Prilactone Offrite più Vita!

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1 Offrite più Vita! INNOVAZIONE IN CARDIOLOGIA Per offrire più vita completa il tuo protocollo terapeutico Il primo antagonista dell aldosterone con effetto antifibrotico in Veterinaria Miglioramento clinico più rapido Aumenta l aspettativa e la qualità di vita Migliora e completa l efficacia della terapia standard Compresse divisibili e appetibili Unica somministrazione giornaliera Peso corporeo Numero compresse 1 a 2.5 kg ½ 2.5 a 5 kg 1 5 a 1 kg 2 1 a 15 kg 3 Dosaggio PRILACTONE 2 mg/kg/giorno PRILACTONE 1 mg 15 a kg 1 PRILACTONE 4 mg a 3 kg 1 + ½ 3 a 4 kg 1 4 a 5 kg 1 + ¼ 5 a 6 kg 1 + ½ PRILACTONE 8 mg 11/7 RISERVATO AI SIGG. MEDICI VETERINARI E FARMACISTI I.C. INDICAZIONE(I): Le compresse di PRILACTONE sono usate in combinazione con una terapia standard (incluso un supporto diuretico, quando necessario) per il trattamento dell insufficienza cardiaca congestizia causata da rigurgito valvolare nel cane. SPECIE DI DESTINAZIONE: Cani. POSOLOGIA PER CIASCUNA SPECIE, VIA(E) E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE: Via orale. 2 mg di spironolattone per kg di peso vivo una volta al giorno. Il prodotto deve essere somministrato con il cibo. La compressa può essere mischiata con una piccola quantità di cibo offerta prima del pasto principale o somministrata direttamente in bocca dopo il pasto. PRESENTAZIONI: Le compresse di PRILACTONE vengono fornite in scatole da 3 compresse in blister. PROPRIETÀ FARMACODINAMICHE: Lo spironolattone ed i suoi metaboliti attivi (incluso 7 -tiometil-spironolattone e canrenone) fungono da specifici antagonisti dell aldosterone e svolgono la loro azione mediante blocco competitivo del recettore dei mineralcorticoidi localizzato a livello renale, cardiaco e vasale. Lo spironolattone è un farmaco natriuretico (descritto in passato come blando diuretico). Nel rene, lo spironolattone inibisce la ritenzione del sodio indotta dall aldosterone portando ad un rapido aumento dell escrezione del sodio, con conseguente escrezione d acqua e ritenzione di potassio. L effetto renale dello spironolattone e dei suoi metaboliti diminuisce il volume del liquido extracellulare e, conseguentemente, il precarico cardiaco e la pressione atriale sinistra. Il risultato è un miglioramento della funzionalità cardiaca. A livello del sistema cardiovascolare lo spironolattone previene gli effetti dannosi dell aldosterone. Nonostante il meccanismo d azione preciso non è stato ancora chiaramente determinato, l aldosterone induce fibrosi del miocardio, rimodellamento miocardico e vascolare e disfunzioni endoteliali. In studi sperimentali nel cane, è stato visto che il trattamento prolungato con antagonisti dell aldosterone previene la disfunzione progressiva del ventricolo sinistro ed attenua il rimodellamento ventricolare sinistro in cani affetti da insufficienza cardiaca cronica. In uno studio clinico, si è dimostrato che cani trattati con lo spironolattone in aggiunta alla terapia standard (ACE-inibitori) hanno evidenziato una riduzione del peggioramento della patologia cardiovascolare in confronto ai cani trattati solo con la terapia standard. Quando utilizzato in combinazione agli ACE-inibitori, lo spironolattone potrebbe contrastare gli effetti dell aldosterone escape. Un leggero aumento dei livelli di aldosterone nel sangue può essere osservato negli animali in trattamento. Si ritiene che ciò dipenda dall attivazione dei meccanismi di feedback senza conseguenze cliniche avverse. Per ulteriori informazioni vedere foglietto illustrativo. SPIRONOLATTONE SVILUPPATO DALLA RICERCA CEVA SANTE ANIMALE CEVA VETEM S.p.A. - Via Colleoni Agrate Brianza (MI) - Tel Fax marketing.italy@ceva.com CEVA VETEM CEVA VETEM

