Un aggiornamento sull infezione tubercolotica latente HOLLY HARTMAN-ADAMS, KAREN CLARK, GREGORY JUCKETT West Virginia University USA

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1 Un aggiornamento sull infezione tubercolotica latente HOLLY HARTMAN-ADAMS, KAREN CLARK, GREGORY JUCKETT West Virginia University USA Per infezione tubercolotica latente si intende un infezione asintomatica, non trasmissibile, con il Mycobacterium tuberculosis. Nel corso della vita del paziente tale infezione è associata ad un rischio pari al 5-10% di progressione in malattia attiva; circa la metà di tale rischio riguarda i primi 2 anni dopo l infezione. I gruppi ad alto rischio comprendono recenti immigrati da paesi con un elevata incidenza della tubercolosi, operatori sanitari, soggetti ricoverati o che lavorano in istituti, soggetti senza-casa. I fattori di rischio per la progressione a malattia attiva comprendono immunodepressione, una recente esposizione alla tubercolosi, la presenza di nefropatie croniche tali da rendere necessaria la dialisi. Il test cutaneo alla tubercolina (tubercolin skin testing, TST) presenta diverse limitazioni, comprendenti la necessità di vedere il paziente più volte, ed il rischio di risultati falso-positivi in pazienti sottoposti a vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin, oppure esposti a micobatteri ambientali. I test basati sul rilascio di interferone gamma (interferon-gamma release assay, IGRA) non presentano tali problemi, ma la loro utilizzazione è limitata dal costo economico e dalla necessità di eseguire un analisi su campioni di sangue. IGRA sono da preferire in immigrati a rischio esposti al bacillo di Calmette-Guérin, nonché in pazienti con elevate probabilità di non ripresentarsi per l interpretazione dei risultati di TST. TST è indicato nei pazienti di età inferiore a 5 anni. Prima di iniziare un trattamento è necessario escludere la presenza di una malattia attiva. L opzione terapeutica più recente, che prevede la somministrazione di 12 dosi settimanali di isoniazide e rifapentina, presenta un efficacia simile o superiore al trattamento standard, che prevede la somministrazione quotidiana di isoniazide per 9 mesi. Un altra opzione terapeutica prevede la somministrazione quotidiana di rifampicina per 4 mesi. (Am Fam Physician. 2014; 89 (11): Copyright 2014 American Academy of Family Physicians). con il Mycobacterium tuberculosis viene trasmessa per via aerea attraverso goccioline emesse da pazienti con malattia at- L infezione tiva a livello delle vie respiratorie. 1 Dopo l infezione primaria la tubercolosi può progredire in una malattia polmonare attiva (evenienza più frequente) o in una malattia extra-polmonare, oppure può rimanere latente per parte o per tutta la vita restante del paziente. Si ritiene che circa un terzo della popolazione mondiale sia infetta con il M. tuberculosis; negli Stati Uniti il numero di casi di infezioni latenti sarebbe compreso tra 10 e 15 milioni. 2 Il rischio di progressione da infezione latente a tubercolosi attiva, nel corso della vita del paziente, è compreso tra 5% e 10%. 1 In circa la metà dei casi tale progressione avviene nei primi 2 anni dopo l infezione, mentre il rischio residuo risulta distribuito nel corso del resto della vita del paziente. 3 I fattori di rischio per l infezione e per la progressione da infezione latente a malattia attiva sono elencati in Tabella Negli Stati Uniti più dell 80% dei casi di tubercolosi attiva si sviluppa a partire da un infezione latente; un tempestivo trattamento delle infezioni latenti rappresenta pertanto un presupposto fondamentale nella prevenzione della tubercolosi attiva. 3 I pazienti con tubercolosi latente non sono infettivi, e tipicamente non presentano segni di malattia; l unica indicazione della presenza di un infezione latente può derivare da una risposta positiva ad un test di screening (Tabella 2) 7. Fattori di rischio indicanti la necessità di esami di screening Esami di screening mirati sono indicati solo in individui ed in gruppi esposti ad un rischio elevato di infezione tubercolare. 