INDICE. LETTURA la gestione degli eventi avversi: la nuova sfida al trattamento della malattia da HIV SESSIONE I L ESPERIENZA DEGLI STUDI DI COORTE

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3 INDICE LETTURA la gestione degli eventi avversi: la nuova sfida al trattamento della malattia da HIV SESSIONE I L ESPERIENZA DEGLI STUDI DI COORTE SESSIONE II LE REAZIONI AVVERSE NEI BAMBINI E IN GRAVIDANZA SESSIONE III LIPODISTROFIA SESSIONE IV COMUNICAZIONI LIBERE SESSIONE V TOSSICITÀ METABOLICA SESSIONE VI COMUNICAZIONI LIBERE LETTURA Diagnosi, monitoraggio e aspetti terapeutici del danno iatrogeno dell osso SESSIONE VII LA TOSSICITÀ EPATICA SESSIONE VIII ASPETTI DI PRATICA CLINICA POSTER INDICE DEGLI AUTORI

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5 LETTURA 5

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7 LA GESTIONE DEGLI EVENTI AVVERSI: LA NUOVA SFIDA AL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DA HIV Rizzardini G. Divisione di Malattie Infettive - Ospedale di Busto Arsizio A partire dal 1995 il potenziamento della terapia antiretrovirale fino ad allora disponibile, ottenuto grazie all introduzione di due nuove classi di farmaci, gli inibitori delle proteasi e gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa, ha segnato l inizio dell era della terapia antiretrovirale altamente efficace (HAART) nella quale è stato possibile osservare un drammatico miglioramento della mortalità e morbilità causate dall HIV. Tuttavia, ad oggi, l impossibilità di eradicare il virus e la conseguente necessità di proseguire il trattamento per tutta la vita hanno fatto via via emergere una serie di nuove problematiche, correlate principalmente alla tossicità a breve e lungo termine dei farmaci vecchi e nuovi e alla comparsa di mutazioni di resistenza ai farmaci stessi. Lo sviluppo della terapia antiretrovirale è stato un fenomeno caratterizzato da una progressione probabilmente mai osservata in precedenza in campo medico. Molti di noi in questi anni hanno direttamente vissuto gli sviluppi di una ricerca così mutevole e rapidamente evolutiva e, spesso, si sono trovati spiazzati di fronte a ipotesi di lavoro e conclusioni in chiaro contrasto. I primi anni della terapia antiretrovirale furono accompagnati dalle grandi speranze legate ai primi modesti successi ottenuti con l utilizzo dei primi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. In seguito, però, i risultati di alcuni studi (uno per tutti, il Concorde) determinarono una sempre minor fiducia nella reale capacità degli inibitori nucleosidici di controllare la malattia, portando i clinici a concentrarsi maggiormente sulla terapia e profilassi delle principali infezioni opportunistiche. Tuttavia, a metà degli anni novanta, i risultati preliminari dello studio euro-australiano DELTA e dello studio americano ACTG 175 risvegliarono dal torpore i clinici che si occupavano del trattamento della malattia da HIV, indicando come una terapia di combinazione con due analoghi nucleosidici fosse più efficace rispetto alla monoterapia. Contemporaneamente cominciarono ad essere disponibili i primi dati riguardanti gli inibitori delle proteasi, una classe completamente nuova di farmaci. Queste molecole erano specificamente sintetizzate in base struttura molecolare di HIV e della sua proteasi. Nel febbraio 1996, Bill Cameron presentando i primi dati dello studio ABT-247 sull utilizzo di ritonavir diede il la all era della highly active antiretroviral therapy (HAART). L entusiasmo che ne seguì, giustificato anche dai dati sulla cinetica virale presentati dal gruppo di David Ho, diedero poi il via ad fase di euforia accompagnata dallo slogan hit hard and early, che riassumeva le indicazioni per il trattamento della malattia da HIV emerse in quel periodo. Inizialmente, la maggioranza dei pazienti pareva tollerare bene il trattamento e accettava di buon grado l elevato numero di pillole da assumere durante la giornata. Tra il 1996 ed 1997, tuttavia, alcuni clinici cominciarono ad osservare una strana ridistribuzione del grasso addominale nei loro pazienti mentre altri segnalarono la perdita del grasso a livello del viso. Nel giugno 1997, la FDA pubblicò per la prima volta una nota in merito alla comparsa di diabete mellito in pazienti HIV positivi, correlabile all utilizzo degli inibitori delle protesi. Nei congressi dei mesi successivi diventarono sempre più frequenti le segnalazioni di riscontro di buffalo humps, di incremento del volume dell addome e per contrasto di 7

8 riduzione del grasso agli arti e al volto. Si cominciò a parlare sempre più diffusamente di lipodistrofia ed il problema del controllo e della gestione della tossicità degli antiretrovirali divenne uno dei temi centrali di discussione. Nello stesso periodo Jay Levy in un articolo pubblicato da Lancet, nel quale discuteva dell immunoricostituzione in corso di trattamento HAART e poneva dubbi sull opportunità di colpire presto e forte, chiuse, di fatto, quella stagione del trattamento antiretrovirale. A partire dalla fine del 1998 si fece sempre più evidente l esigenza di specialisti che si dedicassero in modo particolare alla gestione del trattamento antiretrovirale e che prendessero in considerazione la necessità di individualizzare, nel rispetto delle linee guida internazionali, questa particolare terapia. Gli effetti tossici degli antiretrovirali vennero segnalati con sempre maggior frequenza e molte sessioni dei congressi sulla malattia da HIV furono dedicate alla tossicità. Agli inizi del 1999 si cominciò a porre una ipotesi patogenetica basata sulla cosiddetta tossicità mitocondriale. In particolare gli analoghi nucleosidici, componenti importanti in quasi tutti i regimi antiretrovirali, che erano stati considerati possibili cause di un ampio ventaglio di effetti collaterali comprendente mielotossicità, acidosi lattica, polineuropatia e pancreatite, furono identificati come responsabili di questo tipo di tossicità. Il metabolismo dei mitocondri viene infatti scompaginato dall incorporazione di analoghi nucleosidici e comporta la degenerazione di questi organelli. Recenti studi dimostrano come vi sia una differenza significativa tra i diversi farmaci nella capacità di determinare il danno mitocondriale. In considerazione di quanto descritto sinora il problema della tossicità diventava sempre più rilevante condizionando pesantemente l aderenza dei pazienti alla terapia e quindi la sua efficacia. Per questo la ricerca farmaceutica negli ultimi anni si è orientata a sviluppare nuovi antiretrovirali che, oltre ad avere una capacità di sopprimere l HIV almeno paragonabile a quella dei farmaci di riferimento, presentassero un profilo di tossicità favorevole e modilità di assunzione favorenti la compliance del paziente. Gli effetti collaterali dovuti al trattamento antiretrovirale sono oggi un problema di estrema importanza nella gestione della malattia da HIV, una delle sfide dei prossimi anni. Il trattamento di questa infezione è diventato un esercizio di equilibrio tra i benefici di una durevole soppressione della replicazione virale ed i rischi di tossicità legata all uso dei farmaci. E infatti noto che più del 50% dei pazienti cambiano terapia nei primi mesi di HAART a causa degli effetti collaterali e circa il 20% di tutti i pazienti rifiuta di iniziare un terapia antiretrovirale per la paura di dover sopportare eventi indesiderati. Il prolungamento della sopravvivenza dei pazienti con malattia da HIV, ha poi fatto emergere il problema delle co-infezioni, prime fra tutte quelle dovute ai virus epatitici: la gestione degli antiretrovirali nei pazienti con epatopatia cronica pone infatti un ulteriore problema legato alla maggior frequenza di comparsa di epatotossicità. Fortunatamente abbiamo nel tempo acquisito informazioni sempre più precise e puntuali sulla tossicità dei singoli antiretrovirali e dei differenti regimi terapeutici; infine il numero di antiretrovirali a disposizione ci permette di adeguare le nostre scelte al singolo paziente. Il nostro compito nell immediato futuro sarà quello di rimanere costantemente aggiornati e favorire tutte le collaborazioni che abbiano come obiettivo quello di monitorizzare la tossicità a lungo termine di queste particolari molecole e di identificare le strategie migliori che possano garantire il miglioramento della qualità di vita dei nostri pazienti. 8

