L infezione da virus dell immunodeficienza acquisita (HIV-1) Massimo Galli Istituto di Malattie Infettive e Tropicali, Università di Milano

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1 L infezione da virus dell immunodeficienza acquisita (HIV-1) Massimo Galli Istituto di Malattie Infettive e Tropicali, Università di Milano Federica Tordato e Camilla Tincati

2 MMWR June 5, 1981 / Vol. 30/ No. 21 Epidemiologic Notes and Reports Pneumocystis pneumonia --- Los Angeles In the period October 1980-May 1981, 5 young men, all active homosexuals, were treated for biopsy-confirmed Pneumocystis carinii pneumonia at 3 different hospitals in Los Angeles, California. Two of the patients died. All 5 patients had laboratory-confirmed previous or current cytomegalovirus (CMV) infection and candidal mucosal infection. Case reports of these patients follow. Patient 1: A previously healthy 33-year-old man developed P. carinii pneumonia and oral mucosal candidiasis in March 1981 after a 2-month history of fever associated with elevated liver enzymes, leukopenia, and CMV viruria. The serum complement-fixation CMV titer in October 1980 was 256; in may 1981 it was 32.* The patient's condition deteriorated despite courses of treatment with trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP/SMX), pentamidine, and acyclovir. He died May 3, and postmortem examination showed residual P. carinii and CMV pneumonia, but no evidence of neoplasia.

3 AIDS: cronologia AIDS: cronologia ~ 5000 anni fa Probabile inizio dell evoluzione di SIV nello scimpanzé ~ 1950 Probabile inizio della diffusione nella specie umana ~ 1970 Prime evidenze (retrospettive) della malattia 1981 Descrizione dei primi casi di AIDS 1983 Isolamento di HIV Messa a punto di tecniche per l identificazione degli anticorpi anti HIV-1 nel siero 1987 Introduzione nella pratica clinica del primo farmaco antiretrovirale (Zidovudina) 1996 Introduzione nella pratica clinica delle terapie combinate con inibitori della proteasi

4 HIV-1: i primi casi di infezione documentati 1959: donatore asintomatico, Kinshasa-Zaire 1966: marinaio norvegese di 32 anni (sua moglie e sua figlia entro il 1976) 1968: ragazzo di 15 anni, St. Louis - Missouri 1976: donna, asintomatica, Nord Zaire (Clade A) 1979: 3 tossicodipendenti ricoverati per epatite acuta, Milano

5 Adults and children estimated to be living with HIV as of end 2004 North America 1.0 million [ million] Caribbean [ ] Latin America 1.7 million [ million] Western & Central Europe Eastern Europe [ ] & Central Asia 1.4 million [ million] East Asia 1.1 million North Africa & Middle East [ million] South & South-East Asia [ million] 7.1 million [ million] Sub-Saharan Africa 25.4 million [ million] Oceania [ ] Total: 39.4 ( ) million

6 Estimated number of adults and children newly infected with HIV during 2004 Western & Central Europe Eastern Europe & Central Asia North America [ ] [ ] [ ] Caribbean North Africa & Middle East East Asia [ ] 000 [ ] [ ] South & South-East Asia Latin America [ million] Sub-Saharan Africa [ ] Oceania million [ ] [ million] Total: 4.9 ( ) million

7 Estimated adult and child deaths from AIDS during 2004 North America [ ] Caribbean [ ] Latin America [ ] Western & Central Europe [<8 500] North Africa & Middle East [ ] Sub-Saharan Africa 2.3 million [ million] Eastern Europe & Central Asia [ ] East Asia [ ] South & South-East Asia [ ] Oceania 700 [<1 700] Total: 3.1 ( ) million

8 Children (<15 years) estimated to be living with HIV as of end 2004 North America [ ] Caribbean [ ] Latin America [ ] Western & Central Europe [ ] North Africa & Middle East [ ] Sub-Saharan Africa 1.9 million [ million] Eastern Europe & Central Asia [ ] East Asia [ ] South & South-East Asia [ ] Oceania 700 [< 2 500] Total: 2.2 ( ) million

9 Estimated deaths in children (<15 years) from AIDS during 2004 North America < 100 [< 200] Caribbean [ ] Latin America [ ] Western & Central Europe < 100 [< 200] North Africa & Middle East [ ] Sub-Saharan Africa [ ] Eastern Europe & Central Asia [ ] East Asia [ ] South & South-East Asia [ ] Oceania < 200 [< 600] Total: ( )