5 L esecuzione di routine di esami di screening al di fuori dei soggetti ad alto rischio determinerebbe infatti un numero elevato di risultati falso-positivi, creerebbe ansie ingiustificate, e rappresenterebbe uno spreco di risorse. 5 I gruppi ad alto rischio comprendono recenti immigrati (nel corso degli ultimi 5 anni) da paesi con un elevata incidenza di tubercolosi, operatori sanitari, soggetti ricoverati o che lavorano in istituti, soggetti senza-casa. 4 Le aree geografiche con un elevata incidenza di tubercolosi comprendono la maggior parte dei paesi di Africa, Asia, Europa orientale, America centrale e Sudamerica (Figura 1). 8 È stato ad esempio descritto che immigrati negli Stati Uniti provenienti da paesi asiatici presentano un rischio significativo, con tassi di tubercolosi attiva 25 volte più elevati rispetto a quanto descritto in soggetti di razza bianca non-ispanici. 9 Gli unici sog febbraio Minuti

2 Tabella 1. Fattori di rischio per la tubercolosi e tassi di sviluppo di una malattia attiva in base al gruppo etnico Fattori di rischio per l esposizione al Mycobacterium tuberculosis Soggiorni prolungati in paesi con un elevata incidenza della malattia (Figura 1) Assunzione di sostanze stupefacenti illegali Immigrazione nel corso degli ultimi 5 anni da paesi con un elevata incidenza della malattia Soggetti senza casa o senza assistenza medica Operatori sanitari Soggetti residenti o che lavorano in istituti Fattori di rischio per la progressione da malattia latente a malattia attiva Età inferiore a 5 anni Peso corporeo inferiore al 90% del peso corporeo ideale Diabete mellito (rischio di progressione del 30% nel corso della vita) Abuso di sostanze stupefacenti o di alcool Gastrectomia o bypass digiuno-ileale Storia di infezione da M. tuberculosis non trattata o inadeguatamente trattata Malattie con immunodepressione (es. AIDS, infezione con il virus dell immunodeficienza umana, leucemie, linfomi, nefropatie croniche tali da richiedere la dialisi) Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 3-7 Fattori di rischio per la progressione da malattia latente a malattia attiva (seguito) Terapie immunosoppressive (es. fattore di necrosi tumorale, terapia sistemica con corticosteroidi equivalente a 15 mg o più di prednisone al giorno, terapia immunosoppressiva in seguito a trapianto cardiaco o renale) Alterazioni del parenchima polmonare in fumatori o in pazienti con silicosi o con carcinomi del capo, del collo o del polmone Infezione da M. tuberculosis nel corso dei 2 anni precedenti Soggetti a basso reddito o privi di assistenza sanitaria Presenza di alterazioni alla radiografia del torace, compatibili con lesioni fibrotiche da guarigione di una precedente infezione da M. tuberculosis Recente contatto con un paziente con infezione da M. tuberculosis attiva Tassi di malattia attiva, in base al gruppo etnico, in soggetti che vivono negli Stati Uniti (casi ogni soggetti) Asiatici (8,9) Nativi delle Hawaii e di altre isole del Pacifico (12,3) Indiani americani o nativi dell Alaska (6,3) Razza nera (5,8) Ispanici (5,3) Razza bianca (0,8) Tabella 2. Confronto tra infezione tubercolare latente o attiva Caratteristica Infezione latente Infezione attiva Sintomi Nessuno Cinque sintomi classici (tosse di durata pari almeno a 3 settimane, emottisi, calo ponderale, febbre, sudorazioni notturne) Infettività Non-infettiva Infettiva Test cutaneo alla tubercolina Positivo Positivo Test di rilascio dell interferone gamma Positivo Positivo Striscio di materiale espettorato per Negativo Negativo o positivo la ricerca di bacilli acido-resistenti Radiografia del torace Normale o granulomi stabili calcificati Reperti abnormi compatibili con un infezione tubercolare attiva Trattamento Prendere in considerazione un trattamento per Isolamento del germe e trattamento prevenire la progressione a malattia attiva Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 7 getti a basso rischio che devono sottoporsi ad esami di screening sono coloro che entreranno a far parte in futuro di gruppi ad alto rischio, per motivi lavorativi o a causa di viaggi. 