Farmacovigilanza ed appropriatezza prescrittiva

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1 Farmacovigilanza ed appropriatezza prescrittiva Achille P. Caputi Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina L INFORMAZIONE INDIPENDENTE SUL FARMACO: L INTERAZIONE TRA FARMACI ORISTANO, 17 maggio 2008

2 Reazione avversa da farmaci (ADR) definizioni REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL OMS (Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972) Una risposta ad un farmaco che procuri danno, che sia non intenzionale, e che si verifichi alle dosi normalmente utilizzate nell uomo per profilassi, diagnosi o terapia. EDWARDS IR, ARONSON JK. LANCET 2000; 356: Una reazione dannosa o significativamente spiacevole che si sospetta causata da un farmaco in dosi terapeutiche (o profilattiche, o diagnostiche), che richiede una riduzione di dose o la sospensione del farmaco, e/o fa prevedere un rischio per una futura somministrazione. FV. 1 (Caputi )

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4 National estimates of the numbers, population rates, and severity (measured by hospitalization) of individuals with ADEs treated in ED Active surveillance ( ) through the National Electronic Injury Surveillance System Cooperative Adverse Drug Event Surveillance project (63 EDs) ED visit per ADEs = 21,298 annual estimate: 701,547 individuals ( ) 2.4 ( ) individuals per 1000 population, >65y: annual estimate, 4.9 vs 2.0 per 1000; RR= 2.4 ( ) ADEs induced hospitalization = 3,487 individuals annual estimate: 117,318 [16.7% (13.1%-20.3%)]. >65y: annual estimate, 1.6 vs 0.23 per 1000; RR= 6.8 ( ). Budnitz DS et al. JAMA 2006;296: FV. 2 (Caputi )

5 Budnitz DS et al. National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events JAMA, 296: ; 2006 warfarin, insulina, e digossina, con basso indice terapeutico ed alto rischio di tossicità sono causa di circa 1/3 delle ADE nei pazienti > 65 anni: dato importante per la prevenzione

6 Farmaci, anziano e reazioni avverse da farmaci Anziani ( 65 a): impiegano un numero sproporzionato di farmaci con obbligo di prescrizioni e da banco; più del 40% assume settimanalmente 5 o più farmaci differenti il 12% ne impiega 10 o più. Una revisione interdisciplinare della terapia farmacologica di pz. anziani ambulatoriali contribuisce a ridurre costo e numero delle prescrizioni Un anziano, che assume 5 o più farmaci, ha un 35% di probabilità di sperimentare una ADR Safran D. et al. Prescription drug coverage and seniors: findings from a 2003 national survey. Health Affairs 2005; Supplemental Web Exclusive: W5-152 W Kaufman DW et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey. JAMA. 2002; 287: Meet W et al. The short-term effect of interdisciplinary medication review on function and cost in ambulatory elderly people. J Am Geriatr Soc. 2004;52:93-8. Lazarou J et al Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998; 279:

7 Farmaci, anziano e reazioni avverse da farmaci Stima della percentuale di visite ambulatoriali dovute ad ADR tra i anni = 9% tra i 65 e 74 anni = 56-68% il rischio di interazioni farmacologiche aumenta con l aumentare dei: medici che hanno in carico lo stesso paziente delle farmacie che dispensano allo stesso i farmaci Zhan C et al. Ambulatory care visits for treating adverse drug effects in the United Sates, Jt Comm J Qual Patient Saf. 2005; 31:372-8 Becker ML et al. Potential determinants of drug drug interactions associated with dispensing in community pharmacies. Drug Saf. 2005; 28:

8 Number of Cases and Annual estimate of Drugs Most Commonly Implicated in AEs treated in ED (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296: ) On 18 drugs most commonly causing ADEs only 5 do not belong to NSAIDs or antibiotics. All of them are on the market for more than 20 years FV. 2 (Caputi )

9 Adverse drug reactions and off-label prescribing for paediatric outpatients: a one-year survey of spontaneous reports in Sweden (Ufer M. et al. Pharmacoepidemiol drug saf 2004; 13: ) National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events in Children and Adolescents (Cohen AL. et al. J Pediatr 2008; 152: ) Objective To describe the national scope and magnitude of outpatient adverse drug events (ADEs) that lead to emergency department (ED) visits in children and adolescents. Study design To conduct an active surveillance of patients 18 years of age or younger who came to EDs with ADEs, through a nationally representative, stratified probability sample of 63 US hospitals with EDs. Period Jan 1, Dec 31, 2005 The main outcome measures were national estimates of the number, type, patient demographics, and clinical characteristics of ADEs.

