entrambe di tipo autosomica dominante e sono stati individuati i geni mutati responsabili dell'alterazione e della proliferazione dei tessuti endocrini e non, in queste due sindromi. Nella Men 1 il gene responsabile della malattia è situato nel braccio lungo del cromosoma 11, nella regione q13. Il gene Men1 appartiene alla categoria dei così detti geni anti-oncogeni e codifica per la proteina Menin, composta da 610 aminoacidi. Non si conosce ancora molto sulle funzioni continua la professoressa. La neoplasia endocrina multipla di tipo 1, Men 1, è una patologia sporadica, frequentemente familiare, che interessa le paratiroidi, il pancreas endocrino e l'adenoipofisi. Queste ghiandole tendono a divenire iperfunzionanti e non è raro che lo facciano contemporaneamente, con conseguenti complicanze che varia- LE ALTERAZIONI GENETICHE ALLA BASE di questa proteina, anche se è noto che contribuisce a creare una rete di interazioni molecolari in grado di controllare la crescita, la funzione cellulare, la replicazione e la riparazione del Dna. La produzione, quindi, di una proteina Menin snaturata, è alla base di tutti i processi di alterata proliferazione dei tessuti endocrini e non endocrini nella sindrome Men1. Solitamente ogni famiglia ha una mutazione così detta privata, diversa da quella di altre famiglie. «E' da sottolineare che nel per cento delle famiglie Men 1 la mutazione del gene Men 1 non può essere identificata», spiega Maria Luisa Brandi del 22 D O C T O R M A R Z O

2 no molto da individuo a individuo. «Solitamente nella Men 1 l'iperparatiroidismo è la prima endocrinopatia a manifestarsi clinicamente, ma non è sempre così», sottolinea la Brandi. «E' bene, infatti, che il medico di medicina generale tenga presente che anche una storia di ulcere gastroduodenali multiple e recidivanti o una sindrome ipoglicemica, possono nascondere un paziente Men. Nelle donne in età fertile non è rara neppure l'amenorrea da iperprolattinemia». E' importante conoscere la possibilità di un'ereditarietà in soggetti affetti da qualsiasi tipo di tumore endocrino, ed è pertanto fondamentale che il medico di medicina generale tenga presente alcuni parametri, come l'età di insorgenza. Di fatto questi tumori, nelle forme ereditarie, incorrono in età giovanile, a differenza di quanto avviene nelle forme sporadiche. Mediante test biochimici e clinici usuali, e il test genetico che valuta le mutazioni del gene Men-1, effettuato solo in centri specializzati (nel caso di analisi mutazionale conferisce un'accuratezza che si avvicina al 100 per cento) è possibile individuare all'interno delle famiglie, il portatore del difetto. «Sapere chi è il portatore del difetto genetico», sottolinea ancora la Brandi, «è basilare, perché in tal modo possiamo escludere i familiari non portatori da inutili indagini diagnostiche, e intervenire precocemente con esami adeguati, prendendo provvedimenti con terapie profilattiche nei portatori del gene». Solo questi individui saranno successivamente indirizzati a un protocollo di screening clinico-strumentale in grado di identificare precocemente l'anomalia biochimica o la lesione neoplastica, per mettere quindi in atto tutte le misure, farmacologiche e chirurgiche, necessarie alla correzione di tali disordini. Generalmente gli esami consistono in prelievi emato-chimici annuali e diagnosi per immagine ogni due-tre anni. Dipartimento di Medicina Interna dell'università di Firenze. «Anche nelle famiglie in cui comunque tale mutazione è nota, vista l'assenza di correlazione tra mutazione e manifestazione clinica, non è possibile effettuare una prevenzione delle patologie con potenziale evolutivo aggressivo, né curare con chirurgia profilattica le ghiandole affette, come accade per la Men2». Alla base della Men 2 si hanno, invece, delle specifiche mutazioni puntiformi del proto-oncogene c-ret, situato nella regione pericentrometrica del cromosoma 10. Il gene Ret