9 I SESSIONE L ESPERIENZA DEGLI STUDI DI COORTE Moderatori: A. Antinori - P. Viganò 9

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11 REAZIONI AVVERSE DA TERAPIA ANTIRETROVIRALE: LO STUDIO I.CO.N.A. d Arminio Monforte A. Istituto di Malattie Infettive e Tropicali - Università di Milano Con l introduzione di un numero crescente di molecole ad azione antiretrovirale e con il conseguente ampliarsi del numero delle possibili associazioni, il problema centrale della gestione dei soggetti HIV positivi diventa non più l efficacia della terapia ma la durata dell efficacia stessa dipendente a sua volta non tanto dalla potenza della combinazione ma dalla sua tollerabilità. Infatti le combinazioni più tollerabili e meno tossiche permettono una buona qualità di vita, e di conseguenza una adesione alla terapia, responsabile della durata dell efficacia della stessa. Lo studio di coorte I.CO.N.A., istituito a partire dal 1997, comprende ormai circa 6000 pazienti arruolati nella coorte quando ancora naive da terapia antiretrovirale e per la maggior parte successivamente sottoposti a terapia. Costituisce quindi un osservatorio ideale per valutare non solo l efficacia ma anche la tossicità dei farmaci e delle associazioni e la comparsa delle stesse in relazione alla durata della terapia. Lo studio ha permesso una serie di pubblicazioni alcune delle quali proprio relative alla tossicità dei diversi regimi. Sinteticamente le principali osservazioni emerse dai diversi lavori sono: la sospensione della prima terapia ha come causa principale la comparsa di effetti collaterali ai farmaci anche in caso di interruzioni non strutturate di tutta la terapia la causa principale è la scarsa tollerabilità o la tossicità della stessa tali effetti sono più frequenti nella popolazione femminile vi è una stretta correlazione tra ridotta adesione alla terapia e effetti collaterali della stessa in generale regimi HAART comprendenti non nucleosidici sono meglio tollerati di regimi comprendenti inibitori delle proteasi la tossicità a carico del fegato non è un evento molto frequente ed è strettamente associata alla presenza di coinfezione da virus epatitici, in particolare HCV. 11

12 IL PROGETTO SCOLTA Bonfanti P., Quirino T., Ricci E., Landonio S., Pizzi M.G., Parazzini F., Cinelli R., Cocca G., Grosso C., Pusterla L., Magnani C., Carradori S., Gabbuti A., Martinelli C., Giustini R., Penco G., Miccolis S., Valsecchi L., Cordier L., Bini T., Rosella E., Gargiulo M., Sfara C., Parruti G., Adriani B., Madeddu G., Marconi P., Orofino G., Zeme D., Cristina G., Vichi F. e Vigevani G.M. per il gruppo CISAI. Introduzione Nel volgere di pochi anni la terapia dell infezione da HIV ha subito radicali modificazioni. La sempre maggiore conoscenza sulla patogenesi, l utilizzo di routine di metodiche per il monitoraggio della risposta alla terapia quali l HIV-RNA e la disponibilità di un numero sempre nuovo di molecole hanno contribuito a sviluppi nel trattamento dell infezione sino a pochi anni fa insperati. L avvento della HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy) ha infatti determinato una riduzione della mortalità e dell incidenza delle infezioni opportunistiche HIV-correlate. L ottimismo inizialmente generato da questi trattamenti è stato però rapidamente mitigato da due considerazioni. E stata disattesa la speranza di eradicazione della malattia ed è diventato evidente che la terapia antiretrovirale, che deve essere prolungata per un periodo indefinito, presenta degli effetti avversi a comparsa immediata o ritardata che compromettono la qualità di vita del paziente. Alcuni di questi sono eventi attesi, altri del tutto imprevedibili, alcuni a breve a termine mentre altri compaiono dopo tempi più lunghi. Benché gli studi clinici controllati (fondamentali per la registrazione di detti farmaci) abbiano affrontato tali problematiche [1-3], non hanno potuto dare risposte esaustive rispetto l impatto della tossicità nella gestione clinica della terapia antiretrovirale. Questo per tre ordine di motivi tutti legati a limiti intrinseci alle sperimentazioni pre-marketing: il ridotto numero di pazienti, da cui deriva l impossibilità di scoprire reazioni avverse rare, la rigidità dei protocolli sperimentali che escludono sottogruppi di pazienti che nella reale situazione clinica avranno necessità del farmaco e, infine, la brevità degli studi con la susseguente impossibilità di valutare eventuali reazioni ritardate. In considerazione di ciò diventa assolutamente essenziale la presenza adeguato sistema di farmacovigilanza post-marketing. Date queste premesse risulta evidente la necessità di una sorveglianza attiva soprattutto focalizzata sui farmaci di recente registrazione, che permette di valutare gli eventi inattesi, l incidenza degli eventi gravi in popolazioni non selezionate e gli effetti a lungo termine. Metodi Il PROGETTO SCOLTA (SURVEILLANCE COHORT LONG-TERM TOXICITY ANTIRETROVIRALS) origina con l intento di attuare un sistema di farmacovigilanza relativo ai farmaci antiretrovirali di nuova introduzione e come sistema di sentinella per le reazioni avverse inattese e ritardate che insorgono in corso di qualsiasi trattamento antiretrovirale. E un sistema di rilevazione online delle reazioni avverse ideato dal gruppo CISAI (Coordinamento Italiano per lo Studio Allergia e Infezione da HIV) appositamente per i farmaci antiretrovirali; a tale scopo è stato creato un il sito web Collaborano al progetto 25 centri italiani di malattie infettive con la possibilità di osservare una popolazione di circa soggetti HIV-positivi. 12

