Nuovi Farmaci in Endocrinologia

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1 Nuovi Farmaci in Endocrinologia Guido Almerighi Roma, 3 Ottobre 2014

2 La terapia con LEVOTIROXINA Il sale sodico della tiroxina (L-T4) abitualmente è prescritto nella formulazione solida in compresse. E assorbita nell Intestino tenue esponenzialmente nella prima ora: Duodeno 21% Digiuno 45% Ileo 34%

3 La LEVOTIROXINA Il PROCESSO DI ASSORBIMENTO e significativamente influenzato da: cibo (soprattutto a livello duodenale), l assunzione di caffe, succo di pompelmo, particolarmente fibre o soia; condizioni riducenti l acidita gastrica (fondamentale per rimuovere lo ione sodio); uso di farmaci interferenti (soprattutto anti-acidi, inibitori di pompa protonica e quelli a base di sucralfato, idrossido di alluminio e magnesio, preparati contenenti calcio e ferro, colestiramina); condizioni di malassorbimento (celiachia, intolleranza al lattosio e parassitosi); diversa bioequivalenza tra preparazioni di L-T4.

4 La LEVOTIROXINA Circa il 40% dei pazienti con ipotiroidismo in trattamento sostitutivo con levotiroxina in compresse non raggiunge il proprio target terapeutico. L'attesa di mezz'ora abitualmente suggerita potrebbe non essere sufficiente a evitare questa interferenza. La formulazione orale liquida della T4, dal momento che il principio attivo e gia in soluzione ha un l assorbimento sensibilmente piu rapido poiche non ha bisogno della fase di dissoluzione gastrica. Ciò consente una netta riduzione dei tempi di attesa tra l assunzione del farmaco e la prima colazione, anche anche nelle comuni condizioni di malassorbimento.

5 NUOVE FORMULAZIONI Soluzione orale Capsule molli (soft gel) La levotiroxina in formulazione liquida orale è direttamente assorbita, senza dover passare attraverso la fase di disgregazione e dissoluzione della compressa. Ciò comporta: Le capsule di gelatina contengono una soluzione acquosa di levotiroxina che, rispetto alle compresse, presenta alcuni vantaggi: Minore interferenza con il ph gastrico e il cibo Maggiore velocità di assorbimento Minore variabilità nelle Dissoluzione più costante Minor interferenza con il ph gastrico Maggiore velocità di assorbimento Dosaggi intermedi Le caratteristiche delle nuove formulazioni permettono di raggiungere il target terapeutico in un maggior numero di pazienti

6 LEVOTIROXINA GOCCE ORALI Pharmacokinetics and potential advantages of a new oral solution of levothyroxine vs. other available dosage forms Viene assorbita più velocemente Le concentrazioni plasmatiche di T4 dopo assunzione di una singola dose di levotiroxina in gocce orali raggiungono i valori massimi in tempi più rapidi rispetto alle compresse e alle capsule molli (studio clinico randomizzato su volontari sani) Formulazione liquida orale Capsule molli 10 0 Compresse Tempo (ore) Yue CS, et al. Arzneimittelforschung 2012;62:631-6) 4 5 6

7 LEVOTIROXINA CAPSULE MOLLI A comparative ph-dissolution profile study of selected commercial levothyroxine products using inductively coupled plasma mass spectrometry È meno influenzata dal ph gastrico Maggiore biodisponibilità 120 ph 1.2 ph 2.4 ph 4.0 ph 5.0 ph 6.0 ph 7.0 ph T4 dissolta (%) T4 dissolta (%) Capsule molli (TIR) Compresse (SYN) ph 1.2 ph 2.4 ph 4.0 ph 5.0 ph 6.0 ph 7.0 ph Tempo (minuti) Tempo (minuti) La dissoluzione delle capsule molli è meno influenzata dalle variazioni del ph rispetto alle compresse (studio eseguito utilizzando tecniche di spettrometria di massa) Pabla D, et al. (Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10)