10 Estimated number of children (<15 years) newly infected with HIV during 2004 North America < 100 [< 200] Caribbean [ ] Latin America [ ] Western & Central Europe < 100 [< 200] North Africa & Middle East [ ] Sub-Saharan Africa [ ] Eastern Europe & Central Asia [ ] East Asia South & South-East Asia [ ] [ ] Oceania < 300 [< 1 000] Total: ( )

11 Regional HIV and AIDS statistics and features, end of 2004 Adults & children living with HIV Adults & children newly infected with HIV Adult prevalence [%] * Adult & child deaths due to AIDS Sub-Saharan Africa 25.4 million [ million] 3.1 million [ million] 7.4 [ ] 2.3 million [ million] North Africa & Middle East [ million] [ ] 0.3 [ ] [ ] South and South-East Asia 7.1 million [ million] [ million] 0.6 [ ] [ ] East Asia 1.1 million [ million] [ ] 0.1 [ ] [ ] Latin America 1.7 million [ million] [ ] 0.6 [ ] [ ] Caribbean [ ] [ ] 2.3 [ ] [ ] Eastern Europe & Central Asia 1.4 million [ million] [ ] 0.8 [ ] [ ] Western & Central Europe [ ] [ ] 0.3 [ ] [ <8 500] North America 1.0 million [ million] [ ] 0.6 [ ] [ ] Oceania [ ] [ ] 0.2 [ ] 700 <1 700] TOTAL 39.4 million [ million] 4.9 million [ million] 1.1 % [ %] 3.1 million [ million] * The proportion of adults [15 to 49 years of age] living with HIV in 2004, using 2004 population numbers

12 Changes in life expectancy in selected African countries with high HIV prevalence, 1950 to Life expectancy at birth, in years Botswana Uganda South-Africa Zambia Zimbabwe Source: United Nations Population Division, 1998

13 AIDS orphans 79% of all AIDS orphans live in Africa 11 million children have lost one or both parents 5.8% of all children in africa will be orphaned by the year 2010 Absolute number and percentage of children aged 6-14 years who have lost one or both parents to AIDS in sub-saharan Africa absolute number % years

14 Casi di AIDS in Europa Spagna Francia Italia Germania Gran Bretagna Svizzera Portogallo Romania Olanda Belgio

15 Epidemia da HIV-1 in Italia Prime positività autoctone documentate in tossicodipendenti nel 1979 a Milano Periodo presuntivo di penetrazione dell HIV-1 in Italia: fine degli anni 70 Le infezioni connesse alla tossicodipendenza rappresentano la fonte più importante di trasmissione alla popolazione generale

16 AIDS in Italia Cumulativo AIDS notificati Cumulativo AIDS corretto per notifica AIDS notificati nel primo semestre Cumulativo deceduti per AIDS Decessi Stimato HIV+ viventi Stimato nuove infezioni/anno Infezioni segnalate nel 2003 (sistemi di sorveglianza) Dati Centro Operativo AIDS (COA) ISS XII/2004 Dati Centro Operativo AIDS (COA) ISS XII/2004

17 Casi di AIDS in Italia per anno di diagnosi, corretti per ritardo di notifica al 31 dicembre corretti diagnosticati '82 '83 '84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04

18 Distribuzione percentuale dei casi di AIDS per fasce di età e per sesso, % Maschi Femmine Totale > 60 Fasce d età COA, 2004

19 Distribuzione dei casi di AIDS in adulti per categorie di esposizione (dicembre 2004) 32,5 40,3 7,7 18,8 0,4 0,3 Omo TD Etero TD-Omo Trasfusi Altro COA, 2004

20 Modalità di trasmissione per anno di diagnosi n casi Omosex/bisex TD TD-Omo Emofilico Trasfuso Contatti eterosex Altro-ND < '94 '94-'95 '96-'97 '98-'99 '00-'01 '02-' anno COA, 2004

21 Età mediana alla diagnosi per sesso ed anno di diagnosi Età femmine maschi COA, 2004

22 Distribuzione annuale dei casi prevalenti di AIDS al dicembre 2004 Distribuzione annuale dei casi prevalenti di AIDS al dicembre 2004 n casi '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 anno COA, 2004

23 Tasso d incidenza di AIDS per regione di residenza (x abitanti): notifiche gennaio-dicembre ,4 4,1 1,5 5, , , ,9 1, , COA, 2004