2 Aldosterone Un ormone chiave nella progressione dell insufficienza cardiaca La sintesi di aldosterone è attivata precocemente nell insufficienza cardiaca in risposta ad una diminuzione della gettata del cuore. L attuale ricerca veterinaria consente ora di conoscere gli effetti nocivi dell aldosterone sul sistema cardiovascolare [1] Aumento della sintesi attraverso la ghiandola surrenale x3 Azione endocrina sugli organi bersaglio Disfunzione endoteliale e rimodellamento vascolare Sistema cardiovascolare Ipertrofia cardiaca e fibrosi del miocardio ALDOSTERONE Squilibrio del sistema simpatico/ parasimpatico Reni Volume circolante K + x2 Il livello di aldosterone è raddoppiato o triplicato in cani con insufficienza cardiaca [4, 5, 6] Vasocostrizione Disfunzione ventricolare Aritmie Sovraccarico cardiaco Alterazione frequenza cardiaca Cane sano Cane con insufficienza cardiaca PEGGIORAMENTO DELL INSUFFICIENZA CARDIACA ED AUMENTO DELLA MORTALITA Spironolattone La sintesi nei tessuti è stimolata: - Nel miocardio [1] - Nell endotelio vasale [1,7] Azione diretta nei tessuti Aldosterone Recettori I TRATTAMENTI ATTUALI NON GARANTISCONO UN CONTROLLO ADEGUATO [8] I recettori dell aldosterone sono situati nel cuore, nei vasi e nei reni. Lo spironolattone si sostituisce all aldosterone e si fissa ai suoi recettori. L azione dell aldosterone è bloccata. ATTRAVERSO IL BLOCCO DIRETTO DEI RECETTORI DELL ALDOSTERONE, LO SPIRONOLATTONE NE OSTACOLA I SUOI EFFETTI DANNOSI.

3 spironolattone: protezione diretta del sistema cardiovascolare: Efficacia dimostrata in medicina umana (1.663 pazienti con insufficienza cardiaca trattata con un ACE inibitore + furosemide) Efficacia dimostrata nel cane Effetti cardio-vascolari 18 Fibrosi interstiziale (%) 1. Probabilità di sopravvivenza Protegge il cuore e i vasi dal rimodellamento e dalla fibrosi Spironolattone + terapia standard Placebo + terapia standard Diminuzione del 37% della fibrosi cardiaca in caso di insufficienza cardiaca con un farmaco anti-aldosterone. (12) Placebo Anti aldosterone.6.5 Differenza significativa tra i due gruppi p<,5 Fibrosi interstiziale ventricolare (%) in cani con insufficienza cardiaca (12) Curva di sopravvivenza (9) GLI ANTAGONISTI DELL ALDOSTERONE SONO ORA PARTE DEL PROTOCOLLO STANDARD ARD PER IL TRATTAMENTO DELL INSUFFICIENZA CARDIACA [11]. Mesi Riduzione del 3% del rischio di mortalità nel gruppo con spironolattone. L azione antialdosterone dello spironolattone riduce l accumulo di collagene nel cuore e la conseguente fibrosi. Questo effetto è correlato alla riduzione del rischio di mortalità (1) Effetti sul sistema nervoso autonomo Protegge dai rischi di aritmia e sincope Efficacia dimostrata con spironolattone: Ristabilisce la sensibilità dei barocettori e la capacità di rispondere ai cambi di pressione sanguigna (13). Sensibilità dei barocettori (%) Situazione fisiologica Somministrazione di aldosterone Somministrazione di aldosterone+ spironolattone Differenza significativa in relazione al giorno p<.5. Valutazione della sensibilità dei barocettori alle modifiche della pressione arteriosa (13)