8 LA STORIA LEVOTIROXINA forma liquida Assunzione dose sostitutiva di L-T4 Innovazione Con la colazione Estensione 30 prima di colazione 3 mesi 6 mesi TSH (mu/l) 2,5 + 1,1 2,5 + 1,1 2,4 + 1,1 FT4 (pg/ml) 12,5 + 2,4 12,4 + 2,4 12,3 + 2,1 FT3 (pg/ml) 3,4 + 0,6 3,4 + 0,6 3,3 + 0,5 54 pazienti ipotiroidei Cappelli C et al. Eur J Endocrinol 2013

9 VANTAGGI DELLE NUOVE FORMULAZIONI ORALI La dissoluzione gioca un ruolo importante nell'assorbimento e nella biodisponibilità di un farmaco. Maggiori previsioni di raggiungere lo stato di eutiroidismo con il corretto dosaggio Maggiore stabilità in condizioni di ph gastrico modificato: l assorbimento delle capsule molli è poco influenzato dal ph gastrico Migliore gestione della terapia: la soluzione liquida orale viene assorbita molto più velocemente delle compresse e le interazioni con cibo, bevande e farmaci sono ridotte Tali vantaggi contribuiscono a una migliore aderenza alla terapia e al raggiungimento e mantenimento dei livelli di TSH nel range di normalità Depositato presso AIFA il 14/07/2014 (Yue CS, et al. Arzneimittelforschung 2012;62:631-6; Pabla D, et al. Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10

10 Nuovi farmaci per l Osteoporosi La perdita di osso nell'uomo inizia tra i dopo i 35 anni, con una perdita ossea annua di circa l'1%. Intorno ai 75 anni l'uomo ha una perdita ossea pari al 15-40% dell'osso trabecolare e al 5-15% dell'osso corticale Sia gli uomini che le donne sono soggette ad una perdita ossea piu rapida e marcata dopo la menopausa, determinata principalmente dal calo dei livelli di estrogeni.

11 Il RANK Ligando è un mediatore essenziale della formazione, funzione e sopravvivenza degli osteoclasti Pre-osteoclasti CFU-M RANKL RANK Osteoclasti multinucleati Ormoni (carenza E2) Fattori di crescita Citochine Osteoblasti Osteoclasti attivati Formazione ossea In presenza di M-CSF CFU-M= unità formante colonie macrofagiche M-CSF= fattore stimolante le colonie macrofagiche Adattato da Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Riassorbimento osseo

12 L osteoprotegerina (OPG) è un recettore esca che impedisce il legame fra il RANK Ligando e il recettore RANK e inibisce la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti CFU-M RANKL Pre-osteoclasti RANK OPG Ormoni Fattori di crescita Citochine Inibizione della formazione, funzione e sopravvivenza degli osteoclasti Osteoblasti Formazione ossea In presenza di M-CSF CFU-M= unità formante colonie macrofagiche M-CSF= fattore stimolante le colonie macrofagiche Adattato da Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Inibizione del riassorbimento osseo

13 DENOSUMAB lega il RANK Ligando inibendo la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti RANKL Pre- Osteoclasti CFU-M RANK OPG DENOSUMAB Ormoni Fattori di crescita Citochine Inibizione della formazione, funzione e sopravvivenza degli osteoclasti Osteoblasti Formazione ossea In presenza di M-CSF CFU-M= unità formante colonie macrofagiche M-CSF= fattore stimolante le colonie macrofagiche Adattato da: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Inibizione del riassorbimento osseo

14 TRADITIONAL PHARMACOLOGICAL AGENTS FOR THE TREATMENT OF OSTEOPOROSIS Inhibitors of bone resorption Estrogen, Calcitonin, SERMs, BPs Stimulators of bone formation Pth Dual action Strontium Ranelate

15 DENOSUMAB: proprietà farmacologiche Anticorpo monoclonale completamente umano isotipo IgG2 Struttura di denosumab Elevata affinità per il RANK Ligando umano (Legame con TNF-α, TNF-β, TRAIL, o CD40L non rilevabile) Ad oggi non è stata osservata la formazione di anticorpi neutralizzanti nel corso degli studi clinici Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354: Ig = immunoglobuline; TNF = fattore di necrosi tumorale; TRAIL = TNF-α related apoptosis-inducing ligand.