13 Disegno del progetto e obiettivi Lo studio viene condotto secondo 2 modalità distinte: A - Progetto Eventi Inattesi : si tratta di uno studio che utilizza il metodo delle segnalazioni spontanee da parte dei centri partecipanti e riguarderà tutti i pazienti che nei vari centri assumono terapia antiretrovirale. Si pone come obiettivo l identificazione e la stima dell incidenza di eventi avversi inattesi in corso di trattamento con qualunque farmaco antiretrovirale. La definizione di unexpected adverse reaction utilizzata è la seguente: una reazione avversa, la cui natura o severità non è in accordo con quanto riportato sul foglietto illustrativo e con l autorizzazione rilasciata per la sua commercializzazione, o inaspettata in base alle caratteristiche del prodotto. [4] B Progetto Farmaci Nuovi A: è uno studio prospettico, multicentrico, osservazionale realizzato mediante studi di coorte; vengono infatti create coorti di pazienti che assumono ciascun nuovo farmaco, una coorte per ogni nuovo farmaco. Viene considerata reazione avversa qualsiasi risposta alla terapia in corso che sia nociva, non voluta o inattesa e che avvenga alle dosi usate nell uomo per la terapia. Sono perciò esclusi da tale definizione gli avvelenamenti intenzionali o accidentali e i fallimenti terapeutici [5]. Si pone come obiettivo l identificazione dell incidenza di reazioni avverse gravi note, di eventi rari o sconosciuti, dei fattori di rischio e dei possibili meccanismi alla base delle reazioni avverse. Vengono arruolati consecutivamente tutti i pazienti che iniziano un farmaco di nuova introduzione. Il paziente, dopo sottoscrizione di consenso informato scritto, viene inserito nella coorte corrispondente al nuovo farmaco iniziato. I pazienti che assumono più di un farmaco nuovo vengono arruolati in più coorti di osservazione. Trattandosi di uno studio osservazionale le scelte terapeutiche sono interamente rimesse alla libertà del rapporto tra il paziente e il medico curante di ogni singolo centro. La segnalazione dell evento avverso avviene al momento dell osservazione clinica; è previsto comunque un follow-up dei pazienti a cadenza semestrale. I pazienti che non si presentano per un periodo superiore ai sei mesi, escono dallo studio e vengono considerati persi al follow up. Se il paziente interrompe definitivamente il trattamento del farmaco nuovo esce dallo studio; verranno però raccolti gli eventi avversi gravi e gli eventi inattesi che compariranno entro sei mesi dall uscita dallo studio. Vengono segnalati tramite apposita scheda disponibile su internet tutti gli eventi di III e IV grado di gravità secondo la classificazione ACTG, tutti gli eventi inattesi cioè non riportati sul foglietto illustrativo del farmaco o non segnalati negli studi clinici che hanno permesso la registrazione La gravità degli eventi verrà stabilita utilizzando la classificazione ACTG [6] e per il rapporto di causalità vengono utilizzate le categorie di casualità descritte dall Uppsala Monitoring Centre. La durata prevista del progetto è di dieci anni Raccolta e trattamento dei dati La registrazione dei dati relativi ai pazienti, l inserimento dei dati avvengono on-line su internet tramite il sito dedicato. E stata prevista una scheda di arruolamento, una di followup e una scheda di segnalazione dell evento avverso. Tutte le informazioni dei pazienti, sia quelle in transito che quelle memorizzate sul server on-line, verranno crittografate per garantire la privacy dei pazienti. 13

14 Analisi statistica L analisi dei dati viene effettuata per il Progetto Farmaci Nuovi. Su tutti i parametri saranno eseguite le statistiche descrittive consuete e cioè: media, deviazione standard, mediana, valore minimo e massimo per le variabili continue, frequenze assolute e relative per le variabili di categoria. Per quanto concerne gli eventi avversi sarà calcolato il tasso di incidenza come numero di eventi in relazione alle persone-tempo di osservazione. I tassi di incidenza e i relativi intervalli di confidenza saranno calcolati sul totale della popolazione trattata con un determinato farmaco e su strati di potenziali fattori di rischio come età, durata della malattia, epatopatia e comorbidità. Il paziente perso al follow-up conterà per il periodo in cui è stato osservato. Gli eventi registrati nel PROGETTO EVENTI INATTESI verranno raccolti in un data-base; le reazioni saranno elencate indicando le caratteristiche principali del soggetto, la gravità dell evento ed il nesso causalità con l assunzione dei farmaci antiretrovirali. Risultati Riferiamo i dati preliminari relativi al Progetto Nuovi Farmaci. Sono stati arruolati consecutivamente tutti i pazienti che hanno iniziato trattamento con lopinavir/ritonavir (LPN/r), tenofovir (TNV), peginterferon (IFN), atazanavir (ATZ), enfuvirtide (T20) e tipranavir (TPN) Si sono così formate 6 diverse coorti di soggetti che vengono seguiti sino alla sospensione del farmaco. Dal 1 ottobre 2002 al 30 novembre 2004 sono stati arruolati 1355 pazienti, 955 maschi (70.5 %), età media 40.6 anni (SD ± 8.1) e media dei linfociti CD4 all arruolamento 315 (SD ± 245) pazienti (86.0 %) erano experienced e 190 (14.0 %) erano naive per trattamento con antiretrovirali. Il tempo medio di follow-up è di 13.4 mesi (SD ± 7.4). La coorte di LPN/r è costituita da 755 pazienti, quella di TNV da 701, quella di IFN da 46 e infine 117 pazienti assumono ATZ, 17 T20 e 9 TPN. Sono stati sinora segnalati 154 eventi avversi di III e IV grado: 109 nel gruppo che assumeva LPN/r e rispettivamente 30, 8, 3 e 4 nei pazienti in terapia con TNV, IFN, ATZ e T pazienti (4.0 %) hanno interrotto per tossicità; 36 di questi assumevano LPN/r, 16 TNV, 3 IFN, 2 ATZ e 1 T20. Presentiamo i dati relativi alla coorte LPN/r che per numerosità del campione (755 pazienti) e per periodo di follow-up (15.4 mesi) permette di condurre una prima interim analysis. In tabella 1 sono descritte le caratteristiche dei pazienti al momento dell arruolamento. Dei 755 pazienti arruolati, 450 (59.6 %) proseguono il trattamento, in 233 casi (30.9 %) la terapia è stata sospesa e 72 pazienti (9.5 %) sono persi al follow-up. La sospensione del trattamento si è resa necessaria in 36 casi per comparsa di tossicità di III e IV grado (4.8%), in 41 per fallimento terapeutico (5.4 %) mentre 38 pazienti (5.0 %) hanno sospeso la terapia per comparsa di eventi di I o II grado; le altre sospensioni sono state motivate da semplificazione della terapia in 40 casi (5.3 %), volontà del paziente in 54 (7.2 %), in 17 (2.3 %) casi da altre motivazioni; si sono verificati 7 decessi conseguenti a insorgenza di patologie HIV-correlate. Sono stati segnalati, in totale, 109 eventi di III e IV grado con una media pari a 1.2 eventi per paziente (range 1-4). In 51 casi (46.8 %) sono state riportate alterazioni metaboliche e 4 pazienti (3.7 %) hanno sviluppato lipodistrofia. In 20 (18.4 %) casi era coinvolto l apparato gastrointestinale, in 5 (4.6 %) è stata segnalata tossicità epatica e in 6 (5.5 %) 14