10 National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events in Children and Adolescents (Cohen AL. et al. J Pediatr 2008; 152: )

11 National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events in Children and Adolescents Cohen AL. et al. J Pediatr 2008; 152: )

12 National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events in Children and Adolescents (Cohen AL. et al. J Pediatr 2008; 152: )

13 Pirmohamed M & al. Adverse drug reactions [ADR] as cause of admission to hospital: prospective analysis of patients. BMJ 2004; 329: Admissions: ADR/total 1225/18.820=6.5%* (16% drug interactions) Deaths: ADR/total 28/1225 = 2.2% ADR admissions caused by: NSAIDs 29.6 % Diuretics 27.3 % Warfarin 10.5 % ADR deaths caused by: NSAIDs 19/28, 67.8% Warfarin ± NSAIDs 3/28, 10.7% * Drugs most commonly implicated included low-dose aspirin, diuretics & NSAIDs FV. 2 (Caputi )

14 Adverse drug events in emergency department population: a prospective Italian study (Trifirò G et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005) Admissions to hospital: ADR/total 93/4.467 = 4,3% Deaths: ADR/total 1/93 = 1,08% ADR admissions caused by: NSAIDS: 18,1% (35 casi); Antibiotics: 17,1% (33); Analgesics: 10,9% (21). Death caused by: low dosage aspirin acarbose tizanidine (hypoglycaemic crisis in a patient with diabetes, hypertension and deep venous thrombosis)

15 Rates of hospital stays related to adverse drug reactions in people aged 60+ years in Western Australia: Burgess CL et al. MJA 2005; 182: FV. 2 (Caputi )

16 Serious AE reports to the FDA ( ). Red bars = 15-day manufacturers reports; blue bars = direct MedWatch data from FDA Schmid EF et al., Drug Discovery Today 2007; 12:355-64

17 Serious ADEs reported to FDA from 1998 through 2005 Moore TJ et al, Arch Intern Med. 2007;167: Serious ADE increased 2.6-fold from to , and fatal ADE increased 2.7-fold from 5519 to Serious ADE increased 4 times faster than the total number of outpatient prescriptions. For 13 new biotechnology products, serious ADE grew 15.8-fold, from 580 reported in 1998 to 9181 in The increase was influenced by relatively few drugs: 298 of the 1489 drugs identified (20%) accounted for of the events (87%).

18 What s more dangerous, your aspirin or your car? Thinking rationally about drug risks (and Benefits). Health Aff. 2007; 26: Cohen & Neumann, Center for the Evaluation of Value and Risk in Health, Tufts- New England Medical Center, Boston

19 Eventi avversi da farmaci come causa di spese sanitarie aggiuntive I costi annualmente attribuibili agli eventi avversi da farmaci in un ospedale universitario di 700 posti letto sono negli USA di 5.6 milioni di dollari (Bates et al. JAMA 1997) Ogni anno si spendono in UK 706 milioni di euro per il solo prolungamento della degenza ospedaliera causato da eventi avversi da farmaco (8 days average) (Pirmohamed M & al. BMJ 2004) Ogni anni si spendono 2 miliardi di dollari australiani per eventi avversi da farmaci insorti in ospedale (Ehsani JP et al, MJA 2006) FV. 2 (Caputi )

20 Una parte delle ADR : sono prevedibili e, quindi, potenzialmente evitabili FV. 2 (Caputi )

21 Esempio di evento grave prevedibile e forse evitabile Prescritto un antifungino azolico per via sistemica ad un paziente di mezza età già in terapia con una statina. Ricovero in pronto soccorso per comparsa di ittero. La contemporanea somministrazione di questi due farmaci è controindicata. Gandhi TK et al. Adverse drug events in ambulatory care. NEJM 2003; 348: FV. 2 (Caputi )

22 Cardiovascular drugs and iatrogenic diseases Cardiovascular drugs cause 50% of all admissions to emergency departments. (Levy M, et al. Eur J Clin Pharmacol 1980; 17: ) ACE inhibitors, NSAIDs and diuretics, individually or in combination, are involved in over 50% of cases of iatrogenic acute renal failure reported to ADRAC. Australian Adverse Drug Reaction Advisory Committee, (August 2003) Concurrent use of NSAIDs and diuretics is associated with a twofold increase in the risk of hospitalisation for heart failure compared with diuretics alone. Australian Adverse Drug Reaction Advisory Committee, (August 2003) FV. 2 (Caputi )

