La Sindrome di Down: caratteristiche cliniche, attualità nelle cure e sostegno. Modena 21/3/14 dr.ssa Ornella Biagioni

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1 La Sindrome di Down: caratteristiche cliniche, attualità nelle cure e sostegno Modena 21/3/14 dr.ssa Ornella Biagioni

2 Sindrome di Down: la storia Descritta per la prima volta nel 1846 da Edouard Seguin, giovane medico francese impegnato a curare le disabilità mentali Deve però il nome al dr. Langdon Down che, interessato alla classificazione delle disabilità mentali congenite, nel 1866 fornisce un accurata descrizione dei sintomi della malattia definendola mongolismo Down pensava ad una eziologia infettiva (tubercolosi, malattie veneree dei genitori).

3 Sindrome di Down: la storia Studio dei dermatoglifi Segnalazione della sindrome in gemelli monoovulari (Bleyer 1934)

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5 Sindrome di Down: la storia Jerome Lejeune intuisce che la sindrome è dovuta ad una anomalia cromosomica e nel 1958 trova il cromosoma in più: il 21. Da allora si comincia a parlare di TRISOMIA 21

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7 Sindrome di Down: il cariotipo Presenza di 3 copie del cromosoma 21 anziché 2

8 Esempi di cariotipo Trisomia 21 libera Traslocazione

9 Il cromosoma in + I geni sono simili a dei musicisti che leggono i loro spartiti e gli spartiti sono scritti nelle basi puriniche e pirimidiniche del DNA: tutto va bene se tutti i musicisti leggono lo spartito alla stessa velocità. I numerosi geni presenti sul cromosoma in + leggono diversamente dagli altri lo spartito determinando una alterazione della sinfonia: da qui la variabilità delle manifestazioni fenotipiche della trisomia 21.

10 PRINCIPALI CARATTERISTICHE FENOTIPICHE Brachicefalia con occipite piatto Cute nucale abbondante Rima palpebrale obliqua Sella nasale piatta Epicanto Bocca piccola con lingua protrundente Padiglioni auricolari ad impianto basso Mani tozze 5 dito delle mani corto e con clinodattilia Solco palmare unico Ampio spazio tra 1 e 2 dito dei piedi IPOTONIA RITARDO MENTALE di grado variabile da medio a moderato

11 Manifestazioni cliniche

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15 AUMENTATA INCIDENZA DI DIFETTI CONGENITI Cardiopatie congenite (50%) CAV 45% DIV 35% DIA 8% Atresie intestinali (12%) Cataratta (15%) PDA 7% TF 4%

16 Aumentata suscettibilità alle patologie autoimmuni (1) Disturbi tiroidei (15%) fino al 30% nei bambini > 8 anni. Gli anticorpi anti-tireoglobulina, antimicrosomi ed anti perossidasi compaiono prima delle alterazioni tiroidee. Frequente associazione di ipotiroidismo, alopecia e diabete

17 Aumentata suscettibilità alle patologie autoimmuni (2) Celiachia (7% - 16%) Incidenza della celiachia nella popolazione generale 1: 200 Incidenza della celiachia nella S. di Down 4-12: 100 Diabete (1.4-10%) Negli adolescenti con S. di Down l incidenza del diabete è 7 volte maggiore rispetto alla popolazione generale

18 Aumentata suscettibilità alle infezioni IgG aumentate, IgM ridotte,deficienza delle sottoclassi IG2 e IG4 determinano aumentata suscettibilità alle infezioni batteriche respiratorie IgA normali, IgE ridotte (non segnalazioni di quadri di atopia) Immunodeficienza dei linfociti T Deficit di chemiotassi dei neutrofili e della fagocitosi Riduzione di Zinco (determina alterazione della chemiotassi e alterazioni funzionali dei linfociti T Alterata attività dei granulociti neutrofili attribuita agli elevati livelli di superossido-desmutasi (prodotto 3 volte di più nella S. di Down) Alterazioni metabolismo ossidativo con ridotta attività microbicida dei granulociti

19 Problemi ORL (per questioni anatomiche, per deficit immunologico, per inadeguata funzione ciliare) Otiti sierose (50-70%) Ipoacusia (75%) Apnee ostruttive (50-75%) per ipertrofia adenoidea e per ipotonia della lingua Problemi oculari (60%) astigmatismo 60% ipermetropia 26% strabismo 38% nistagmo 18% cataratta 13% blefarite 30% miopia 13%

20 Problemi odontoiatrici Ipoplasia della regione mediana dello scheletro facciale con dorso nasale schiacciato e mascellare piccolo determinano malocclusione di classe III con morso aperto, assenza o ridotte dimensioni dei seni frontali e mascellari Cavo orale ristretto, arco acuto del palato con lingua normale che tende a protrudere per contenitore inadeguato ( utile placca di Castillo- Morales) Eruzione dentaria ritardata (talora 1 dente a 18 mesi) e/o agenesia dentaria. Carie non frequente, periodontiti.