5 Opzioni disponibili per gli esami di screening La decisione se eseguire o meno esami di screening per la tubercolosi in un determinato soggetto è facilitato dall utilizzazione di questionari volti ad identificare i soggetti ad alto rischio. Dal momento che la decisione di eseguire esami di screening per la tubercolosi latente equivale ad una decisione in favore del trattamento (in caso di risposta positiva del test), 3 lo screening va scoraggiato nelle popolazioni a basso rischio e nei pazienti che presumibilmente si rifiu febbraio Minuti

3 Tassi di incidenza (numero di casi ogni soggetti) dati non disponibili terebbero di sottoporsi al trattamento. 5 Le opzioni disponibili per lo screening comprendono il test cutaneo alla tubercolina (tuberculin skin testing, TST) ed il test di rilascio dell interferone gamma (interferon-gamma releasing assay, IGRA) (Tabella 3) Anche se IGRA è più specifico e meno sensibile di TST, ciò non elimina l indicazione ad eseguire l esame in maniera mirata solo in popolazioni ad alto rischio. 11 L interpretazione di entrambi gli esami va condotta prendendo in considerazione la situazione immunitaria del paziente, la storia di esposizione alla tubercolosi ed al bacillo di Calmette-Guérin, la pre- Tabella 3. Indicazioni dei Centers for Disease Control and Prevention riguardanti l utilizzazione del test di rilascio di gamma-interferone (interferon gamma release assay, IGRA) e del test cutaneo alla tubercolina (tubercolin skin test, TST) Preferibile IGRA; TST accettabile Entrambi i test possono essere presi in considerazione Popolazioni di pazienti con elevata probabilità Soggetti in cui i risultati di un test IGRA iniziale sono indeterminati, di non ripresentarsi per l interpretazione dei borderline, o non validi, ma nei quali persiste un indicazione a eseguire risultati di TST (es. soggetti senza casa, tossicodipendenti) Soggetti con risultato negativo a un test iniziale, ma con rischio elevato un test Soggetti trattati con il vaccino con il bacillo di di infezione, progressione della malattia, outcome sfavorevoli (es. pazienti Calmette-Guérin immunodepressi, bambini di età inferiore a 5 anni) Preferibile TST; IGRA accettabile Soggetti con un risultato negativo a un test iniziale, ma con sospetto clinico Bambini di età inferiore a 5 anni di tubercolosi attiva (es. pazienti con sintomi, segni o evidenze radiografiche di malattia attiva) Accettabili entrambi i test Soggetti con esposizione al Mycobacterium tuberculosis in ambito lavorativo, e sottoposti a screening sarie ulteriori evidenze di infezione, allo scopo di facilitare la compliance al Soggetti con risultato positivo a un test iniziale, ma nei quali sono neces- periodici trattamento prescritto Contatti recenti di soggetti con tubercolosi attiva nota o sospetta generali di salute ed a basso rischio di progressione della malattia Soggetti con un risultato positivo a un test iniziale, in buone condizioni Altre indicazioni riguardanti l utilizzazione di IGRA in età pediatrica sono state pubblicate da American Academy of Pediatrics. 10 Se i risultati del test sono negativi nelle prime 8 settimane dopo l esposizione iniziale, la ripetizione del test andrebbe condotta 8-10 settimane dopo il termine dell esposizione. La ripetizione del test su un altro campione di sangue può fornire risultati interpretabili. Se i risultati iniziali sono negativi, un risultato positivo ad un secondo test aumenta la sensibilità dell esame. Anche risultati negativi multipli, con qualsiasi combinazione di test, non consentono tuttavia di escludere la presenza di infezione. Informazioni tratte dalle referenze 9 e febbraio Minuti