23 Which drugs cause preventable admissions to hospital? A systematic review (R. L. Howard et al. BJCP 2006) (entire study population: 43,380) What proportion of hospital admissions are drug related and preventable? 3.73 ( ) 4 groups of drugs (antiplatelets, diuretics, NSAIDs, anticoagulants) account for >50% FV. 2 (Caputi )

24 Which drugs cause preventable admissions to hospital? A systematic review R. L. Howard et al. BJCP 2006 What are the most common underling causes of preventable drug-related admissions? Percentage (%) of problem Prescribing 30.6 Monitoring 22,2 Patient adherence 33.3 FV. 2 (Caputi )

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28 Perchè non si parla della patologia iatrogena? E ragionevole aspettarsi che: I medici ammettano che stanno creando o allargando una malattia usando farmaci? Probabilmente essi cercheranno di minimizzare la patologia iatrogena L industria farmaceutica promuoverà le conoscenze di questa malattia (così come fanno con l Avian Flu, la Restless legs Syndrome, l ADHD, etc)? E poco probabile che essa desideri promuovere la conoscenza della patologia iatrogena, che potrebbe comportare una riduzione dell abuso di farmaci. FV. 2 (Caputi )

29 EVENTO AVVERSO Non implica causalità Eventi avversi Reazioni avverse ai farmaci diagnosi REAZIONE AVVERSA Implica un nesso di causalità

30 EA Patologia di nuova insorgenza Trattamento

31 Una cascata di prescrizioni coinvolgente i farmaci per l Alzheimer (inibitori delle colinesterasi) e farmaci anticolinergici Gill SS et al. Arch Intern Med 2005; 165: I pazienti anziani con demenza, cui sono stati prescritti inibitori delle colinesterasi per trattare questa malattia, hanno presentato un aumentato rischio di ricevere anche un farmaco anticolinergico per trattare l incontinenza urinaria. 4.5% vs 3.1% (P<.001) HR aggiustato = 1.55 ( ; 95%CI) FV. 2 (Caputi )

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35 Patologia di nuova insorgenza EA: dispnea, aumento di peso, edema polmonare Anziano diabetico Metformina, Aspirina Itaconazolo Trattamento: diuretico Iperuricemia Trattamento: allopurinolo Aplasia midollare

36 Esempi di Cascata Prescrittiva (2) Optimising drug treatment for elderly: the prescribing cascade. Rochon PA, Gurwitz JH. - BMJ 1997; 315: Anziano iperteso trattato con un diuretico tiazidico > 25 mg/die Iperuricemia (nuova o aggravata) Trattamento con Allopurinolo FV. 2 (Caputi ) Possibili danni alla crasi ematica fino all aplasia midollare

37 EA Patologia di nuova insorgenza.the prescription cascade Trattamento Cascata delle prescrizioni Rochon, P. A et al. BMJ 1997;315:1096-9

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40 EA gonfiore alle caviglie ed al volto, fluttuazioni del peso corporeo, tachipnea all esercizio fisico Itraconazolo (400 mg/die) una settimana/mese x 3 mesi per infezione ungueale Sospensione del farmaco per fine terapia Guarigione Un uomo sano di 41 anni con infezione micotica ungueale al piede venne trattato ciclicamente con itraconazolo (400 mg/die) una settimana al mese per 3 mesi. Ogni settimana si sviluppavano gonfiore alle caviglie ed al volto, fluttuazioni del peso corporeo, tachipnea all esercizio fisico. Centre for Adverse Reactions Monitoring, New Zealand, October 2003

41 EA gonfiore alle caviglie ed al volto, fluttuazioni del peso corporeo, tachipnea all esercizio fisico Itraconazolo (400 mg/die) una settimana/mese x 3 mesi per infezione ungueale Sospensione del farmaco per fine terapia ADR Guarigione Quattro mesi dopo, ripresentatasi l infezione micotica ungueale a livello del piede Nuovo ciclo di terapia con itraconazolo Ricomparsa sintomi