24 L AIDS in Italia al dicembre Resto d'italia Lombardia Italia n COA, 2004

25 Distribuzione dei casi di AIDS per regione di residenza al XII/2004 Lombardia Lazio Emilia Romagna Piemonte Toscana Veneto Liguria Sicilia Puglia Campania Sardegna Marche Calabria Abruzzo Umbria Friuli Trentino Alto Adige Basilicata Val d'aosta Molise Ignota Estera

26 Distribuzione dei casi di AIDS per provincia di residenza al dicembre 2004 Milano Brescia Varese Bergamo Pavia Como Cremona Mantova Lecco Lodi Sondrio

27 Efficienza di trasmissione dell HIV-1 per singola esposizione Trasfusione infetta > 95% Trasmissione verticale 13-50% Scambio di siringa 1-5% Rapporto sessuale (genitale,anale) 0.1-1% Esposizione cutanea o mucosa 0.04% Puntura accidentale 0.2%

28 HIV-1

29 AlDS: definizione La sindrome da immunodeficienza acquisita, o AlDS, rappresenta lo stadio più avanzato di una malattia infettiva causata da un retrovirus, il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1 ).

30 Infezione da HIV e diagnosi di AlDS Il tempo che intercorre tra l'infezione e il manifestarsi dell'alds conclamata è mediamente superiore ai 10 anni (tra i 10 e i 15) ed è ulteriormente prolungato dagli interventi terapeutici. La diagnosi di caso di AlDS è quindi conseguenza di un fenomeno (l'infezione) accaduto in media più di dieci anni prima La diagnosi di AlDS è frutto di un compromesso tra criteri clinici ed epidemiologici, che tiene conto delle limitate risorse laboratoristiche dei paesi in via di sviluppo

31 Infezione primaria Infezione primaria Entro 3-6 settimane dall infezione, dal 30 al 70% dei soggetti contagiati da HIV-1 sviluppano una sindrome clinica acuta, caratterizzata da febbre, letargia, astenia, faringite, linfoadenomegalia, eruzioni cutanee maculopapulari e, in alcuni casi, meningoencefalite. Molte di queste condizioni sono misconosciute o non diagnosticate.

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45 Terapia antiretrovirale Lo sviluppo di efficaci terapie antiretrovirali per il trattamento di individui infetti con HIV rappresenta una sfida eccezionale. Per poter essere considerato efficace, un farmaco antiretrovirale deve essere in grado di agire selettivamente inibendo la replicazione virale, senza però interferire con le funzioni dell ospite. A seconda del meccanismo di azione è possibile classificare i farmaci antiretrovirali in inibitori della trascrittasi inversa, inibitori della proteasi, inibitori della fusione

46 Inibitori della trascrittasi inversa Sono farmaci che inibiscono l attività della trascrittasi inversa, enzima che catalizza la sintesi di DNA provirale usando come templato l RNA genomico virale, il DNA provirale viene poi utilizzato come stampo per la trascrizione dell RNA virale necessaria per la formazione delle nuove particelle virali. Vengono divisi in due categorie 1.Inibitori nucleosidici:derivano da modificazioni strutturali delle basi puriniche e pirimidiniche. 2.Inibitori non nucleosidici:la loro struttura non è correlata a quella degli acidi nucleici.

47 Inibitori delle proteasi Sono farmaci che agiscono su enzimi specifici del virus, le proteasi, che hanno un ruolo fondamentale nella maturazione e nell acquisizione dell infettività del virus. Tale processo avviene dopo la gemmazione della cellula infettata: i virioni prodotti sono immaturi e privi di capacità infettante. Il completamento della maturazione avviene in sede extracellulare grazie all attività delle proteasi che scindono i prodotti polipeptidici derivanti dalla trascrizione del provirus e incorporati nel virione.

48 Inibitori della fusione Sono farmaci che prevengono la fusione mediata da gp41 del virus HIV con la cellula ospite e la sua penetrazione in esse.

49 I regimi HAART consentono di ottenere livelli di indeterminabilità di HIV-RNA Permane tuttavia un significativo rischio di una soppressione virale parziale a causa di scarsa potenza o intollerabilità (quindi mancata adesione) del trattamento

50 Valutazioni recenti indicano che quasi il 40% dei pazienti in trattamento abbia dovuto sostituire alcuni o tutti i farmaci che facevano parte del primo regime terapeutico instaurato Vi è inoltre un aumento della prevalenza della resistenza in pazienti che non sono stati precedentemente trattati con alcuna terapia antiretrovirale a causa della trasmissione di ceppi mutati