4 270 Tabella 4. Opzioni terapeutiche per l infezione tubercolare latente Farmaco Durata Frequenza di somministrazione Numero minimo di dosi Dosaggio massimo per via orale Bambini Isoniazide 9 mesi Una volta al giorno 5 mg/kg (300 mg) 2 volte la settimana mg/kg (900 mg) Adulti mg/kg (300 mg) mg/kg (900 mg) mg/kg (300 mg) mg/kg (900 mg) 180 Isoniazide 6 mesi Una volta al giorno 5 mg/kg (300 mg) 2 volte la settimana mg/kg (900 mg) Isoniazide più 3 mesi Una volta la settimana 12 Isoniazide: 15 mg/kg (900 mg) rifapentina Rifapentina: kg: 300 mg 14,1-25 kg: 450 mg 25,1-32 kg: 600 mg 32,1-49,9 kg: 750 mg >=50 kg: 900 mg Rifampicina 4 mesi Quotidiana mg/kg (600 mg) mg/kg (600 mg) Compresa la profilassi nel periodo finestra Regime terapeutico preferito nei bambini di età compresa tra 2 e 11 anni. La posologia va direttamente controllata. Il regime terapeutico con 12 dosi non sostituisce quelli previsti da altre linee-guida, e non è consigliato nei bambini di età inferiore a 2 anni, nelle donne in gravidanza, nelle donne che potrebbero diventare gravide durante il trattamento, in pazienti con infezione con il virus dell immunodeficienza umana (HIV) e in trattamento antiretrovirale, o in pazienti con infezione tubercolare latente con presumibile resistenza a isoniazide o a rifampicina. 2 Il farmaco può essere somministrato in pazienti con infezione da HIV e che non sono in trattamento con farmaci antiretrovirali.20 Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 1, 2 e senza di altri fattori di rischio. 9 Per quanto riguarda TST, in soggetti senza fattori di rischio viene considerato un risultato positivo il riscontro di un area di indurimento di diametro superiore o pari a 15 mm; un area superiore o pari a 10 mm viene considerata un risultato positivo nei soggetti esposti ad un rischio più elevato, mentre un area superiore o pari a 5 mm viene giudicata un risultato positivo in alcune popolazioni ad alto rischio (es. pazienti immunodepressi, pazienti esposti a tubercolosi attiva). 12,13 IGRA è da preferire nei soggetti esposti a vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin, e nei pazienti che probabilmente non ripresenterebbero alla seconda visita necessaria per la valutazione dei risultati di TST (ad esempio soggetti senza-casa). 9 Precedenti raccomandazioni consigliavano di interpretare i risultati di TST senza prendere in considerazione la situazione riguardante la vaccinazione con il bacillo di Calmette-Guérin; a tale proposito, tuttavia, occorre sottolineare che nei pazienti vaccinati con il bacillo circa il 20% dei risultati positivi a TST rappresenta risultati falso-positivi, e non indicazioni di un infezione tubercolare attiva o latente. I risultati falso-positivi sono più probabili se l intervallo tra la vaccinazione e l esecuzione di TST è inferiore a 10 anni. 14 In soggetti immigrati sottoposti a vaccino con bacillo di Calmette-Guérin è pertanto preferibile eseguire IGRA. 9 TST è invece preferibile nei bambini di età inferiore a 5 anni, 9 in quanto in tale ambito di età è stata descritta un aumentata variabilità di risposta ed una diminuita sensibilità di IGRA. 15 I bambini di età inferiore a 5 anni sono esposti ad un rischio più elevato di progressione a malattia attiva grave, probabilmente a causa di una risposta minore di gamma-interferone e cellule T rispetto a quanto descritto nei bambini più grandi o negli adulti. 16 Uno screening con TST o con IGRA è indicato in seguito ad esposizione ad una tubercolosi attiva. Entrambi gli esami possono non presentare una conversione per 8-12 settimane dopo l infezione, per cui nei pazienti esposti a tubercolosi attiva e ad alto rischio, come i pazienti immunodepressi o i bambini più piccoli, in tale finestra temporale è opportuno iniziare una profilassi 5 (Tabella 4 1,2,17-20 ). Nei casi in cui gli esami ripetuti dopo 12 settimane risultino negativi la somministrazione dei farmaci può essere interrotta; nei pazienti immunodepressi è comunque indicata un ulteriore valutazione clinica. 