codifica per una proteina che si localizza a livello della membrana delle cellule parafollicolari tiroidee dove funziona come recettore per i fattori di crescita. Mutazioni di -Ret (o C ) danno luogo a un'abnorme crescita delle cellule C intratiroidee, delle cellule della midollare surrenale e delle cellule paratiroidee, nonché dello sviluppo di tumori in seguito a iperplasia cellulare. L'identificazione delle alterazioni che interessano il gene Ret sono fondamentali perché, a seconda della mutazione è possibile effettuare una tiroidectomia terapeutica o profilattica. INCIDENZA DEI CASI SECONDO IL RINEM Il registro italiano delle sindromi Men, Rinem, ha valutato ad oggi in Italia circa 600 casi con un'incidenza di 1 caso ogni 10 mila abitanti Probabilmente, i numeri reali sono più alti, aggirandosi su un caso ogni 5-10 mila abitanti Iperparatiroidismo «Gli esami da richiedere nel caso di Men 1», aggiunge la Brandi, «sono il paratormone, la calcemia, la fosforemia, la gastrinemia, la prolattinemia, il polipeptide pancreatico e l'acido 5-OH-indolacetico urinario». Nella Men 1 le paratiroidi sono le ghiandole che più spesso tendono a divenire iperattive. La loro iperattività porta spesso a iperparatiroidismo, caratterizzato da un eccesso di paratormone (PTH) con conseguente ipercalcemia. Questa situazione può rimanere silente a lungo prima di essere diagnosticata, magari casualmente, con esami di routine. L'iperparatiroidismo è solitamente diagnosticato a un'età compresa tra i 15 e i 50 anni, ma controlli periodici dovrebbero essere intrapresi nei portatori del difetto genetico attorno ai 15 anni e ripetuti annualmente. Non esiste inoltre un'età alla quale questi controlli periodici dovrebbero essere sospesi. Un'ipercalcemia non riconosciuta può inoltre portare a un eccessivo carico di calcio a livello renale e frequente formazione di calcoli renali o di nefrocalcinosi. E' usuale, per i soggetti portatori del difetto genetico, sviluppare entro i 60 anni di età, iperparatiroidismo associato a sintomi quali astenia, dolori muscolari e ossei, stipsi, difficoltà digestive, calcoli renali e diminuzione della massa ossea. Gastrinomi Nella Men 1, il pancreas tende poi a sviluppare uno o più gastrinomi. Normalmente si ha un'iperproduzione di gastrina, a cui lo stomaco reagisce producendo a sua volta un surplus di acidi gastrici. L'ambiente che ne deriva, eccessivamente acido, porta allo sviluppo di ulcerazioni gastroduodenali multiple e a dissenteria. Almeno una persona su tre affetta da Men 1 presenta spesso tumori gastrino-secernenti (i gastrinomi Men 1 hanno predilezione per la sede duodenale dove si sviluppano a livello della sottomucosa), e la patologia associata è nota come sindrome di Zollinger Ellison. Lo sviluppo di ulcere da gastrinomi, essendo multiple e recidivanti, è più pericoloso delle classiche ulcerazioni gastriche o duodenali, e se non trattate La neoplasia endocrina multipla di tipo 1 è una patologia sporadica, frequentemente familiare che interessa le paratiroidi, il pancreas endocrino e l adenoipofisi. Queste ghiandole tendono a divenire iperfunzionanti e non è raro che lo diventino contemporaneamente, con complicanze che variano molto da soggetto a soggetto M A R Z O D O C T O R 23

3 Il AMBULATORIO mio Le forme ereditarie di Men 1 incorrono in età giovanile, a differenza di quanto avviene nelle forme sporadiche. Mediante test biochimici e clinici usuali e il test genetico che valuta le alterazioni del gene Men 1 è possibile individuare il portatore del difetto all interno delle famiglie. tali ulcerazioni possono complicarsi evolvendosi in perforazioni intestinali o dello stomaco. In alcuni rari casi il paziente Men 1 sviluppa anche altri tumori del pancreas, come insulinomi o tumori, che hanno come conseguenza una produzione eccessiva di glucagone o di somatostatina, e che, a loro volta, possono dar luogo a diabete e diarrea. Spesso i tumori