42 Caso clinico (parte seconda) Quattro mesi dopo, ripresentatasi l infezione micotica ungueale a livello del piede, venne prescritto nuovo trattamento ciclico con itraconazolo (400 mg/die) per 6 mesi. Al quinto mese del secondo periodo di trattamento, il paziente si rivolse al medico per significativo aumento di peso (6 kg in un mese), edema periferico e dolore toracico al lato sinistro. Alla visita fu riscontrata ipertensione ed un cuore, all ecocardiogramma, nei limiti della norma e con una lieve ipertrofia ventricolare sinistra [cuore (sano) atletico?]. Il paziente che non soffriva di altre patologie, né assumeva altri farmaci durante il trattamento ciclico con itraconazolo, venne ricoverato in ospedale. Venne diagnosticata un insufficienza cardiaca. Il trattamento con itraconazolo fu sospeso e il paziente guarì senza sequele. Centre for Adverse Reactions Monitoring, New Zealand, October 2003

43 Lancet 2001; 357:

44 Bimba di 4 mesi con reflusso gastroesofageo (atresia esofagea) Distress respiratorio ed edema facciale Anamnesi Esami DD Trattamento con omeprazolo Nessuna correlazione tra RGE e sintomi respiratori ADR da omeprazolo? Sospensione Guarigione quasi immediata Rechallenge 6 mesi dopo: operata per l atresia esomeprazolo

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46 Giovane (26 anni) donna (topless dancer) dolore toracico sul lavoro Anamnesi No allergie Fumatrice (1 pacchetto/die) Modico consumo di alcol Pillola anticoncezionale Emergency department Esami Dolore riproducibile alla palpazione Suono chiaro polmonare 16 atti resp/min 76 battiti/min PA 112/59 mmhg Temperatura 36,5 C Ossigeno e monitoraggio cardiaco

47 Ossigeno e monitoraggio cardiaco 39 battiti/min PA 59/36 mmhg Assenza di onde P Test di laboratorio: digossinemia 0.9 ng/ml Nuova anamnesi Assunzione di un rimedio erboristico adattogeno a base di scutellaria, Pedicularis canadensis, cimicifuga, luppolo, valeriana, pepe di Caienna

48 JAOA 2001; 101: 444-6

49 Prescribing Modern drugs are pharmacologically complex. The population is ageing. The use of polypharmacy is increasing. Prescribing is becoming increasingly difficult and the inherent risks of adverse reactions and interactions have increased. A prescription for better prescribing. Aronson JK, Henderson G, Webb DJ, Rawlins MD BMJ 2006; 333:459-60

50 During the 5-month study period, 198 ADRs in 182 patients were reported following the administration of 642 drugs to the Regional Pharmacovigilance Centre of Tours (France) A. P. Jonville-Bera AP et al. Are incorrectly used drugs more frequently involved in adverse drug reactions? A prospective study. EJCP 2005; 61:231-6 FV. 2 (Caputi )

51 Uso appropriato del farmaco Most medications are deemed inappropriate independently of clinical indications, beause of:.. age, gender, concomitant diagnoses, dosing, or concurrent medications. patients expectations! Beers et al. Arch Int Med 1991; 151: Beers MH. Arch Int Med 1997; 157: Mcleod et al. CMAJ 1997; 156: Fick et al. Arch Int Med 2003; 163:

52 Un esempio europeo

53 Fialovà et al. Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe. JAMA 2005; 293:

54 We adopted only parts of criteria excluding sections related to drug-drug and drug disease interaction Fialovà et al. Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe. JAMA 2005; 293: drug and drug interactions are the leading cause of ADE

55 Polypharmacy as commonly defined is an indicator of limited value in the assessment of drug-related problems (DRP). Distribution of drug use on admission among 827 hospitalized patients Frequency DRPs per patient in relation to number of drugs used on admission. DRPs per patient include both DRPs related to drugs on admission and DRPs originating from drugs commenced in hospital Viktil et al. BJCP 2006: 63:187-95

56 Soggetti anziani con più patologie Spesso politrattati Un esempio statunitense

57 Polypharmacy and Prescribing Quality in Older People. Steinman MA et al. J Am Geriatr Soc 2006; 54: Obiettivo Correlare numero totale farmaci assunti con loro uso inappropriato e sotto-utilizzo. Disegno Studio cross-sectional condotto su 196 pazienti di età 65 anni che assumono 5 o più farmaci (esclusi:vitamine, minerali, farmaci per uso topico, rimedi erboristici e farmaci assunti al bisogno) Metodi 8. Criteri di Beers:valuta inappropriatezza prescrittiva; 9. Scale del Appropriateness Index: stabilisce se il farmaco è inefficace, non indicato o un duplicato non necessario; 10.Assessment of Underutilization of Medications:stabilisce sottoutilizzo dei farmaci

