BIOTERAPIA nel trattamento dei GEP

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Rosangela Cosentino
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1 BIOTEPI nel trattamento dei GEP Dott.ssa Silvia Della Torre Unità Operativa di Oncologia O G.Salvini - Ospedale di ho

2 Biotherapy is defined as a therapeutic modality controlling hormonal hypersecretion syndromes and/or tumor growth with substances or pharmacological analogs thereof, occurring naturally in the body ENETS Consensus Guidelines Neuroendocrinology 2008 IFN SMS

3 Interferone alfa ttività immunomodulante immunomodulante ttività prodifferenziativa Effetto citostatico citostatico,, apoptotico Effetto antiangiogenetico

4 Somatostatina nterior pituitary Growth hormone Thyroid-stimulating hormone Pancreas Insulin Glucagon Exocrine function Gastric acid Gastrin Secretin Cholecystokinin (CCK) Vasoactive intestinal peptide (VIP) Water & electrolyte absorption GI tract Transit time Haemodynamic effects

5 Octreotide, anreotide, Pasireotide N E M S NH 2 P S W T P G G G D S S P G M V I Q C I Y V C V G V G N V I F V E E P S T P P G G E G E V I K Y K M P F W H S S P F V M S V E F V D N N I Y T T G S V N C C V S V D G N M F T S V F C T V S V D V Q G G Y V V V H P Q W P H K V P P T D I F P I V T S G V W I N S P Y T W S V F V V Y T F G F P V I G C Y I V G K M V F Y V C W M P F V V V V V V M K I T K E S Q Q G W N V V T S V Q D T K I P T V N H V S I S Y N S C N P I Y G F G P E P T T T S D V Q N F S F Q F E Q Q C G G G E C K C C E P E E T Y Y D M C P P K S K G G G C COOH ttivazione linfociti NK Inibizione dell angiogenesi Inibizione del rilascio di GF Inibizione del rilascio di GH, IGF-1 e IGF-2 rresto del ciclo cellulare ed induzione dell apoptosi

6 ecettori: distribuzione tumorale sst 1 sst 2 sst 3 sst 4 sst % 80-85% 20-30% 10-15% 50-60%

7 ecettori: distribuzione tumorale sst-1 sst-2 sst-3 sst-4 sst-5 CCINOIDI sst2>sst5>sst1>sst3>sst4 GSTINOMI sst2>sst5=sst1>sst3>sst4 INSUINOMI sst5>sst3>sst2>sst4>sst1 NON FUNZIONNTI sst2>sst3>sst1>sst5>sst4 Glucagonomi/MTC/feocromocitoma sst2>sst1>sst5=sst4>sst3

8 ffinità degli naloghi SST1 SST2 SST3 SST4 SST5 Somatostatina ± ± ± ± ±0.04 anreotide 180± ± ±9 230±40 17±5 Octeotride 280± ± ±1.4 > ±1 SOM ±0.1 1± ±0.3 > ±0.01 IC 50 Valore in nm (media±sem) (Bruns, 2002)

9 SOM230 10,0 9,0 8,0 pki 7,0 6,0 5,0 4,0 3, SIF-14 SOM230

10 SOM230 Studio di Fase II in 44 pazienti pretrattati con Octreotide senza beneficio: 5% C sintomatica 21% P sintomatiche (Kvols, 2006) SOM 230 esibisce un alta affinità a quattro dei cinque recettori SMS SOM 230 potrebbe agire in quei casi in cui ha fallito il trattamento con gli altri analoghi effetto antiproliferativo potrebbe incrementare grazie all azione su multipli recettori Una singola dose di 600 µg si è dimostrata efficace e ben tollerata

11 ttività: naloghi della SMS ISPOST OBIETTIV 6% 0% 52% 42% (Bajetta, 2005) C P SD PD

12 ttività: naloghi della SMS ISPOST BIOCHIMIC 21% 21% ISPOST SINTOMTIC 29% 29% 13% 7% 45% 35% Criteri ITMO C P SD PD

13 ttività: Interferone-α ISPOSTE Pz. C P+C (%) isp. obiettive isp. sintomatiche isp. biochimiche (Bajetta, 1993)

14 utore nalogo Pz Sintomatiche Biochimiche Obiettive SD P Kvols 1986 OCT Oberg 1993 OCT Di Bartolomeo 1996 OCT rnold 1996 OCT ubin 1999 OCT Wymenga 1999 N O Toole 2000 N/OCT Tomassetti 2000 OCT icci 2000 N paricio 2001 N/OCT Welin 2004 OCT HD Butturini 2006 OCT Bajetta 2006 N