pancreatici sono non secernenti e pertanto più difficili da diagnosticare precocemente. Prolattinoma «I tumori possono interessare, nei pazienti con Men di tipo 1, anche l'ipofisi portando la ghiandola endocrina a un'iperproduzione ormonale», aggiunge la Brandi. «Il tumore più frequente è il prolattinoma. L'eccesso di prolattina va a interferire con la funzione ovarica, con la fertilità sia femminile sia maschile, con la libido e può dar luogo a galattorrea». Altra complicanza rara è rappresentata dallo sviluppo di tumori ipofisari che portano a un rilascio MNIFESTAZIONI GENERALI MEN 1 GHIANDOLA OD ORGANO PARATIROIDI PANCREAS ENDOCRINO ADENOIPOFISI TORACE ADIPOCITI CELLULARI O VISCERALI MANIFESTAZIONE iperparatiroidismo insulinomi tumori che danno luogo a iperproduzione di glucagone e somatostatina prolattinoma tumori che causano eccessivo rilascio di adrenocorticotropina eccessiva produzione di ormone della crescita Carcinoide lipomi CONSEGUENZA ipercalcemia, calcoli renali, nefrocalcinosi ulcere gastroduodenali multiple, disturbi intestinali possibile diabete e diarrea interferisce su funzione ovarica, fertilità, libido; galattorrea eccessiva produzione di glicocorticoidi gigantismo, acromegalia eccessivo di adrenocorticotropina. Questa, una volta in circolo, induce le ghiandole surrenali a produrre un eccesso di glicocorticoidi, quali il cortisolo. I tumori ipofisari che danno luogo a eccessiva produzione di ormone della crescita, invece, possono causare gigantismo nel bambino o deformità ossee con acromegalia nell'adulto. E' da sottolineare che alcuni tumori ipofisari sono non secernenti. Qualunque sia la loro natura una reale complicanza di tali neoplasie è la possibilità di esercitare una compressione sulle strutture circostanti, senza però espandersi o infiltrarne i tessuti. Un esempio è rappresentato dal prolattinoma ipofisario che crescendo può comprimere i nervi ottici e portare ad alterazioni visive. A volte può svilupparsi anche il carcinoide, tumore che produce serotonina, o tumori degli adipociti cutanei o viscerali, noti come lipomi. E' bene sottolineare che nella maggior parte dei casi le neoplasie associate a Men 1 sono benigne, senza segni di ripetizione a distanza, anche se occasionalmente i tumori endocrini pancreatici possono dar luogo a metastatizzazione. Così come può accadere per il carcinoide, soprattutto per la forma non secernente, la cui diagnosi precoce è difficile a causa della subdola progressione. La Men 2 si presenta, invece, con una prevalenza di 10 soggetti ogni 100 mila abitanti e con un rapporto maschio/femmina di 1 a 1. Questa sindrome è caratterizzata da una triade di neoplasie: il carcinoma midollare della tiroide (Mtc), il feocromocitoma (Feo), e l'iperplasia delle paratiroidi, con alcune varianti sulla base del differente fenotipo. Men 2 La malattia non colpisce comunemente altre parti del corpo o ghiandole endocrine oltre alle tre già menzionate (tiroide, ghiandole surrenali e paratiroidi), ma queste possono incrementare la loro funzionalità contemporaneamente, rendendo complesso il quadro clinico del paziente. Le manifestazioni ghiandolari possono a loro volta essere legate alla presenza di masse tumorali o a un eccesso di produzione ormonale, disturbi frequentemente combinati fra loro. Sulla base dei tessuti interessati, la sindrome è stata suddivisa in tre principali sottogruppi: Men 2a, Men 2b e carcinoma midollare tiroideo familiare (Fmct), caratterizzati dalla presenza di Mtc, Feo, iperparatiroidismo o altre anomalie cliniche (vedi box). E' comunque bene sottolineare che esiste una notevole variabilità da soggetto a soggetto per quanto riguarda l espressione delle varie patologie, anche all'interno della medesima famiglia. Mentre il carcinoma midollare della tiroide si manifesta entro i 30 anni, il feocromocitoma e l'iperparatiroidismo possono manifestarsi o meno, anche all'interno del medesimo gruppo familiare. In alcuni pazienti si può presentare l'associazione con la malattia di Hirschprung o megacolon, una malformazione congenita caratterizzata dall'assenza dei plessi mucosi e mioenterici lun- 24 D O C T O R M A R Z O