9 TST o IGRA possono essere utilizzati per lo screening periodico di soggetti a rischio di esposizione a M. tuberculosis in ambiente lavorativo. Nei pazienti con infezione recente, che presentano il rischio più elevato di progressione a malattia attiva, IGRA ottiene con maggiore probabilità risultati positivi. 21 L esecuzione di tale esame necessita che il paziente si presenti una sola volta. Gli svantaggi comprendono la necessità di eseguire l analisi su un campione di sangue ed il costo economico più elevato. 22 Il costo dell esame può variare, negli Stati Uniti, tra 25 e febbraio Minuti

5 Tabella 5. Possibili cause di risultati falso-positivi o falso-negativi al test di rilascio di gamma-interferone (interferon gamma release assay, IGRA) e del test cutaneo alla tubercolina (tubercolin skin test, TST) IGRA falso-negativo Anergia da malattia avanzata, malnutrizione, immunodepressione 9, bassa conta cellulare CD4 22 Tempo eccessivo trascorso tra l ottenimento del campione di sangue e l esame di laboratorio 22 Errori nella conservazione o nel trasporto del campione di sangue 22 Periodo troppo breve tra l esposizione e l esame 5 TST falso-negativo Impossibilità ad eseguire l esame in 2 tappe Immunizzazione con vaccini vivi nelle precedenti 6 settimane Immunodeficienza (10-20% di risultati falso-negativi in pazienti con malattia attiva) TST falso-negativo (seguito) Terapia immunosoppressiva Errori nell utilizzazione della soluzione per TST Errori nella lettura dei risultati del test cutaneo Periodo troppo breve tra l esposizione e l esame (inferiore a 6-8 settimane) 5 IGRA falso-positivo Effetto booster da antigeni ESAT-6 e CFP TST falso-positivo Effetto booster da richiamo anamnestico 17 Esposizione ambientale a micobatteri non-tubercolotici Immunizzazione con bacillo di Calmette-Guérin Errata interpretazione dell eritema da indurimento cutaneo 22 L effetto massimo si osserva 1-5 settimane dopo l esame; l effetto minimo si osserva entro 48 ore o dopo 60 giorni. Il test Quantiferon-TB Gold InTube contiene l antigene TB7.7 e può essere più sicuro. Con il test T-Spot.TB si può non presentare l effetto booster. Il richiamo anamnestico è una rapida risposta immunitaria nei confronti di un antigene con il quale l organismo era precedentemente entrato in contatto, caratterizzata da un insorgenza più rapida e da una maggiore efficacia della reazione. Un test positivo dopo l effetto booster indica una vecchia infezione, ma può essere erroneamente interpretata come una nuova conversione. Può aumentare la reattività TST (solitamente eritema, ma può causare indurimento cutaneo inferiore a 20 mm). Risultati negativi al test TST sono più probabili nei casi in cui la vaccinazione è avvenuta più di 10 anni prima. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 5, 9, 12, 17 e 22 dollari. Nel TST in due tappe un test iniziale viene successivamente ripetuto dopo 1-3 settimane, in modo da stimolare una reazione o un effetto booster nei pazienti con infezione da M. tuberculosis distante nel tempo. 13 Nei casi in cui i risultati di entrambi gli esami sono negativi è possibile stabilire una negatività iniziale. Tale processo viene frequentemente utilizzato in soggetti che necessitano di screening frequenti, come ad esempio operatori sanitari. Nei casi in cui il primo test è negativo ed il secondo positivo occorre presumere la presenza di un infezione. Risultati discordanti ai test L interpretazione di risultati discordanti ai test di screening presuppone una valutazione clinica, che deve prendere in considerazione il rischio di infezione del paziente, il rischio di sviluppare una malattia attiva ed il rischio di outcome sfavorevoli. I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) degli Stati Uniti consigliano l utilizzazione di IGRA in aggiunta a TST in circostanze specifiche. 