51 Vi è quindi la necessità di sviluppare agenti innovativi e nuovi schemi terapeutici che: Siano facili da assumere Portino ad un efficace e duratura soppressione virale Siano attivi nei confronti di varianti virali resistenti

52 L obiettivo della terapia antiretrovirale iniziale è la soppressione della replicazione del virus nel modo più rapido e completo possibile Un efficace soppressione della replicazione virale risulta associata a : persistenza della risposta virologica più basso rischio di emergenza di varianti virali resistenti ai farmaci ricostituzione e mantenimento della funzione immunitaria riduzione di morbilità e mortalità HIV correlate

53 Nei pazienti con fallimento terapeutico la scelta dei componenti del trattamento è complessa e deve tener conto delle interazioni farmacologiche e del profilo di resistenza del virus presente nel paziente Una preesistente resistenza ai farmaci e una scarsa aderenza allo schema prescritto possono ridurre l efficacia della terapia facendo molto spesso risultare le terapie di salvataggio meno efficaci rispetto alle terapie iniziali

54 CAUSE PIU FREQUENTI DI SOSPENSIONE A BREVE TERMINE PI CORRELATE Intolleranza gastroenterica Tossicità epatica Tossicità renale Reazioni d ipersensibilità (rash cutanei) Altro

55 TOSSICITA EPATICA Importante ruolo svolto dalle coinfezioni HBV-HCV Coinvolgimento di tutte le classi di farmaci antiretrovirali

56 Effetti collaterali percepiti dalle pazienti Effetti collaterali percepiti dalle pazienti P< F M Diarrea Diarrea Nausea Nausea Vomito Vomito Perdita Perdita di di capelli capelli Confusione Confusione Ansiet Ansietà affaticamento affaticamento Lipodistrofia Lipodistrofia

57 Tossicità HAART correlate più frequenti nel sesso femminile Squire (Start I,II) Elevata frequenza di eventi avversi (NRTI) Currier (ACTG 175) Boxwell Nelle donne maggior rischio di riduzione del dosaggio o di sospensione definitiva dei regimi contenenti ddi. 83% di casi di acidosi lattica e l 85% di casi fatali (NRTI) Mazhude, Wong, Antinori Bartlett, Sanne Currier, Gatti Maggior frequenza di esantemi (NVP) Maggior frequenza di epatotossicità (NVP;EFV) Maggior frequenza di nausea e vomito, minor frequenza di diarrea (RTV) Gersten Le donne presentano più spesso dolori addominali, mentre gli uomini presentano un maggior numero di casi di diarrea (NFV)

58 Alterazioni metaboliche e differenze di sesso E noto che le donne in età fertile presentino numero di eventi cardiovascolari ridotti rispetto al sesso maschile per effetto degli estrogeni sulle lipoproteine (es. bassi valori di colesterolo LDL e aumento di HDL) Non è chiaro se la HAART possa annullare tali differenze

59 Principali fattori predittivi di progressione Viremia plasmatica: correlazione tra carica virale p!asmatica e probabilità di progressione. NB: più sensibile di conta dei CD4 (evento che precede e causa la riduzione degli stessi) Conta dei linfociti CD4+: indicatore del grado di compromissione immunitaria, correlato con la probabilità di manifestare progressione di malattia

60 Classificazioni dell'infezione da HIV-1 secondo i CDC CDC 1987 gruppo Infezione acuta I Fase asintomatica II LAS III Fase sintomatica IV - ARC IV A - manif neurologiche IV B - I.O. maggiori IV C 1 - I.O. minori IV C 2 - neoplasie correl. IV D - altre condizioni IV E CDC 1993 Stadiazione Linfociti CD4+ A B C > 500/µl A1 B1 C /µl A2 B2 C2 < 200/µl A3 B3 C3 A: condizioni asintomatiche B: condizioni sintomatiche,non indicative di AIDS C: condizioni indicative di AIDS NB: lo stadio 3 considerato indicativo di AIDS

61 Patologie AIDS-definenti per gli adulti secondo la classificazione dei CDC 1993 Candidosi esofagea, della trachea, dei bronchi o polmonare (candidosi profonda ) Carcinoma invasivo della cervice uterina Coccidioidomicosi extrapolmonare Criptococcosi extrapolmonare Criptosporidiosi (> 1 mese) Encefalopatia da HIV (AIDS-dementia complex) Infezione da HSV (mucocutanea cronica > 1 mese; esofagite, bronchite, polmonite) Isosporiasi (> 1 mese) Istoplasmosi, extrapolmonare Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Linfoma cerebrale primitivo Linfoma non Hodgkin ad elevato grado di malignità (immunoblastico, Burkitt-like) Malattia da CMV (corioretinite, esofagite, encefalite, colite, poliradiculonevrite) Malattia disseminata da Mycobacterium avium, M. kansasii o altri micobatteri atipici Polmonite batterica ricorrente (almeno due episodi documentati in 12 mesi) Polmonite da Pneumocystis carinii Toxoplasmosi cerebrale o disseminata Tubercolosi polmonare ed extrapolmonare Sarcoma di Kaposi Sepsi ricorrente da Salmonella spp (non typhi) Wasting syndrome HIV-correlata