4 go il tratto gastrointestinale o con lichen amiloidotico cutaneo. Questa forma, tra l'altro molto rara, al momento si è manifestata solo in un piccolo numero di famiglie che presentano Men 2a. «La diagnosi avviene con circa il 100 per cento di accuratezza grazie alla disponibilità di test genetici, ma il primo sospetto può insorgere anche nel medico di medicina generale quando ha di fronte un paziente affetto da Mtc, Feo o iperparatiroidismo», sottolinea la Brandi. Anomalie fenotipiche riconoscibili come habitus marfanoide, ganglioneuromatosi del tratto intestinale, neuromi delle mucose, dovrebbero, inoltre, suscitare il sospetto clinico di Men 2b, già nella prima infanzia. Anche il solo sospetto diagnostico giustifica la richiesta di test genetico, da effettuare sempre in associazione a esami ematici specifici, per verificare i livelli ormonali. «I dosaggi ormonali da richiedere in caso di Men 2 sono la calcitonina circolante e le catecolamine plasmatiche e urinarie», sottolinea la Brandi. Così come per la forma Men 1, anche nella 2, i tumori maligni delle ghiandole endocrine rappresentano un pericolo soprattutto per la non rara possibilità che questi vadano a comprimere e invadere i tessuti circostanti, producendo metastasi tumorali a distanza. L'ipersecrezione ormonale stessa, se non riconosciuta e curata per tempo, può essere maligna, come nel caso del Feo, che nel 96 per cento dei casi risulta benigno, ma nel caso si sviluppi una grave sindrome endocrina ipertensiva da ipersecrezione di catecolamine, può essere fatale. Nella Men 2 la tiroide è la ghiandola più spesso interessata, riguardando circa il 95 per cento dei pazienti. Le CLASSIFICAZIONE DEI FENOTIPI MEN 2 Men2A: famiglie con carcinoma midollare della tiroide (Mtc), Feo, e/o iperparatiroidismo Men2A (1): famiglie con Mtc, Feo e iperparatiroidismo Men2A (2): famiglie con Mtc e Feo in almeno 1 individuo ma evidenze cliniche per l'assenza di iperparatiroidismo in tutti gli affetti e gli individui a rischio Men2A (3): famiglie con Mtc e iperparatiroidismo in almeno 1 individuo ma evidenze cliniche per l'assenza di Feo in tutti gli affetti e gli individui a rischio Men 2B: famiglie con Mtc, con o senza Feo, con anomalie cliniche (habitus marfanoide, neuromi mucosi e altro), solitamente senza iperparatiroidismo Fmtc: famiglie con almeno 4 affetti da Mtc ed assenza di Feo e iperparatiroidismo in tutti i soggetti a rischio cellule parafollicolari, o cellule C, vanno però incontro a trasformazione tumorale, il che dà luogo a un'iperproduzione di calcitonina, ormone dall'ancor poco chiaro ruolo fisiologico, ma utilizzato come marker tumorale nel caso di una sospetta neoplasia midollare della tiroide, derivata dalle cellule C. In genere la neoplasia tiroidea è, tra le neoplasie associate a Men, la prima a essere diagnosticata, per la presenza di masse mediastiniche e cervicali di pertinenza tiroidea, che spingono il paziente stesso a rivolgersi al medico. Mentre il Feo si sviluppa solitamente nella seconda-terza decade di vita, il carcinoma midollare della Fonte: volume Neoplasie endocrine multiple di tipo 1 e 2, Aimen 1 e 2 tiroide ha un'evoluzione clinica molto rapida e precoce. Questo è solitamente nella forma sporadica un tumore piuttosto raro, ma quando associato a Men 2 si sviluppa con una frequenza elevata, e da una fase iniziale di iperplasia diffusa intratiroidea delle cellule C si passa in breve tempo a microfocolai di Mtc intratiroidei e a micrometastasi linfoghiandolari, anche in soggetti molto giovani, come bambini. Le ghiandole paratiroidi non sono, come già detto, escluse dalla lista dei problemi che affliggono il paziente Men 2. Queste possono andare incontro a ipersecrezione ormonale