16 Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Denosumab Administered via subcutaneous (SC) injection Reduction in bone turnover markers within 3 days and sustained for up to 6 months The maximum denosumab serum concentration (Cmax) occurred in 10 days for the 60 mg SC dose (range: 2 28 days) Serum denosumab concentrations declined over 4 5 months No accumulation or change in denosumab pharmacokinetics with time was observed upon multiple dosing Dosing schedule: every 6 months SD = standard deviation Denosumab Summary of Product Characteristics, 2012

17 Riduzione del rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e di femore in donne con osteoporosi postmenopausale Linee Guida SIOMMMS Linee Guida per la Diagnosi, Prevenzione e Terapia dell Osteoporosi 2012

18 Incidenza cumulativa (%) Studio FREEDOM Efficacia antifratturativa di denosumab: Fratture di femore Placebo Denosumab 60 mg Q6M % % RRR = 40% p = Numero di pazienti a rischio 18 Mesi Placebo, n 3,906 3,799 3,672 3,538 3,430 3,311 3,221 Denosumab, n 3,902 3,796 3,676 3,566 3,477 3,397 3,311 Riduzione delle fratture di femore del 40% (95% CI: 0.37, 0.97) RRR = riduzione rischio relativo Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

19 Studio FREEDOM Variazione percentuale della BMD Sottostudio di valutazione della BMD Placebo 12 Colonna lombare % Mesi Analisi intent-to-treat P < denosumab vs placebo Incremento della BMD a 36 mesi nel gruppo denosumab vs placebo Adattato da: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Variazione percentuale media della BMD Variazione percentuale media della BMD n = 441 Denosumab 60 mg Q6M 12 Femore totale % Mesi 36

20 Studio FREEDOM Variazione percentuale dei marker del turnover osseo Sottostudio di valutazione dei marker del turnover osseo n = 160 Denosumab 60 mg Q6M CTx-1 sierico % Variazione percentuale mediana Variazione percentuale mediana Placebo 80 P1NP % Mesi P < denosumab vs placebo Riduzione nel gruppo denosumab vs placebo a 36 mesi CTx-1 = C-telopeptide tipo 1; P1NP = propeptide intatto N- terminale del pro-collagene tipo I Adattata da: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Mesi

21 Denosumab e bisfosfonati: diverso meccanismo d azione BP = bisfosfonati RANKL RANK OPG Denosumab Precursori degli osteoclasti Denosumab inibisce la formazione degli osteoclasti X Osso Denosumab inibisce la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti Adattato da Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Adattato da Russell RGG, et al. Ann NY Acad Sci. 2007;1117: BP BP BP BP Osso I BP si legano alla matrice ossea a livello dei siti attivi di riassorbimento BP BP BP BP BP BP BP BP Osso I BP sono citotossici e provocano la perdita della funzione riassorbitiva degli osteoclasti, anche se possono permanere degli osteoclasti inattivi

22 Denosumab Is Being Investigated in Several Conditions of Bone Loss and Destruction Postmenopausal Osteoporosis Treatment-Induced Bone Loss Cancer-Related Bone Destruction Bone Erosion of RA Cancer treatment-induced bone loss. Accessed June 16, 2008.