15 tossicità renale; infine si sono verificate 23 (21.1 %) reazioni non classificabili in quelle precedentemente descritte. Tabella 1 - Caratteristiche al baseline della coorte di LPN/r Sesso Maschi Femmine Il tasso di incidenza di eventi avversi per 100 anni persona è (CI 95% ) se valutato per tutti i pazienti in trattamento, 9.53 (CI 95% ) per i pazienti 15 Coorte LPV 552 (73.1) 203 (26.9) Età media (DS) 40.3 (7.9) Fattori di rischio Tossicodipendenti Eterosessuali Omosessuali Trasfusi Trasmissione Verticale Dati Mancanti CDC stage AIDS Non-AIDS Media Linfociti CD4+ (cell/mm 3 ) (DS) 304 (40.3) 258 (34.2) 146 (19.3) 11 (1.5) 1 (0.1) 35 (4.6) 287 (38.0) 468 (62.0) 268 (224) Mean HIV-RNA (log cp/ml) (DS) 4.0 (1.4) Naive Sì No 152 (20.1) 603 (79.9) Media follow-up (mesi) (DS) 15.4 (8.5) Lipodistrofia Sì No HbsAg + Sì No Dati mancanti HCV Ab + Sì No Dati mancanti Tasso di incidenza di EA 100 anni/persona (CI 95%) 144 (19.1) 611 (80.9) 53 (7.0) 652 (86.4) 50 (6.6) 303 (60.1) 401 (53.1) 51 (6.8) ( )

16 naive e (CI 95% ,76) per i pazienti experienced. Poichè per ogni evento segnalato doveva essere indicato il rapporto di causalità con il trattamento secondo l algoritmo proposto dall Uppsala Monitoring Centre abbiamo valutato il tasso di incidenza di eventi avversi tenendo conto di questa variabile; considerando gli eventi per cui è stata valutata una correlazione positiva con il trattamento farmacologico il tasso di incidenza è (CI 95% ). Discussione E ormai del tutto evidente che gli studi di farmacovigilanza sono indispensabili per colmare le lacune lasciate da una situazione artificiale quale quella della ricerca clinica controllata, caratterizzando meglio il profilo di tossicità dei farmaci. Il PROGETTO SCOLTA nasce con l intento di potenziare il sistema di farmacovigilanza relativo ai farmaci antiretrovirali di nuova introduzione e come sistema sentinella per le reazioni avverse inattese e ritardate che insorgono in corso di qualsiasi trattamento antiretrovirale. L utilizzo di un sistema di rilevazione on-line delle reazioni avverse ideato appositamente per i farmaci antiretrovirali permette di ottimizzare l arruolamento dei pazienti, la segnalazione degli eventi avversi che può avvenire in tempo reale e la comunicazione fra i centri. La sperimentazione di questo sistema di rilevazione è in atto da circa 18 mesi e coinvolge a tutt oggi 25 divisioni di Malattie Infettive distribuite su tutto il territorio nazionale che seguono complessivamente circa pazienti. Ci ha permesso di arruolare sinora più di 1000 pazienti di cui disponiamo di dati del tutto omogenei e di iniziare lo studio dei nuovi farmaci non appena questi entrano nell uso clinico. Il primo farmaco che abbiamo valutato è LPN/r che ha ora raggiunto una numerosità e un tempo di follow-up sufficiente per fornire le prime informazioni in tema di eventi avversi. In particolare abbiamo definito il tasso di incidenza di eventi avversi per 100 anni persona risultato pari a (CI 95% ) se valutato per tutti i pazienti in trattamento. L incidenza di reazioni avverse cambia però se consideriamo i pazienti al primo trattamento antiretrovirale che presentano un tasso di incidenza di reazioni avverse inferiore [ 9.53 (CI 95% ) ] rispetto ai pazienti experienced [ (CI 95% ) ]. Abbiamo infine confrontato i dati relativi alla coorte LPN/r con quelli da noi riscontrati in un precedente studio che valutava la tossicità in regimi contenenti inibitori della proteasi (7). Il tasso di incidenza di eventi avversi per LPN/r si è rivelato inferiore a quella da noi descritto per ritonavir (35.26 ) e indinavir ( 16.32); è superiore a quello riscontrato per saquinavir (9.67) e nelfinavir (6). I risultati presentati in questo lavoro sono, come già detto, del tutto preliminari, ma vorremmo sottolineare come lo strumento da noi scelto per la rilevazione dei dati presenti caratteristiche tali che ci consentiranno di raccogliere rapidamente informazioni determinanti per valutare nella vita reale l impatto della tossicità a breve e lungo termine dei nuovi antiretrovirali. Bibliografia Cameron DW, Hearth-Chiozzi, Danner S et al: Randomized placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351: Hammer SM, Kathleen ES, Hughes MD et al: A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4+ cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997, 337:

17 Collier AC, Coombs RW, Schoenfeld DA et al: Treatment of Human Immunodeficiency Virus Infection with Saquinavir, Zidovudine and Zalcitabine. N Engl J Med 1996, 334: Mariani L, Minora T, Ventresca GP. Drug surveillance and adverse reactions to drugs. The literature and importance of historical data. Clin Ter 1996; 147: Olsson S. National Pharmacovigilance Systems. WHO Collaborating Centre of International Drug monitoring, Uppsala, Sweden, 2 nd ed, 1999 AIDS Clinical Trials Group. Table of grading severity of Adult Adverse Experiences. Rockville, Md: Division of AIDS, National Institute of Allergy and Infectious Diseases; Bonfanti P, Valsecchi L, Parazzini F et al: Incidence of adverse reactions in HIVpatients treated with protease inhibitors: a cohort study. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23: Il Gruppo CISAI Coordinamento: T. Quirino, P. Bonfanti, G.M. Vigevani, F. Parazzini, E. Ricci. Centri Partecipanti: R. Cinelli, U. Tirelli (Aviano) - G. Cocca, G. Rizzardini (Busto Arsizio) - C. Grosso, A. Stagno (Cesena) - L. Pusterla, D.Santoro (Como) - C. Magnani, P. Viganò (Cuggiono) - S. Carradori, F. Ghinelli (Ferrara) F. Vichi, F. Mazzotta (Firenze, S. Maria Annunziata ) - C. Martinelli, F. Leoncini (Firenze, Careggi) - G. Penco, G. Cassola (Genova) - S. Miccolis, A. Scalzini (Mantova) S. Landonio, M. G. Pizzi (I Divisione, Ospedale Sacco, Milano) - L. Valsecchi, A. Cargnel (II Divisione, Ospedale Sacco, Milano) - T. Bini, S. Melzi, M. Moroni (Clinica Malattie Infettive, Ospedale Sacco, Milano) - E. Rosella, G. Fioni (Milano) - M. Gargiulo, A. Chirianni (Napoli) - M. Franzetti, P. Cadrobbi (Padova) - C. Sfara, G. Stagni (Perugia) - G. Parruti, G. Marani Toro (Pescara) - B. Adriani, A. Paladini (Prato) - G. Madeddu, M. S. Mura (Sassari) - P. Marconi, A. Antinori (Roma) - G. Orofino, D. Zeme, P. Caramello (Torino) - G. Cristina, F. Carcò (Vercelli) - D. Migliorini, O. Armignacco (Viterbo) 17

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19 II SESSIONE LE REAZIONI AVVERSE NEI BAMBINI E IN GRAVIDANZA Moderatori: A. Orani - D. Santoro 19

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21 TOSSICITÀ DEI FARMACI ANTIRETROVIRALI IN PEDIATRIA Viganò A., Merlo M., Figini C., Cafarelli L., Giacomet V. Struttura Semplice Infettivologia Pediatrica - Clinica Pediatrica Ospedale L.Sacco Milano L impiego di una terapia antiretrovirale tripla (HAART) ha inciso favorevolmente sulla morbilità e mortalità dell infezione da HIV pediatrica. Tuttavia esso si è associato alla comparsa di alterazioni della composizione corporea, definite come lipodistrofia e di alterazioni metaboliche. Recentemente è stato condotto uno studio epidemiologico dall European Paediatric Lipodystrophy Working Group in 30 centri pediatrici che ha valutato la prevalenza delle modificazioni della composizione corporea, tramite un questionario guidato da compilarsi da parte del medico curante e delle alterazioni del metabolismo lipidico. Nello studio sono stati inseriti 477 bambini HIV-infetti di età compresa tra 3 e 18 anni, per tutti i soggetti inclusi sono stati ottenuti dati relativi alla composizione corporea, mentre i dati relativi al profilo lipidico sono stati ottenuti in 280 casi. Un totale di 124 soggetti presentava almeno un segno di lipodistrofia con una prevalenza totale del 26%. Dei 124 casi osservati il 36% presentava segni clinici di lipoatrofia periferica, il 42% segni clinici di lipoipertrofia centrale e il 46% segni clinici di lipodistrofia combinata. Fattori di rischio per lo sviluppo di lipodistrofia sono risultati: uno stadio avanzato di malattia (CDC classse C), il sesso femminile, essere stati trattati con un inibitore delle proteasi e con stavudina. Una maggiore durata della terapia antiretrovirale è risultato associata con una maggiore severità dei segni clinici di lipodistrofia. Per quanto riguarda le alterazione metaboliche, la prevalenza della ipercolesterolemia (colesterolo 200 mg/dl) e della ipertrigliceridemia (trigliceridi 150 mg/dl) sono risultate pari al 27% e 21% rispettivamente; inoltre la presenza di dislipidemia e risultata più frequentemente associata alla presenza di segni clinici di lipodistrofia. Questi dati indicano quindi che la lipodistrofia è un problema rilevante nel bambino HIV-infetto, infatti segni clinici suggestivi di lipodistrofia sono stati riscontrati in circa un terzo dei bambini in terapia HAART nonostante l impiego di questo approccio terapeutico in ambito pediatrico sia di durata relativamente limitata (ultimi 5 anni) e presenta manifestazioni cliniche e fattori di rischio simili a quelli osservati nel paziente adulto. La diagnosi di lipodistrofia può essere meglio definita con l impiego di metodiche (DXA, MRI) atte a valutare la composizione corporea. L impiego di questi due approcci diagnostici ha evidenziato che alterazioni della composizione corporea sono presenti anche in assenza di segni clinici di lipodistrofia e che la diagnosi clinica di lipodistrodia si associa all aumento del grasso intra-addominale. Inoltre, in uno studio longitudinale è stato osservato che dopo circa 3 anni di un regime HAART includente un inibitore delle proteasi, il 70% dei bambini esaminati presentava segni di lipodistrofia (lipoatrofia periferica e lipoipertrofia al tronco) evidenziati con DEXA e questa percentuale ragguingeva l 80% dei casi dopo un ulteriore anno di esposizione allo stesso regime. Questi dati nuovamente confermano che la lipodistrofia è nel paziente pediatrico un fenomeno frequente, precoce e progressivo con l aumento della durata della terapia HAART. La lipodistrofia con accumulo di grasso endoaddominale (IAT) si associa nel paziente adulto ad un deficit di secrezione dell ormone GH; questo dato è stato recentemente dimostrato anche in ambito pediatrico. Adolescenti HIV- infetti con un valore di IAT superiore a quello riscontrato in controlli sani presentano un deficit di GH e di IGF-1 21