e sviluppare adenomi, o un'iperplasia diffusa. L'ipercalcemia che ne deriva si manifesta clinicamente con estrema variabilità. E' da sottolineare, però, che la frequenza con cui queste ghiandole endocrine si ammalano è relativamente bassa, affliggendo il per cento dei pazienti. Diagnosi e terapia L'iperfunzione delle ghiandole surrenali interessa, invece, un maggior numero di soggetti. In particolare è la parte midollare del surrene a sviluppare un Feo nel 50 per cento dei casi di Men 2. Il soggetto geneticamente affetto può manifestare Feo monolaterale o bilaterale. In qualsiasi caso l'eccessiva produzione di catecolamine è sufficiente a indurre una sindrome clinica caratterizzata da ipertensione stabile o accessionale. Per quanto riguarda la diagnosi di Men 2 sono disponibili linee guida internazionali ben standardizzate che prevedono che sia effettuata su base genetica una ricerca specifica della mutazione delgene Ret. «Individuando la mutazione genetica è possibile intervenire», aggiunge la Brandi, «anche in età pediatrica, con adeguate misure terapeutiche, eradicando la malattia, in particolar modo procedendo all'asportazione chirurgica della tiroide, per evitare la progressione maligna dei tumori midollari della ghiandola». Al momento, la miglior strategia terapeutica è il riconoscimento precoce della malattia in modo da tenere sotto stretto controllo i portatori del La Men 2 è caratterizzata da una triade di neoplasie: il carcinoma midollare della tiroide, il feocromocitoma, l iperplasia delle paratiroidi, con alcune varianti sulla base del differente fenotipo. Esiste comunque una notevole varietà espressiva da soggetto a soggetto per quanto riguarda le varie patologie, anche all interno della stessa famiglia M A R Z O D O C T O R 25

5 difetto genetico ed essere in grado di identificare, agli esordi, ogni minima alterazione ormonale. Già dai più piccoli indizi clinici e biochimici si possono prendere immediate decisioni terapeutiche. Al momento l'attenzione è focalizzata sulla cura delle singole alterazioni cliniche riscontrate nei pazienti. Nella Men 1 l'iperfunzione delle ghiandole paratiroidi è una condizione alquanto frequente, ma risulta complicato decidere se l'iperparatiroidismo necessiti o meno di un trattamento immediato, soprattutto in soggetti asintomatici. Resta il fatto che l'intervento ALCUNI RIFERIMENTI UTILI chirurgico di totale asportazione delle ghiandole, con successivo impianto di frammenti di tessuto paratiroideo nell'avambraccio o di terapia sostitutiva a base di calcio e di vitamina D, sia la soluzione d'eccellenza. E' di fatto frequente la formazione di nuovo tessuto paratiroideo tumorale a livello del collo, se l'asportazione non è completa. La terapia farmacologica con somministrazione di bloccanti della produzione acida gastrica, è invece, efficace nel trattamento della sindrome L'unica associazione di pazienti in Italia per le sindromi Men 1 e 2, è l Aimen, Associazione Italiana per le Neoplasie Endocrine Multiple. L'associazione, con sede a Collegno in provincia di Torino, è attiva su tutto il territorio nazionale. A disposizione di pazienti e medici, anche non specialisti, l'associazione ha creato un sito internet, ricco di informazioni ed eventi, e una brochure informativa sulla malattia (è sufficiente fare richiesta all'associazione per riceverla ). Un ruolo importante è svolto anche dal Centro di Riferimento Regionale sui Tumori Endocrini Ereditari (T.E.E.) diretto da Maria Luisa Brandi che si occupa degli aspetti genetici, clinici e chirurgici e raccoglie dati clinicoepidemiologici di tali manifestazioni all interno del Registro Rinem. Il Centro si occupa anche di promuovere la conoscenza di questa malattie preparando materiale divulgativo e organizzando corsi di aggiornamento a livello nazionale per pazienti, medici generalisti e specialisti. «Tra i Centri Italiani il nostro è sicuramente il più completo», aggiunge