9 Diversamente da quanto avviene nel Regno Unito, in Svizzera, in Francia e Canada, CDC non consiglia l utilizzazione di IGRA per la conferma dei risultati positivi ottenuti con TST In realtà, anche negli Stati Uniti alcuni dipartimenti di salute pubblica hanno adottato l utilizzazione di IGRA ai fini di conferma diagnostica. In popolazioni di soggetti sani la concordanza dei risultati tra TST e IGRA è del 78,9%. 17 La concordanza è molto più elevata (90,6%) nei casi in cui TST è negativo, rispetto ai casi in cui tale test risulta positivo (concordanza 44,4%). 26 In presenza di risultati discordanti occorre prendere in considerazione anche altri aspetti, come i fattori di rischio di tubercolosi del paziente e le possibili cause di risultati falso-positivi e falso-negativi (Tabella 5). 5,9,12,17,22 TST e IGRA valutano aspetti diversi della risposta immunitaria del paziente, e utilizzano criteri di interpretazione diversi 9 (Tabella 6 5,9,17,20,22,27 ). In popolazioni a bassa prevalenza la maggior parte delle discordanze sono attribuibili a questi fattori. 28 I test di screening non consentono di individuare la presenza di M. tuberculosis, ma valutano bensì la risposta immunitaria del paziente ad un infezione, passata o presente. 9 TST è basato sull ipersensibilità ritardata agli antigeni di M. tuberculosis. L attuale generazione di IGRA misura i livelli di gamma-interferone rilasciato in seguito alla stimolazione delle cellule T in risposta agli antigeni ESAT-6 e CFP-10 di M. tuberculosis. 5,9,29 Benché sia sensibile, TST possiede una bassa specificità, attribuibile almeno in parte a problemi di reattività crociata e di interpretazione. 9 La stima della sensibilità di TST e di IGRA è problematica. 17 IGRA presenta una maggiore specificità (superiore al 95%) ed un tasso minore di risultati falso-positivi, in quanto gli antigeni che rappresentano l oggetto dell esame non sono condivisi dal bacillo di Calmette-Guérin o da micobat febbraio Minuti

6 Tabella 6. Confronto tra i test per la tubercolosi Test di rilascio di interferone gamma Caratteristiche del test Test cutaneo alla tubercolina Test Quantiferon-TB Gold InTube Test T-Spot.TB Modalità 22 Derivato proteico purificato iniettato per via sottocutanea; i pazienti devono ripresentarsi dopo ore per la lettura dei risultati Test di immuno-assorbenza enzimatica su sangue intero; analisi condotta entro 16 ore Test di immuno-assorbenza enzimatica su cellule mononucleate di sangue periferico; analisi condotta entro 8-24 ore (fino a 30 ore se viene utilizzato T-cell Xtend) Antigeni 27 Proteine tubercolina 5 ESAT-6, CFP-10, TB7.7 Miscuglio di peptidi sintetici rappresentanti ESAT-6 e CFP- 10 Variabile misurata 27 Dimensioni dell indurimento cutaneo Sensibilità 80-95% % % 9 Specificità 80% % % 20 Risultati influenzati Sì No No da vaccinazione con bacillo di Calmette- Guérin? Livelli di interferone gamma Conta cellule produttrici di interferone gamma Sensibilità e specificità dei test variano a causa della mancanza di standard di riferimento, e dipendono dalla popolazione studiata. 17 Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 5, 9, 17, 20, 22 e 27 teri ambientali (con l eccezione di Mycobacterium marinum, Mycobacterium szulgai e Mycobacterium kansasii) Occorre sottolineare che TST contiene gli antigeni ESAT-6 e CFP-10, e ciò può determinare un effetto booster sui risultati di IGRA. 22 In pazienti ad alto rischio può essere presa in considerazione l esecuzione degli esami a scopo di conferma diagnostica. Dal momento che tali pazienti presentano spesso una risposta immunitaria compromessa, è possibile eseguire IGRA per confermare un risultato negativo a TST. 9 In pazienti a basso rischio, d altro canto, risultati positivi a TST (o a IGRA) non vanno considerati una prova di infezione. In pazienti a basso rischio la decisione di affidarsi solamente ai risultati di TST può condurre a trattamenti non necessari, mentre l esecuzione addizionale di IGRA può ridurre il numero delle indicazioni al trattamento. 