4 La prima prova clinica su larga scala in cani con insufficienza cardiaca Protocollo 221 cani inclusi nello studio con malattie valvolari degenerative (89%) o con miocardiopatia dilatativa (11%) confermata da esami radiologici ed ecografici (14) I cani, in due gruppi randomizzati, sono stati trattati con terapia standard (ACE inibitore +/- furosemide) con aggiunta o di Prilactone a 2 mg/kg/giorno o di un placebo. Le prove sono state condotte in doppio cieco secondo le Good Clinical Practice. Sono stati valutati 6 parametri relativi alla qualità di vita (dispnea, tosse, sincope, mobilità, attività e comportamento) e l attesa di vita. E stata inoltre valutata la tollerabilità del Prilactone a 2 mg/kg/giorno, in associazione con la terapia standard. Prilactone Struttura della prova clinica Studio di 3 mesi Terapia standard (almeno ACEi)+ Prilactone o placebo 117 cani insufficienza cardiaca lieve o moderata Studio di 2 mesi Terapia standard (almeno ACEi + furosemide) + Prilactone o placebo 14 cani Insufficienza cardiaca moderata o grave Prova in cieco Studio di 12 mesi Terapia standard (almeno ACEi ± furosemide) + Prilactone o placebo 127 cani Insufficienza cardiaca lieve o moderata Prova in cieco Prova in cieco Studio di sopravvivenza a lungo termine 45 cani Medio periodo Lungo periodo Sopravvivenza a lungo termine Prilactone : rapido e duraturo miglioramento della qualità di vita Miglioramento clinico visibile a soli 1 giorni dall inizio terapia Rapido miglioramento clinico dopo solo 1 giorni di terapia [15] 6 4 Casi (%) 54% Miglioramento 36% 8 6 Miglioramento duraturo Casi (%) Miglioramento Nello studio di 3 mesi sono stati valutati i cani trattati per almeno 1 giorni con ACEi senza furosemide Stabile 4 Dispnea Tosse Sincope Peggioramento Mobilità Attività Comportamento Prilactone + ACEi Placebo + ACEi Valutazione delle condizioni generali dopo 1 giorni da parte del veterinario. Valutazione dei sintomi dopo 12 mesi Prilactone + terapia standard Placebo + terapia standard Differenza significativa p <.5 Miglioramento del 54% dopo solo 1 giorni di terapia nel gruppo con Prilactone Dopo 12 mesi di prova, si è mantenuto un trend positivo per tutti i 6 parametri, con miglioramenti significativi per dispnea, tosse, sincope, mobilità nel gruppo con Prilactone [14]

5 Risultati notevoli su: 1 Morbilità Prilactone rallenta la progressione dell insufficienza cardiaca. Probabilità di sopravvivenza Aspettativa di vita Prilactone aumenta l aspettativa di vita I risultati degli studi a medio e lungo termine hanno dimostrato che l associazione del Prilactone con la terapia standard può ridurre il rischio di mortalità dovuta ad insufficienza cardiaca del 65% dopo 15 mesi e del 59% dopo 3 anni di trattamento (14).9.8 p = <,5 PRILACTONE ASSOCIATO ALLA TERAPIA STANDARD RIDUCE DI 3 VOLTE IL RISCHIO DI MORTALITÀ.7.6 Prilactone + terapia standard Placebo + terapia standard E stato dimostrato che a lungo termine (15 mesi) il rischio di morbilità, ovvero di peggioramento, è ridotto del 53% nel gruppo con Prilactone. Giorni Miglioramento della sopravvivenza negli stadi più precoci Nello studio effettuato il % dei cani inclusi aveva un insufficienza cardiaca allo Stadio II iniziale ISACHC (intolleranza allo sforzo, ma senza edema e sincope). Dopo 3 anni, l analisi statistica della curva di sopravvivenza ha dimostrato una differenza significativa (p<,5) a favore del gruppo trattato con Prilactone. PRILACTONE DIMEZZA IL RISCHIO DI PEGGIORAMENTO RISPETTO ALL IMPIEGO DELLA SOLA TERAPIA STANDARD (14) PRILACTONE È CONSIGLIATO DALLO STADIO II INIZIALE, PRIMA DELLA COMPARSA A DI EDEMA [15].