22 dopo test da stimolo con rhgh+arginina. Inoltre l entità del deficit di GH presenta una correlazione negativa con i livelli di IAT e di insulina. Le conseguenze dei cambiamenti della composizione corporea e delle alterazioni metaboliche sono sia di ordine clinico che psicologico. Queste alterazioni possono indurre una accelerata arteriosclerosi con un maggior rischio di coronaropatie, ictus e complicanze vascolari periferiche. Tali complicanze sono di una significativa gravità clinica ed estremamente importanti nel bambino se si tiene conto della superiore aspettativa di vita rispetto all adulto. Dal punto di vista psicologico i segni clinici di lipodistrofia possono compromettere l aderenza terapeutica, accentuare la sensazione di diversità e di malattia e specialmente se si presentano nel periodo dell adolescenza, incidere negativamente in questa fase delicata della crescita. La valutazione delle strategie terapeutiche per il bambino con lipoatrofia periferica, con obesità centrale e con dislipidemia sono una urgente priorità per mantenere il beneficio clinico correlato all impiego della HAART e a tutt oggi limitati sono gli studi disponibili. Uno studio preliminare, condotto su una casistica non numerosa, ha evidenziato che la sostituzione dell inibitore delle protesasi con efavirenz migliora i livelli di colesterolo e trigliceridi e diminuisce il numero di bambini con valori > del 95 percentile per sesso-età Uno studio pilota ha valutato efficacia e tollerabilità dell impiego di mg/kg/die di GH ricombinante per 24 settimane in 8 adolescenti con lipodistrofia caratterizzata da obesità viscerale. L impiego del GH ha determinato una significativa riduzione dello IAT e del grasso al tronco, un consistente aumento della massa magra, si è associato ad un modesto aumento delle IGF-1 a valori soprafisiologici e non ha indotto un peggioramento del metabolismo glucidico. 22

23 LA GESTIONE DELLA PAZIENTE IN GRAVIDANZA Bini T. Milano Secondo una stima dell United Nations Program on AIDS, nel mondo, 40 milioni di persone sono HIV positive e di queste il 50% sono donne. Attualmente il rapporto sessuale non protetto rappresenta il maggior fattore di rischio. La trasmissione perinatale dell HIV è invece la seconda modalità in termini di frequenza nei Paesi in via disviluppo e, anche nei paesi industrializzati, la causa della maggior parte di casi di AIDS pediatrico. l incidenza di trasmissione verticale varia tra il 21% e il 43% tra le donne che non hanno accesso alle terapie antiretrovirali e che allattano al seno materno, ma si riduce sotto l 1% con il parto cesareo elettivo e l utilizzo di una terapia antiretrovirale adeguata. nei paesi undustrializzati in seguito all introduzione di terapie antiretrovirali potenti ed efficaci che ha potrato un crollo della mortalità e dell incidenza di patologie AIDS correlate, si è assistito ad un ritorno alla progettualità a lungo termine ed a nuove prospettive di vita che hanno condotto un sempre maggiore numero di coppie in cui uno o entrambi i partner sono HIV sieropositivi a desiderare una gravidanza. Se la donna è infetta, la trasmissione verticale dell HIV può avvenire in utero nell ultimo trimestre di gravidanza per passaggio transplacentare, durante il travaglio o al momento del parto tramite l esposizione diretta a sangue o secrezioni infette o per ingestione del sangue materno o dopo il parto attraverso l allattamento. Il tasso di trasmissione perinatale è del 25-30% ma varia in base a diversi fattori: lo stadio di malattia della madre: alti livelli di HIV-RNA plasmatico sembrano correrale con un più alto rischio di trasmissione materno-fetale. Sebbene non esista una soglia sicura al di sotto della quale la trasmissione certamente non avviene, si ritiene che per valori di HIV-RNA inferiori a 1000 copie/ml essa sia improbabile; alcuni varianti virali sono associate ad un più alto rischio di trasmissione verticale; l uso di ARV in gravidanza riduce il rischio di trasmissione; una prolungata rottura delle membrane (maggiore di 4 h) può causare prolungata esposizione del feto ai fluidi materni favorendo la trasmissione virale; tipo di parto: il cesareo elettivo prima dell inizio del travaglio e della rottura delle membrane riduce il rischio di trasmissione perinatale del 55-80%. Il rischio si riduce al 2% circa se il parto cesareo programmato è associato alla terapia con AZT. non è chiaro tuttavia se il cesareo d elezione riduca ulteriormente il rischio di trasmissione nelle donne con infezione da HIV in ARV che giungono al termine della gravidanza con HIV-RNA indeterminato; il rischio di trasmissione è direttamente proporzionale alla durata dell allattamento materno; altri fattori quali tossicodipendenza, fumo, malnutrizione materna, lacerazioni vaginali, presenza di lesioni o ulcerazioni a livello del tratto genitale materno, corioamniosite ed episotomia aumentano il rischio di trasmissione. La terapia ARV deve essere garantita alle donne gravide con infezione da HIV con il duplice scopo di trattare l infezione e di prevenire la trasmissione verticale. Per quanto riguarda la scelta dei regimi terapeutici di combinazione occorre tener presente lo sviluppo o accentuazione di effetti collaterali materni alla ARV potenziati dalla gravidanza, le modificazioni fisiologiche legato allo stato gravidico che possono interferire con la cinetica dei farmaci e richiedere aggiustamenti di dosaggio e la possibile teratogenicità, mutagenicità o carcinogenicità. 23

24 un incremento delle transaminasi associato a rash cutaneo o sintomi sistemici può essere osservato durante le prime 18 settimane di trattamento con nevirapina. Lo sviluppo di rash cutaneo severo associato all uso di questa molecola è da 5.5 a 7.3 volte più frequente nelle donne che negli uomini e sono riportati casi anche in gravidanza: per questo occorre cautela nell introdurre la nevirapina per la prima volta e soprattutto in donne gravide. L uso degli inibitori delle proteasi (IP) può essere associato a sviluppo o aggravamento dei parametri metabolici. Non è noto se l utilizzo di queste molecole può aumentare il rischio di diabete gestazionale, tuttavia le donne che assumono regimi antiretrovirali di cominazione con IP necessitano di stretto monitoraggio della glicemia. La tossicità mitocondriale idotta da inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ha similitudini con la rara sindrome HELLP che può incorrere durante la gravidanza caratterizzata da steatosi epatica, segni di emolisi, rialzo degli enzimi epatici e piastrinopenia. Recentemente la Food and Drug Administration (FDA) e la Bristol-Myers Squibb hanno riportato tre casi di acidosi lattica fatale in donne HIV positive gravide trattate con d4t e ddi. Nessun farmaco antiretrovirale può essere considerato sicuro per teratogenicità, carcinogenesi, possibile prematurità o sviluppo di tossicità mitocondriale poichè gli studi sono limitati e per alcuni farmaci inesistenti. Test condotti su animali e studi clinici controllati hanno permesso alla FDA di classificare i principali farmaci antiretrovirali secondo categorie di rischio teratogeno: la maggior parte dei farmaci appartiene al gruppo C dove studi condotti in laboratorio hanno evdenziato teratogenicità su animali, ma non esistono studi controllati nelle donne, oppure quelli esistenti condotti sugli animali o sulle donne non sono indicativi. Osservazioni preliminari suggeriscono che la ARV soprattutto contenenti IP sono associate a parto prematuro. Lo Swiss Mother and Child Cohort Study e l European Collaborative Study condotto su 3920 gravide ha evidenziato il rischio di prematurità di 2,6 volte superiore nelle donne sottoposte a terapia antiretrovirale combinata con o senza IP. Quelle che avevano iniziato la terapia prima della gravidanza presentavano un rischio di parto prematuro due volte superiore alle donne che hanno cominciato ad assumere i farmaci durante il primo trimestre di gestazione. Alcuni studi tuttavia mostrerebbero un maggior rischio di parto prematuro in donne HIV positive non in trattamento. Le linee guida aggiornate periodicamente dal Perinatal HIV Working Group contengono una serie di raccomandazioni relative alla gestione clinica della donna HIV positiva gravida, basate su scenari che si ritovano nella comune pratica clinica: Nella paziente naive l inizio della terapia antiretrovirale dovrebbe essere posticipato alla settimana per limitare il rischio teratogeno. L utilizzo di una terapia di associazione è raccomandato per le donne con HIV-RNA >1000 cp/ml indipendentemente dalla situazione clinica e immunologica. Nella paziente già in trattamento se lo stato di gravidanza è identificato dopo il primo trimestre continuare la terapia in corso. La zidovudina dovrebbe essere inclusa nel regime laddove possibile. Se lo stato di gravidanza è identificato nel primo trimestre valutare rischi e benefici di una possibile interruzione. Se la paziente si presenta già in travaglio senza aver mai assunto terapia ARV sono stati proposti diversi schemi di somministrazione di terapia di associazione (AZT+3TC e AZT+NVP). La componente neonatale dello schema di chemioprofilassi con zidovudina dovrebbe essere sempre offerta previa discussione con la madre. 24