21 Problemi digestivi RGE Stipsi (per scarsa introduzione di fibre, per ipotonia muscolare e per deficit della peristalsi intestinale Sovrappeso (50%) ed obesità predisposizione alla malattie degenerative che associate all ipotonia producono dismorfismi degli arti inferiori (valgismo del ginocchio, piede piatto) Accrescimento (da seguire con curve di crescita specifiche per i bambini con S. di Down) rallentato del 10% rispetto al bambino normale. Statura finale attesa di 153 cm nel maschio e di 145 cm nella femmina

22 Anomalie scheletriche Instabilità atlanto-assiale (spazio tra atlante e dente della C2 > mm rappresenta indicazione per eseguire RMN del rachide cervicale) Attenzione alle manovre di iperestensione del collo. Lussazione della rotula (9-10%) nell età evolutiva Altri problemi Reazione leucemoide e policitemia alla nascita (18%) Ittero neonatale prolungato (per ridotta eliminazione della bilirubina) Facilità alla colelitiasi Leucemie e tumori (<1%)

23 Cosa fare Sensibilizzare i professionisti sulla comunicazione della diagnosi: è la prima misura terapeutica Poter accordare il tempo necessario a ogni consultazione (almeno un ora, meglio di più ). Valutare le capacità e non i limiti e proporre un programma per sviluppare e utilizzare tutte queste capacità. Sostenere psicologicamente il soggetto, così come i suoi genitori, fratelli e sorelle.

24 Cosa fare Controllare i problemi di crescita e evitare gli handicap aggiuntivi. Informare la famiglia, formare i professionisti, migliorare la presa in carico. Seguire il paziente nel corso della vita, facendo da legame con tutti i professionisti che lo prendono in carico.

25 N.P.Infantile neonatologo pediatra base servizi sociali specialisti torrenova Bambino Down e famiglia psicologo logopedista laboratorio educatore specialisti policlinico scuola operatori distretto C E N T R O D O W N pediatra Modello di gestione integrata AUSL di Modena anni

26 Giusi Spagnolo 26 anni laureata Laurea in Lettere presso l Ateneo di Palermo con 105 su 110

27 Cosa fare ancora Fare ricerca, con l obiettivo di poter un giorno agire sul ritardo mentale. Il terzo cromosoma comanda le sintesi proteiche per cui è programmato. Queste proteine sono normali, ma sono secrete in eccesso, provocando quelle turbe metaboliche di cui il ritardo mentale è un risultato. Se si riesce a inibire questo sovraccarico, si potrà diminuirne o anche sopprimerne gli effetti negativi. La fenilchetonuria è un esempio di tale approccio: la conoscenza dei meccanismi fisiopatologici ha permesso di mettere a punto un trattamento, la dieta, ed il ritardo mentale è stato eliminato.

28 Alla ricerca di una terapia Inattivazione/distruzione di un cromosoma 21 Stimolazione della neurogenesi Modulazione della neurotrasmissione Neuroprotezione Vitamine ed antiossidanti Ricerca genica

29 Alcune ricerche in corso Studi sistematici sulle possibili correlazioni tra genotipo e fenotipo nella sindrome di Down, per comprenderne i meccanismi genetici alla base e quindi individuare possibili nuovi approcci terapeutici. Attuali linee di ricerca: 1. Studio della correlazione tra genotipo e fenotipo nella sindrome di Down attraverso l'analisi dei sintomi clinici, del genoma, del trascrittoma, del metiloma e del metaboloma di soggetti con trisomia Sviluppo e utilizzo di strumenti di biologia computazionale innovativi per la meta-analisi di dati riguardanti la citogenetica, l'espressione genica e la funzione dei prodotti genici 3. Caratterizzazione di nuovi geni localizzati sul cromosoma 21 umano identificati in seguito ai risultati degli studi di meta-analisi 4. Studio sistematico dell'opera scientifica di Jérôme Lejeune, scopritore della trisomia 21

30 Alcuni filoni di ricerca Trial terapeutico con supplementazione di acido folinico: non si hanno ancora elementi sufficienti per apprezzare con precisione l'efficacia sul deficit mentale. Programma di ricerca dell'istituto Lejeune sulla possibile interferenza con le perturbazione metaboliche scatenate dalla presenza del terzo cromosoma 21 con messa a punto di un nuovo farmaco che mira a inibire l eccesso di cistationina beta sintetasi.

31 Attuali indirizzi terapeutici Zinco ( immunità diminuzione della patologia infettiva) Selenio ed antiossidanti (vit E) (aumento delle IgG2 e IgG4 utili per combattere lo stress ossidativo cronico) Piracetam (psicoattivo) proposto come stimolante della funzione cognitiva NON PROVATA EFFICACIA Terapia con GH solo se provata carenza dell ormone Ormoni solo se necessari No all eccesso di vitamine e minerali.

32 Se trovo come guarire la trisomia 21, allora si aprirà la strada verso la guarigione di tutte le altre malattie di origine genetica. La troveremo. E impossibile che non riusciamo a trovarla. E una impresa intellettuale meno difficile che spedire un uomo sulla luna". (Jérôme Lejeune, )

33 Grazie per l'attenzione