6 eccellente sicurezza di impiego Nessun aumento del rischio di iperkaliemia quando associato con ACEi [2]. Il livello di potassio nei due gruppi è paragonabile. [14]. (mmol/l) Elevata tollerabilità renale: mmol/l 4.6 ±.5 Inizio prova 4.6 ± ±.4 Dopo 15 mesi Kalemia (media ± deviazione standard). (μmol/l) 4.7 ±.5 Prilactone ampie possibilità terapeutiche Ai primi sintomi dello stadio II dell insufficienza cardiaca, associato alla terapia standard In associazione con ACEi e +/- furosemide: Rapido e duraturo miglioramento della qualità di vita Aumenta l aspettativa di vita Rallenta la progressione della malattia Con pimobendan: Impiego sicuro e complementare ± ± ± ± ±52 87 ± ±43 1 ±56 Con diete iposodiche: Contrasta l azione dell aldosterone stimolata dalla diminuita assunzione di sodio 5 1 Inizio prova Uremia (media ± deviazione standard) 5 Dopo 15 mesi Inizio prova Dopo 15 mesi Creatininemia (mean ± standard deviation) PRILACTONE MIGLIORA LA TERAPIA STANDARD D IN ASSOLUTA SICUREZZA. ZA. Prilactone + terapia standard Placebo + terapia standard Uremia e Creatininemia nei due gruppi sono paragonabili Prima di iniziare il trattamento combinato dello spironolattone con gli ACE inibitori devono essere valutati la funzionalità renale e i livelli di potassio. I cani trattati in concomitanza con lo spironolattone e FANS devono essere idratati in modo adeguato e si raccomanda il monitoraggio della loro funzionalità renale e dei livelli di potassio nel plasma. Si osserva spesso un atrofia prostatica reversibile (riduzione della dimensione) in maschi adulti interi. BIBLIOGRAFIA: 1.TAN L-B., SCHLOSSAN D., BARKER D. Fiftieth anniversary of aldosterone: from discovery to cardiovascular therapy. Internationl Journal of Cardiology PRILACTONE. Résumé des Caractéristiques du Produit. CEVA Santé Animale. 3. GOGNY M., SOUILEM W. Principe actif, la spironolactone. Le nouveau praticien véterinaire, jan/févr KNOWLEN G.G., KITTLESON M.D., NACHREINER R.F., EYSTER G.E. Comparison of plasma aldosterone concentration among clinical status groups of dogs with CHF. JAVMA (9) PEDERSEN HD, KOCH J., JENSEN A.L., FLAGSTAD A. Activation of the Renin-Angiotensin System in Dogs with Asymptomatic and Midly Symptomatic Mitral Valvular Insufficiency. Journal of Veterinary Internal Medicine (5) TIDHOLM A., HÄGGSTRÖM J., HANSSON K. Effects of dilated cardiomyopathy on the renin-angiotensin-aldosterone system, atrial natriuretic peptide activity, and thyroid hormone concentrations in dogs. AJVR (6) TAKEDA Y., MiYAMORI I., YONEDA T., IKI K., HAYAKAYEMA H., BLAIR I.A., HSIEH F.Y., TAKEDA R., Production of aldosterone in isolated rat blood vessels. Hypertension (2) HÄGGSTRÖM J., HANSSON K., KARLBERG BE., KVART C., MADEJ A., OLSSON K. Effects of long-term treatment, with enalapril or hydralazine on the renin-angiotensin-aldosterone system and fluid balance in dogs with naturally acquired mitral valve regurgitation. AJVR (11) PITT B., ZANNARD F., REMME WJ., CODY R., CASTAIGNE A., PEREZ A., PALENSKY J., WITTES J. for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. The New England Journal of Medicine (1) ZANNAD F., ALLA F. DOUSSET B., PEREZ A., PITT B., on the behalf of the RALES investigators. Insights from the Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES). Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure. Circulation UDDIN N., PATTERSON J.H. Current guidelines for treatment of heart failure: 6 update. Pharmacotherapy (4). 12S- 17S. 12. SUZUKI G., MORITA H., MISHIMA T., SHAROV V.G., TODOR A., TANHEHCO E.J., RUDOLPH A.E., MC MAHON E.G., GOLDSTEIN S., SABBAH H.N. Effects of long-term monotherapy with eplerenone, a novel aldosterone blocker, on progression of left ventricular dysfunction and remodeling in dogs withg heart failure. Circulation WANG W. Chronic administration of aldosterone depresses baroreceptor reflex function in the dog. Hypertension (5) PRILACTONE. Dossier d AMM. CEVA Santé Animale. 15. PRILACTONE. Etudes complémentaires. CEVA Santé Animale. 16. BOSWOOD A. Rationale for the use of drugs in the treatment of cardiovascular disease. 1. diurectics. In Practice. Companion Animal Practice November/December FREEMAN L.M., RUSH JE., MARKWELL PJ. Effects of dietary modification in dogs with early chronic valvular disease. JVIM