22 La conferma mediante IGRA di un risultato positivo a TST può persuadere pazienti riluttanti ad accettare il trattamento. Trattamento Né TST né IGRA sono in grado di distinguere tra una malattia latente ed una malattia attiva Pazienti a rischio con risultati positivi ai test di screening per la tubercolosi devono ricevere un trattamento; ciò deve avvenire dopo aver escluso la presenza di una malattia attiva. 5 Il medico deve procedere alla raccolta anamnestica e a un esame obiettivo, e il paziente va sottoposto ad una radiografia del torace. Per escludere la presenza di una tubercolosi attiva qualsiasi alterazione radiografica va ulteriormente indagata, e campioni di espettorato vanno sottoposti a 3 colorazioni per la ricerca di bacilli acido-alcool resistenti. Per il trattamento della tubercolosi latente sono disponibili 4 regimi terapeutici (Tabella 4). 1,2,17-20 Il regime terapeutico standard, che prevede la somministrazione di isoniazide per 9 mesi, riduce del 90% il rischio di tubercolosi attiva nei pazienti con buona compliance al trattamento; solo il 64% dei pazienti, d altro canto, completa almeno 6 mesi di trattamento. 3,30 Un regime terapeutico di 6 mesi con isoniazide riduce del 60-80% il rischio di tubercolosi attiva. 3 Un altro regime terapeutico prevede la somministrazione di rifampicina per 4 mesi; tale trattamento è meno studiato, meno costoso, ed è associato ad una compliance migliore (69-78%) ed a minori effetti tossici a livello epatico. 31,32 Quattro mesi di trattamento con rifampicina offrono una protezione del 60% nei confronti della tubercolosi attiva. 33 In pazienti di età superiore o uguale a 12 anni, un regime terapeutico di 3 mesi (12 dosi) con isoniazide e rifapentina, somministrate una volta alla settimana (con l osservazione diretta del paziente, volta ad assicurare compliance e sicurezza), è più costoso ma altrettanto efficace rispetto ad un trattamento di 9 mesi con isoniazide. 34 La durata minore del trattamento può consentire una compliance migliore. 35 La Tabella 7 riassume le indicazioni riguardanti il monitoraggio del trattamento ed i principali effetti collaterali dei diversi regimi terapeutici disponibili. 1,5 Grazie al continuo accumularsi di nuove indicazioni basate su evidenze, la valutazione ed il trattamento della tubercolosi latente conti febbraio Minuti

7 Tabella 7. Monitoraggio del trattamento ed effetti collaterali dei farmaci utilizzati nel trattamento della tubercolosi Farmaco Monitoraggio clinico Effetti collaterali Precauzioni Isoniazide 5 Rifampicina 5 Rifapentina 1 Esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e controlli mensili; ripetere l esame in caso di risultati abnormi Emocromo completo e conta piastrinica; esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento; Ripetizione degli esami in presenza di risultati abnormi oppure se il paziente presenta segni o sintomi di tubercolosi Valutazione clinica ed esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e successivamente con frequenza mensile; ripetizione degli esami in presenza di risultati abnormi oppure se il paziente presenta segni o sintomi di tubercolosi Rash cutaneo, aumento livelli transaminasi epatiche, lievi effetti sul sistema nervoso centrale, possibili interazioni farmacologiche con fenitoina e disulfiram Rash cutaneo, epatite, febbre, trombocitopenia, sintomi simil-influenzali, liquidi corporei color arancio Secrezioni rosse, colorazione di lenti a contatto, reazioni di ipersensibilità a farmaci (in particolare ipotensione e trombocitopenia); raramente trombocitopenia e aumento dei livelli di transaminasi Rischio