62 Istituto di Malattie Infettive e Tropicali - Università di Milano Patologie indice di AIDS in 1563 casi consecutivi ( ) % % PCP 24.4 PML 3.8 Esofagite da candida 16.0 Criptosporidiosi e isosporidiosi 3.5 Toxoplasmosi cerebrale 10.5 Linfoma di Hodgkin 2.8 Malattia citomegalica 9.5 Wasting Syndrome 2.0 AIDS- dementia complex 8.3 Sepsi recidivanti da Salmonella spp. 1.8 Tubercolosi * 8.3 Polmoniti batt.recidiv.* 1.2 Sarcoma di Kaposi 7.9 Linfoma primitivo cerebrale 0.9 Micobatteriosi atipica 5.0 HSV mucocutaneo 0.8 Criptococcosi extrapolmonari 4.0 * le tubercolosi polmonari (4.0%) e le polmoniti recidivanti sono state considerate indicative di AIDS a partire dal 7/93. NB: nel 10.4% dei casi erano presenti più processi patologici alla diagnosi

63 HIV Consigli sull alimentazione e stili di vita per mantenersi sani

64 La nutrizione come chiave del benessere una persona senza sintomi non ha bisogno di una dieta specifica. E consigliabile adottare una regime salutare bilanciato e salutare HIV riduce il consumo del cibo (malattie e medicine possono ridurre l appetito, modificare il sapore dei cibi; sintomi rendono difficile mangiare; stanchezza, isolameno e depressione riducono l appetito e la voglia di cucinare) HIV riduce l assorbimento del cibo (diarrea: il cibo percorre l intestino troppo velocemente per cui pochi nutrienti vengono assorbiti). Ne conseguono perdita di peso e malnutrizione Farmaci e alimentazione: PI boosterati (RTV) a stomaco pieno, viread e truvada a stomaco pieno, videx a stomaco vuoto.

65 Mantenere un fegato sano Steatosi epatica (fegato grasso) è dovuta all abuso abuso di bevande alcoliche e all alimentazione alimentazione non corretta che porta al sovrappeso ed all obesit obesità dieta equlibrata (30% carboidrati, 15% lipidi, 30% proteine) consumare ogni giorno due porzioni di verdure fresche e di frutta fresca raggiungere il peso ideale: riduce il rischio di calcolosi (soprattutto in gravidanza!) ridurre i tassi di colesterolo e trigliceridi condimenti con grassi monoinsaturi (olio di oliva) a crudo limitare l uso di bevande alcoliche e di superalcolici dare preferenza agli alimenti ricchi di fibre Preferire gli alimenti con proteine derivanti da latte, yogurt e formaggi (minor contenuto di aa aromatici)

66 Combattere il colesterolo alto Colesterolo alto (>200) =formazione placca ateromasica Fattori che influenzano la colesterolemia: componente geneticoereditario, fumo di siagretta, pillola anticoncezionale, obesità, vita sedentaria DIETA! Molto colesterolo: cervello, tuorlo d uovo, mascarpone, fegato, rognone, burro, carne bovina, frutti di mare, trippa, formaggi, caviale, maionese Poco colesterolo: petto e coscia di pollo, coniglio, latte scremato, sogliola, branzino, trota, merluzzo Non contengono colesterolo: albume d uovo, verdura, frutta, patate, cereali e loro derivati

67 HIV: attività fisica come chiave del benessere Benefici fisici: miglioramento del funzionamento del cuore e polmoni, rinforza la massa muscolare ed ossea, maggior coordinazione e flessibiltà dei movimenti, maggiore resistenza alla fatica, miglioramento del sitema digestivo (e quindi miglior assorbimento del cibo e dei farmaci) Benefici psicologici: miglior controllo dello stress e dello stato d ansia, liberazione delle endorfine che contribuiscono a produrre una sensazione di benessere Benefici sociali: permette di sentirsi parte di un contesto sociale ove relazionarsi