58 Number of medications and frequency of problem medication use. Lines show frequency of inappropriate medication use and underused medications according to log-linear models. Steinman MA et al. J Am Geriatr Soc 2006; 54:

59 Frequency and Examples of Prescribing Problems Steinman MA et al. J Am Geriatr Soc 2006; 54:

60 Background: raramente le linee guida disponibili, si occupano di pazienti con più di 1 comorbidità. Obiettivi: valutare l applicabilità di linee guida (prodotte da società internazionali dopo il Marzo del 2005) nel managment di pazienti anziani affetti da gravi comorbidità in medicina generale Patologie selezionate: ipertensione, insufficienza cardiaca, angina stabile, fibrillazione atriale, ipercolesterolemia, diabete mellito, osteoartrosi, BPCO, ed osteoporosi.

61 DASH Dietary approach to reduce Hypertension

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63 Soggetti anziani con più patologie Spesso politrattati Un esempio danese

64 Prevalence of inappropriate prescribing in primary care Bregnhøj L et al. Pharm World Sci DOI /s Target: Medicina generale, Contea di Copenhagen Obiettivo Descrivere: prevalenza prescrizioni inappropriate (secondo il MAI) Indentificare: aree terapeutiche più comunemente coinvolte. Disegno Studio cross-sectional, 212 anziani (>65 anni) politrattati (5 o più farmaci, esclusi farmaci topici, dermatologici, e farmaci non assunti regolarmente) 41 MMG della Contea di Copenhagen. Metodi Per ogni paziente, i farmaci prescritti dal MMG per 3 mesi (calcolato il MAI).

65 The Medication Appropriateness Index (MAI) consists of 10 criteria rated for each medication: 3. indication, 4. effectiveness, 5. dosage, 6. directions practicality, 7. directions correctness, 8. drug drug interaction, 9. drug disease interaction, 10.duplication, 11.duration, 12.expense. Criterion: appropriate, marginally appropriate, inappropriate. Fitzgerald LS et al. Reliability of a modified medication appropriateness index in ambulatory older persons. Ann Pharmacother 1997; 31:543 8 Hanlon JT et al. A method for assessing drug therapy appropriateness. J Clin Epidemiol 1992; 45:

66 Prevalence of inappropriate prescribing in primary care Bregnhøj L et al. Pharm World Sci DOI /s Distribution of inappropriate ratings over MAI criteria and ATC classes

67 Prevalence of inappropriate prescribing in primary care Bregnhøj L et al. Pharm World Sci DOI /s Risultati 1621 farmaci prescritti a 212 pazienti farmaci inappropriati 39.5% (combinando i motivi) non indicato 12.3% inefficace 6% dose scorretta 6.7% indicazioni sbagliata 0.7% interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative 0.7% interazioni farmaco-patologia clinicamente significative 8.6% doppioni non necessari 3.1% periodo inaccettabile di terapia 16.5% farmaci con alternativa meno costosa 27.1%

68 Prevalence of inappropriate prescribing in primary care Bregnhøj L et al. Pharm World Sci DOI /s Risultati I gruppi terapeutici più coinvolti nella inappropriatezza: anti-ulcera, cardiovascolari, antiinfiammatori, antidepressivi, ipnotici anti-asmatici

69 Inappropriatezza nell uso del farmaco 3 esempi italiani

70 Metformina: indicazioni di appropriatezza Consigliata in tutti i pazienti diabetici di tipo 2 in sovrappeso od obesi, Consigliata in presenza di insufficienza epatica. Controindicata in pz con scompenso cardiaco o a rischio di esso

71 Prevalenza d uso di metformina in pazienti con specifiche indicazioni o controindicazioni al trattamento, per area geografica trattato con metformina più del 30% dei pz diabetici con patologie che ne sconsigliano l utilizzo OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno Roma, Ministero della Salute

72 ACE-inibitori (o sartani in caso di intolleranza): indicazioni di appropriatezza consigliati quando all ipertensione si associa: una cardiopatia ischemica (pregresso IMA o angina); lo scompenso cardiaco (la terapia dovrebbe comprendere anche un diuretico e/o unbeta bloccante); il diabete (tali farmaci si sono dimostrati efficaci nel rallentare la comparsa/progressionedella nefropatia).