di epatite aumenta con l età e con il consumo di alcool; per prevenire la neuropatia periferica e gli effetti sul sistema nervoso centrale può essere somministrata vitamina B6; la presenza di epatite attiva e di epatopatia terminale rappresenta una controindicazione relativa Controindicata o da usare con cautela in pazienti con infezione da HIV trattati con inibitori di proteasi o con inibitori nonnucleosidici della trascrittasi inversa; diminuzione dei livelli di molti farmaci Diminuzione dei livelli di molti farmaci, in particolare di quelli metabolizzati dal citocromo P450 3A; non è nota la sicurezza in donne in gravidanza; controindicata in bambini di età inferiore a 2 anni, soggetti con infezione da HIV in trattamento con antiretrovirali, e in pazienti con infezione tubercolare latente con presunta resistenza a isoniazide o rifampicina HIV = virus dell immunodeficienza umana. Esami di laboratorio iniziali non sono indicati di routine in tutti i pazienti (compresi i soggetti anziani). Tali esami sono indicati nei pazienti con infezione da HIV o una storia di epatopatie croniche (es. epatite B o C, epatopatia alcolica, cirrosi), donne in gravidanza o che hanno partorito da meno di 3 mesi, soggetti che assumono regolarmente alcool, soggetti a rischio di epatopatie croniche. L esecuzione degli esami può essere valutata caso per caso, in particolare nei pazienti che assumono farmaci per il trattamento di patologie croniche. Alcuni autori consigliano di interrompere la somministrazione di isoniazide se i livelli di transaminasi sono più alti di 3 volte rispetto ai livelli superiori della norma in pazienti sintomatici, oppure più alti di 5 volte rispetto ai livelli superiori della norma in pazienti asintomatici. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 1 e 5 nueranno in futuro ad evolvere. Fonte dei dati: È stata condotta una ricerca Pub- Med in Clinical Queries utilizzando le parole chiave tuberculosis, exposure to tuberculosis, latent tuberculosis infection, TST and IGRA testing for tuberculosis, treatment for tuberculosis. La ricerca ha riguardato meta-analisi, studi randomizzati e controllati e review. Sono state inoltre condotte ricerche sui database National Guideline Clearinghouse, Cochrane Database of Systematic Reviews, sito web di Centers for Disease Control and Prevention, Essential Evidence Plus. Sono state inoltre analizzate le referenze ottenute da queste fonti, così come da UpToDate. Date di esecuzione delle ricerche: tra 20 gennaio 2012 e 20 marzo 2012, e tra 24 e 30 gennaio Gli autori La Dr. Holly Hartman-Adams, la Dr. Karen Clark ed il Dr. Gregory Juckett sono, rispettivamente, Clinical Faculty Member, Assistant Clinical Director of WELL-WVU Student Health, e Direttore della International Travel Clinic, presso West Virginia University Robert C. Byrd Health Science Center School of Medicine, di Morgantown, West Virginia (Stati Uniti). Note bibliografiche 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations for use of an isoniazid-rifapentine regimen with direct observation to treat latent Mycobacterium tuberculosis infection [published correction appears in MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012; 61(4):80]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60 (48): National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Tuberculosis (TB). Accessed January 29, American Thoracic Society; Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(4 pt 2):S221-S Screening for tuberculosis and tuberculosis infection in high-risk populations. Recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis. MMWR Recomm Rep. 1995;44(RR-11): American Thoracic Society. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR Recomm Rep. 2000;49(RR-6): Centers for Disease Control and Prevention. Fact sheet: trends in tuberculosis, febbraio Minuti

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