la Brandi, «dato che da 15 anni lavoriamo in questo settore occupandoci sia di Men1 sia di Men 2». Il Centro è afferente all'unità Operativa di Clinica Medica IV dell'azienda Ospedaliera Careggi di Firenze (tel , fax ). Per la diagnosi clinica di Men 1 va ricordato l'ospedale Niguarda di Milano, con riferimento alla Dott.ssa Paola Loli dell'unità di Endocrinologia, e l'università di Bologna, con la Prof.ssa Paola Tommasetti, gastroenterologa. Per la Men 2 ci sono invece l'università di Napoli, riferimento Prof. Gaetano Lombardi, l'università La Sapienza di Roma, Prof. Sebastiano Filetti, e l'università di Catania, Prof. Riccardo Vigneri. di Zollinger Ellison. Sembra, però, che con il tempo, tali lesioni assumano un carattere di malignità, orientando lo staff medico verso la terapia chirurgica, dove l'intervento di scelta, è spesso, una duodenocefalopancreatectomia. La rimozione chirurgica deve, però, essere preceduta da attenta localizzazione del gastrinoma, in modo da assicurarne una rimozione radicale senza mettere a repentaglio la vita del paziente stesso. Il trattamento chirurgico è la scelta principale anche per gli altri tumori pancreatici secernenti. Nel caso, invece, di microprolattinomi la terapia farmacologica può ridurre la produzione di prolattina e limitare lo sviluppo del tumore, in caso contrario può essere presa in considerazione la terapia chirurgica o la radioterapia. La radioterapia e la chemioterapia tradizionale sembrano, invece, dimostrare scarsa efficacia per il trattamento del carcinoma midollare alla tiroide e per gli altri tumori associati a Men 2. Attualmente l'unica possibilità terapeutica per questi pazienti resta la chirurgia. Come già accennato è importante identificare e seguire i portatori del difetto genetico, in modo da riconoscere ogni alterazione dei tessuti interessati. Ogni minima variazione biochimica è controllata e trattata, in modo da evitare l'insorgere di complicazioni ben più gravi. Il comportamento clinico, sia per la prevenzione sia per la cura del carcinoma midollare della tiroide prevede, infatti, l'asportazione dell'organo malato. E' spesso attuata una tiroidectomia totale, accompagnata da asportazione dei linfonodi pretracheali, da attuare in una fase molto precoce a causa della frequenza con cui si manifestano le ripetizioni a distanza. Chirurgia Il trattamento chirurgico del Mtc associato a Men 2 consiste in una tiroidectomia totale con possibile linfoadenectomia. Intervento che non comporta particolari problemi per il futuro del paziente, anche in caso di gravidanza, essendo disponibile l'ormone tiroideo chimicamente puro. Anche la mancanza di calcitonina non ha significative conseguenze sul metabolismo del calcio o dell osso. Così come per il carcinoma midollare della tiroide, anche per la cura e la prevenzione del Feo è prevista l'asportazione completa delle ghiandole surrenali. «La surrenectomia può essere effettuata mediante chirurgia tradizionale, con taglio addominale, o preferibilmente, per via laparoscopica. Ogni singolo caso va comunque considerato attentamente», conclude la Brandi. «E' disponibile anche in questo caso una terapia ormonale sostitutiva che si rende necessaria solo in caso di asportazione bilaterale dei surreni. Il problema clinico di effettuare un'asportazione bilaterale o monolaterale del surrene è un aspetto molto discusso. Molti medici consigliano, una volta effettuata diagnosi di Feo, la rimozione di entrambe le ghiandole, mentre la maggior parte ritiene più adeguato asportare solo la ghiandola malata e rimuovere la seconda solo nel caso si presenti il tumore». Nella Men 2 la tiroide è la ghiandola più spesso interessata (fino al 95 per cento dei casi). La neoplasia tiroidea è in genere la prima a essere diagnosticata tra quelle associate a Men, per la presenza di masse mediastiniche e cervicali che spingono il paziente stesso a rivolgersi al medico M A R Z O D O C T O R 27