25 LA TOSSICITÀ IN GRAVIDANZA: I DATI DEL PROGETTO NAZIONALE PER LA SORVEGLIANZA SUL TRATTAMENTO ANTIRETROVIRALE IN GRAVIDANZA Floridia M., Ravizza M.*, Tamburrini E.** Istituto Superiore di Sanità, Roma; *Gruppo di Studio Nazionale SIGO sull Infezione da HIV; **Gruppo Laziale per lo Studio della Donna HIV Positiva in Gravidanza e del suo Bambino; per il Gruppo Italiano per la Sorveglianza sul Trattamento Antiretrovirale in Gravidanza. Introduzione: il trattamento antiretrovirale in gravidanza L uso combinato di antiretrovirali, parto cesareo elettivo ed allattamento artificiale riduce drasticamente la percentuale di trasmissione materno-fetale dell infezione da HIV. Per le donne le cui condizioni cliniche o immunologiche costituiscano indicazione al trattamento indipendentemente dalla gravidanza, l attuale raccomandazione è di instaurare un trattamento basato su potenti regimi di combinazione, mirato ad una soppressione massimale della replicazione virale, considerata importante sia per la salute materna che per la prevenzione della trasmissione materno-fetale. Una terapia di combinazione è raccomandata anche nelle donne che per le loro buone condizioni cliniche o immunologiche non necessiterebbero al di fuori della gravidanza di terapia antiretrovirale, in quanto esiste una correlazione fra numero di copie di HIV-RNA nel plasma materno e rischio di trasmissione. Idealmente, data la possibilità che l infezione venga trasmessa anche prima del parto per via intrauterina durante la gestazione, il trattamento materno non dovrebbe essere iniziato troppo tardivamente nel corso della gravidanza e dovrebbe quindi protrarsi fino al termine della gravidanza. Questo approccio determina però una esposizione prolungata a trattamenti combinati durante un epoca particolarmente delicata e nella quale alla possibilità di effetti negativi sul nascituro si associa la possibilità di una maggiore sensibilità della madre allo sviluppo di reazioni avverse, in quanto alcune modificazioni fisiologiche caratteristiche della gravidanza hanno effetti che possono coincidere o sommarsi a quelli dei farmaci antiretrovirali. A questo rischio di sovrapposizione di modificazioni fisiologiche specifiche della gravidanza ed effetti collaterali specifici dei farmaci si aggiunge una ulteriore problematica, rappresentata dal rischio di eventi avversi che si associa all inizio di un nuovo regime antiretrovirale, una situazione che in gravidanza non è rara e che può riconoscere diverse cause. In primo luogo, la gravidanza rappresenta non di rado l occasione per cui la donna con HIV scopre la propria sieropositività e deve contestualmente iniziare ad assumere i farmaci antiretrovirali. Inoltre, per le donne già in trattamento, si presenta relativamente spesso la necessità di sospendere trattamenti antiretrovirali controindicati per rischio di teratogenicità (efavirenz) e di sostituirli con terapie ritenute più sicure. Infine, può essere necessario modificare trattamenti già in corso per la comparsa di controindicazioni o eventi legati alla gravidanza stessa (es. nausea, iperglicemia, tossicità epatica). Tutte queste situazioni possono esporre le donne a reazioni avverse da farmaci antiretrovirali. Si evince facilmente da quanto fin qui espresso che oltre alle preoccupazioni relative alla sicurezza dell embrione e a quella del neonato, esistono importanti preoccupazioni relative alla sicurezza materna durante il corso della gravidanza, ed in generale, molte incertezze sulle modalità ottimali del trattamento antiretrovirale durante quest epoca. I dati disponibili relativi alla tossicità materna, se si escludono pochi farmaci, sono ancora piuttosto limitati ed è ancora incerto se e in che misura esista in quest epoca un rischio 25