23 MALATTIA DI CUSHING: NUOVE OPZIONI TERAPEUTICHE

24 Malattia di Cushing Che cos è? La Malattia di Cushing è una condizione clinica severa causata da un adenoma ipofisario ACTH-secernente4 Ipercortisolismo Alterazione feedback dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene con perdita ritmo circadiano Cortisolo aumentato ACTH = ormone adrenocorticotropo (corticotropina) CRH = ormone di rilascio della corticotropina Adenoma ipofisario corticotropo ACTH aumentato

25 Malattia di Cushing Caratteristiche della RM ipofisaria Dimensione tumore (studi di imaging) <1 cm >1 cm Microadenomi: 60% dei pazienti Macroadenomi: 21% dei pazienti RM negativa 19% dei pazienti

26 Malattia di Cushing Manifestazioni cliniche

27 L importanza di una diagnosi precoce e di un trattamento tempestivo Malattia di Cushing La Malattia di Cushing tende a progredire e l ipercortisolismo severo può essere associato ad outcome peggiori; è probabile che il riconoscimento precoce e il trattamento tempestivo possano ridurre il rischio di morbilità residua9. Mortalità Durata dell ipercortisolismo (anni) 4X Tassi di mortalità 4 volte superiori 11 12

28 Consensus statement 2007 per il trattamento della malattia Malattia di Cushing 5 Chirurgia ipofisaria transfenoidale Tassi di remissione del 65-90% <65% in pazienti con macroadenoma Intervento inefficace o recidiva Scarsa probabilità di successo Rischio di ipopituitarismo Tassi di recidiva 5-10% a 5 anni 10-20% a 10 anni Ripetere intervento chirurgico Radioterapia Adrenalectomia bilaterale Terapia farmacologica Nessun farmaco finora approvato per il trattamento della malattia di Cushing 10 valutato in studi randomizzati, in doppio-cieco 11 pienamente soddisfacente12 Possibile recidiva a lungo termine dopo iniziale risposta Non conosciuti gli effetti a livello cerebrovascolare Ipoadrenalismo e conseguente terapia ormonale sostitutiva per il resto della vita Rischio di sviluppare la sindrome di Nelson Pedroncelli AM, et al. Neuroendocrinology 2010; Gadhela MR et al. Clin Endoc 2014; Arnaldi G, Boscaro M. Expert Opin Investig Drugs 2010; Biller BMK, et al. J Clin Endocrinol Metab 2008

29 PARISEOTIDE: terapia della Malattia di Cushing con azione mirata a livello ipofisario PARISEOTIDE è un analogo della somatostatina che agisce su diversi sottotipi recettoriali, ma ha massima affinità per sst514 SIGNIFOR Gli adenomi ipofisari ACTH secernenti esprimono i recettori della somatostatina (sst), in particolare il sottotipo 5 Il PARISEOTIDE inibisce la secrezione di ACTH in vitro in colture di cellule di adenoma corticotropo sst1 sst2 sst3 sst4 sst5 Hofland LJ, et al. Eur J Endocrinol 2005; 152:

30 Studio di fase 3 di Pasireotide: nella malattia di Cushing 329 pazienti valutati 162 pazienti randomizzati 18 Paesi, 62 centri Colao A, et al. N Engl J Med 2012;366(10): Argentina, Belgio, Brasile, Canada, Cina, Danimarca, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Israele, Italia, Messico, Polonia, Portogallo, Spagna, Turchia, Stati Uniti Materiale ad uso informativo esclusivo degli ISF Novartis, non utilizzabile per l informazione scientifica presso gli operatori sanitari

31 ENDPOINT PRIMARIO Pazienti trattati con PARISEOTIDE (1 x 2 fl s.c /die ogni 6 mesi): Il 26% trattato con 0,9 mg Il 15% trattato con 0,6 mg hanno ottenuto una normalizzazione dei livelli di UFC al mese 6 Colao A, et al. N Engl J Med 2012;366(10):915-24

32 ENDPOINT SECONDARI Livelli di c-ldl Pressione arteriosa Qualità di vita (QoL) Peso corporeo Colao A, et al. N Engl J Med 2012;366(10):915-24

33 PARISEOTIDE: beneficio terapeutico rapido e duraturo Il miglioramento dei segni e sintomi non è limitato ai soli pazienti che hanno raggiunto la normalizzazione dei livelli di UFC, suggerendo che la riduzione dei livelli di cortisolo si associa a un beneficio clinico a lungo termine Colao A, et al. N Engl J Med 2012;366(10):915-24

34 Grazie per l attenzione