15 naloghi della SMS Uguaglianza in termini di risposte tra le formulazioni e Sottocute (ubin, 1999) Octreotide e anreotide hanno dimostrato di avere la medesima efficacia clinica in uno studio clinico a crossover (O Toole, 2000) Octreotide e anreotide non mostrano resistenza crociata, se ne può perciò ipotizzare un loro impiego sequenziale (icci, 2000) Schedule di analoghi ad alte dosi sembrano indurre un migliore controllo di malattia probabilmente per un potenziale apoptotico maggiore (Welin, 2004) Buon profilo di tollerabilità. Gli effetti collaterali principali sono steatorrea, dolori addominali e lo sviluppo di calcoli (Oberg, 2004)

16 Interferon for digestive endocrine tumors: does it still play a role? K.Oberg - International workshop on GEP, Verona 2007

17 Interferone 27 studi, 679 pz Dosi Interferone: 16±11 Mu/w (3-5 MU 3 times/week) Periodo di studio: 39±35 settimane (2-170 settimane) isposte Sintomatiche 62% (29-100%) isposte Biochimiche 50% (9-100%) isposte Obiettive egressione 10% (0-25%) Stabilizzazione 65% (38-94%) Progressione 23% (6-50%) (Oberg, 2007)

18 IFN e Chemioterapia 20 Carcinoid Tumors: Human leukocyte IFN vs Streptozotocina + 5Fluorouracile Superiorità dell IFN in termini di P (50% vs 0%) e SD (50% vs 40%) (Oberg, 1989) 23 Carcinoid Tumors: ecombinant IFN-alfa vs IFN + Streptozotocina + Doxorubicina Non differenza di efficacia Considerevole incremento della tossicità nel braccio di trattamento (Janson, 1992)

19 IFN e naloghi Studi clinici non-randomizzati suggeriscono che: l IFN risulta efficace in monoterapia in pz che progrediscono agli analoghi la combinazione IFN e SMS può essere proposta in pz che progrediscono ai singoli agenti in monoterapia

20 ssociazione IFN e naloghi utore Terapia Pz SD isposte P PD p Kolby 2003 OCT 450µg/die OCT + IFN-α 3MU 3v/w NS N 3mg/die Faiss 2003 IFN-α 5MU 3v/w NS N + IFN rnold 2005 OCT 600µg/die OCT + IFN-α 4.5 MU 3v/w NS

21 Quali pazienti? paricio 2001 la determinazione del Slope of the tumor growth rate prima del trattamento è utile per selezionare i pazienti Faiss 2003 nei midgut si è dimostrata un TTP significativamente più lungo che nei foregut Bajetta pz in progressione rapida

22 Quali pazienti? (Panzuto, 2005)

23 Fattori predittivi 31 ptz affetti da EPT ben differenziati, Octreoscan Positivi, metastatici, in progressione di malattia Trattati con Octreotide e anreotide Nessuna differenza di sesso, età, ki67, dimensione del tumore, dosaggio di Cg, oresenza di sindrome si è dimostrato tra i responders e non responders FTTOI PEDITTIVI DI ISPOST la presenza di metastasi extraepatiche la primitività pancreatica l assenza di una pregressa chirurgia (Panzuto, 2005)

24 Fattori predittivi 21 ptz affetti da NF-PEC ben differenziati, Octreoscan Positivi Trattati con Octreotide 20mg ogni 28gg Ki67 5% è correlato alla progressione tumorale insieme alla perdita di peso e all assenza di dolori addominali (Butturini, 2006) Ki67 index 5% is useful in identifying patients suffering from an aggressive and quickly PD, thus justifying the indication for more aggresive therapeutic regiments

25 Variabili da Considerare Ki67%, Grading,, Chirurgia sul primitivo, Sede del tumore primitivo, Presenza di sindrome, Presenza e sede di Metastasi, Intensità di captazione all Octreoscan Octreoscan, Incremento della Cromogranina, Espressione del Sstr2, Malattia in PD o SD all arruolamento arruolamento

26 NOGHI DE SMS Il trattamento di Prima linea nei GEP Ben Differenziati a basso grado di malignità, in fase avanzata, e nelle forme funzonanti indipendentemente dalla Classificazione INTEFEONE Candidato al trattamento di seconda linea, da solo o in associazione, in pazienti in progressione all nalogo Non è giustificato un utilizzo up-front della combinazione

27 pancreatic islet cells anterior pituitary gland adenomas (GH, TSH) adrenal medulla pheochromocytomas neuroblastomas GI endocrine cells bronchopulmonary tree endocrine cells small cell lung cancer neuroendocrine tumors endocrine cells in miscellaneous sites (neuro)endocrine tumors of ovary, cervix, breast, prostate, kidney leptomeninx Dispersed Neuroendocrine Cells with Somatostatin eceptors glial cells well-differentiated glia-derived tumors paraganglia paragangliomas thyroid C cells medullary thyroid carcinomas merkel cells skin trabecular carcinomas activated leukocytes meningiomas granulomas lymphomas

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