26 aggiuntivo di sviluppare quelle manifestazioni specifiche di tossicità che sono già ben descritte per le varie classi di antiretrovirali al di fuori della gravidanza (es. alterazioni del metabolismo glicidico per gli inibitori della proteasi, acidosi lattica per gli analoghi nucleosidici, tossicità epatica per gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa). Per contribuire a fornire informazioni su questo argomento si esamineranno in questa sede alcuni dati raccolti nell arco di tre anni ( ) dal Progetto Nazionale per la Sorveglianza sul Trattamento Antiretrovirale in Gravidanza. Caratteristiche del trattamento antiretrovirale in gravidanza nei dati del Progetto Nazionale per la Sorveglianza sul Trattamento Antiretrovirale in Gravidanza Il Progetto Nazionale per la Sorveglianza sul Trattamento Antiretrovirale in Gravidanza, coordinato dall Istituto Superiore di Sanità, è stato avviato alla fine del Si avvale di tre differenti reti per la raccolta dei dati: una rete nazionale di ostetrici facente capo al Gruppo di Studio Nazionale SIGO sull Infezione da HIV; una rete di infettivologi, ostetrici e pediatri operante nel Lazio (Gruppo Laziale per lo Studio della Donna HIV Positiva in Gravidanza e del suo Bambino), ed un gruppo di centri infettivologici direttamente coordinati dall ISS. A tre anni dal suo avvio, lo studio ha rapidamente acquisito diffusione e rilevanza nazionale (oltre 30 centri partecipanti su tutto il territorio nazionale). Al dicembre 2004 sono disponibili dati demografici per oltre 500 segnalazioni, dati di esito su oltre 380 gravidanze e dati clinici su oltre 240 neonati. Sebbene numerose gravidanze siano tuttora in corso ed è quindi atteso il completamento della raccolta dei relativi dati, lo studio ha raccolto importanti informazioni su aspetti demografici e clinici, dati di sicurezza nella madre, andamento clinico ed immunologico della infezione da HIV durante la gravidanza, uso di farmaci antiretrovirali durante la gravidanza ed il parto, ricoveri e relative patologie responsabili, nonché dati al momento preliminari sugli esiti e sulla durata della gravidanza. Le informazioni ottenute hanno rilevanza particolare in quanto descrivono un fenomeno precedentemente esplorato in maniera soltanto parziale a livello nazionale. Le caratteristiche generali della popolazione studiata sono riportate nella Tabella I. La maggior parte delle donne all inizio della gravidanza si trova in buone condizioni cliniche ed immunologiche (80% circa asintomatiche, valore medio di CD4 intorno a 500), ed ha già svolto prima della gravidanza trattamento antiretrovirale, in quasi metà dei casi con farmaci di tutte e tre le classi (NRTI, NNRTI, PI). Le caratteristiche del trattamento antiretrovirale al concepimento sono indicate nelle Tabelle 2-4. Circa metà delle donne si trova in terapia antiretrovirale al concepimento, ed il numero di regimi antiretrovirali risulta considerevole (64 diversi regimi in corso al concepimento). Gli inibitori nucleosidici o nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) risultano presenti in tutti i regimi in corso al concepimento, mentre gli inibitori non nucleosidici (NNRTI) e gli inibitori della proteasi (IP) sono presenti in misura simile, corrispondente circa al 40% dei casi ciascuno. Regimi a base di soli NRTI, per lo più rappresentati da regimi a due farmaci, costituiscono il 20% circa dei regimi in corso. Una quota non trascurabile delle donne trattate (oltre il 20%) si trova in trattamento con regimi o trattamenti controindicati o considerati particolarmente a rischio di tossicità (efavirenz 14%, o combinazione d4t+ddi, 10%). Queste osservazioni, che appaiono legate alla bassa percentuale di pianificazione della gravidanza (40% circa) e di svolgimento di counselling preconcezionale (30% circa), indicano un alta percentuale di regimi non ottimali dal punto della sicurezza e del rischio di tossicità. Le implicazioni di queste osservazioni ed il 26

27 Tabella 1 - Caratteristiche generali della popolazione studiata (al 1 dicembre 2004) Via di trasmissione (n: 519) N % Sessuale Associata ad uso di sostanze e.v Ignota Trasfusioni/altro Media DS Range Età (anni) al concepimento (n: 529) Media DS Range CD4 al concepimento (cellule/mm 3 ) (n: 327) Stadio clinico HIV al concepimento (n: 513) N % Asintomatico Sintomatico non-aids AIDS Nazionalità (n: 586) N % Italiana Non italiana Gravidanze precedenti (n: 520) N % Sì No Gravidanza pianificata (n: 453) N % Sì No Counselling preconcezionale (n: 482) N % Sì No Antiretrovirali in epoca periconcezionale (n: 522) N % Sì No rischio specifico di eventi particolari di tossicità legate od accentuate dalla gravidanza, come iperglicemia e dislipidemie, saranno brevemente discusse.

28 Tabella 2 - I regimi al concepimento più frequenti (almeno 5 casi) Regime N % sul totale % cumulativa AZT, 3TC, NVP 27 11,5 11,5 AZT, 3TC, NFV 23 9,8 21,3 d4t, 3TC, NVP 19 8,1 29,4 AZT, 3TC 17 7,2 36,6 d4t, 3TC, NFV 12 5,1 41,7 AZT, 3TC, ABV 11 4,7 46,4 d4t, 3TC 10 4,2 50,6 AZT, 3TC, EFV 9 3,8 54,4 d4t, 3TC, EFV 9 3,8 58,2 AZT, 3TC, LPV/r 6 2,6 60,8 ddi, d4t, EFV 6 2,6 63,4 d4t, 3TC, LPV/r 5 2,1 65,5 d4t, 3TC, IDV 5 2,1 67,6 ddi, d4t, LPV/r 5 2,1 69,7 Tabella 3 - I farmaci in corso al concepimento N. di casi in trattamento % sui casi totali Lamivudina % Zidovudina % Stavudina % Nevirapina % Nelfinavir % Didanosina % Ritonavir (qualunque dosaggio) % Efavirenz % Abacavir % Lopinavir 23 9,8% Indinavir % Tenofovir % Saquinavir 8 3.4% Amprenavir 2 1.0% Enfuvirtide 1 0.5%

29 Tabella 4 - Caratteristiche dei regimi al concepimento 1. Per numero di farmaci antiretrovirali N % Regimi a due farmaci Regimi a tre farmaci Regimi a quattro farmaci Regimi a cinque farmaci Per numero di classi farmaci antiretrovirali N % Regimi ad una classe Regimi a due classi Regimi a tre classi Per tipi di classi di farmaci antiretrovirali N % NRTI NRTI, NNRTI NRTI, IP NRTI, NNRTI, IP NRTI, IP, IF NRTI: NNRTI: IP: IF: inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori della proteasi inibitori della fusione Eventi avversi in corso di gravidanza Per gli obiettivi di questa relazione la valutazione degli eventi avversi nelle donne gravide arruolate nel progetto si è basata su diverse fonti: la presenza (valutata a termine della gravidanza) di patologie nel corso della gravidanza, la sorveglianza sui ricoveri avvenuti in corso di gravidanza (segnalati con apposita scheda), ed alcuni parametri di laboratorio seguiti per trimestre di gravidanza. Al 1 dicembre 2004 erano disponibili dati di follow up sulle patologie occorse in corso di gravidanza per 324 gravidanze. Per 211 di queste gravidanze (65%) non veniva segnalata alcuna patologia di rilievo in gravidanza, mentre 113 erano caratterizzate da segnalazioni relative a patologie di vario tipo. Circa il 60% di queste patologie (65/113) risultavano riferibili ad infezioni (per lo più urinarie o vaginali), condizioni strettamente legate alla gravidanza (es. minaccia di parto prematuro o rottura 29