73 Prevalenza d uso di ACE-inibitori e/o sartani in pazienti con CHD,scompenso cardiaco, diabete con o senza ipertensione per area geografica A fronte di una quota pari al 55,3% di utilizzatori di ACE-I e/o sartani nei pz con CHD e scompenso, si rileva una riduzione fino al 51,1% in quelli diabetici. OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno Roma, Ministero della Salute

74 Dalla Scheda Tecnica Italiana delle statine Atorvastatina I medici dovrebbero essere cauti quando prescrivono atorvastatina ed in concomitanza farmaci inibitori del CYP3A4 (macrolidi, tra cui eritromicina, ciclosporina e antifungini imidazolici). Simvastatina Il rischio di rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di simvastatina e farmaci che inibiscono significativamente il CYP3A4, a dosi terapeutiche, quali eritromicina, claritromicina, ed altri). I medici dovrebbero prendere in considerazione l ipotesi di sospendere il trattamento con simvastatina durante la terapia con macrolidi (eritromicina e claritromicina).

75 STATINE, MACROLIDI E CITOCROMO P-450 CYP3A 4 Atorvastatina +++ Simvastatina +++ Pravastatina -- Fluvastatina + Rosuvastatina -- MACROLIDI Inibitori del CYP3A4 : Erythromycin Clarithromycin Roxithromycin Telithromycin Josamycin Flurithromycin Miocamycin Midecamycin Rokitamycin Non Inibitori del CYP3A4 Non Inibitori del CYP3A4 : Azithromycin Spiramycin

76 Risultati 63.5% MMG (99/156) hanno prescritto almeno 1 volta nel 2003 simultaneamente statine e macrolidi a rischio di interazione 3.2% utilizzatori di statine (228/7.176) con concomitanti prescrizioni di macrolide ad alto rischio di interazione 260 co-prescrizioni (1,2 per paziente a rischio di interazione, range:1-4) causa potenziale di interazione 11.9% ha interrotto la terapia con statine dopo aver ricevuto simultaneamente prescrizione di macrolide Piacentini N, Trifiro G, Tari M, Moretti S, Arcoraci V. Statin-macrolide interaction risk: a population based study. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61:

77 Conoscere il rischio per migliorare la prescrizione

78 Morte Cardiaca Improvvisa da eritromicina Il tasso di incidenza di morte cardiaca improvvisa è 2 volte ( ) più elevato fra i pazienti correntemente trattati con eritromicina vs pazienti non esposti ad antibiotici. Ray WA et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. NEJM 2004;351: FV. 4 (Caputi )

79 Owens RC Jr. QT Prolongation with Antimicrobial Agents Understanding the Significance. Drugs 2004; 64 (1: FV. 4 (Caputi )

80 Owens RC Jr. QT Prolongation with Antimicrobial Agents Understanding the Significance. Drugs 2004; 64: FV. 4 (Caputi )

81 Hallas J et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding population based case-control study. BJCP 2006 Funen County, (Denmark) period antithrombotic regimens increase by 425% in the population 1443 cases of serious upper GI bleeding identified (2000-4); age and sex matched controls Exposure to low dose of aspirin, clopidogrel, dipyridamole, vitamin K antagonist, and combined antithrombotic treatment.

82 Adjusted odds ratios for association between use of antithrombotic drug and serious upper GI bleeding Exposure (current use) Adjusted OR (95% CI) Aspirin alone 1.8 ( ) Clopidogrel alone 1.1 ( ) VKA alone 1.8 ( ) Dipyridamole alone 2.4 ( ) Aspirin and clopidogrel 7.4 ( ) Aspirin and VKA 5.3 ( ) Aspirin and dipyridamole 2.3 ( ) Hallas J et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding population based casecontrol study. BJCP 2006 FV. 4 (Caputi )

83 Increased risk of MI as first manifestation of IHD in patients taking NSAIDs alone or associated with aspirin (Hawkey CJ et al., BJCP 2006; 61: 730-7)

84 The problem of safety: New drugs An increasing public (and scientific) concern

85 Thiazolidinediones and risk As with a variety of other drugs, adverse effects of thiazolidinediones have surfaced in postmarked analyses. In 2000, Parke-Davis / Warner Lambert withdrew its thiazolidinedione, called troglitazone (Rezulin), from the market because of severe hepatotoxicity. Increased rate of arm, hand, and lower leg fractures among women taking pioglitazone (Actos) and rosiglitazone (Avandia). The increased risk did not appear in men. Increased risk of myocardial infarction (heart attack) and cardiovascular death in patients treated with rosiglitazone.

86 The rapidly widespread and often prolonged use of drugs could mean that even a small increase in the risk of a serious adverse event could be very significant in population health terms

87 che fare? Rilettura periodica della scheda tecnica del farmaco Lettura attenta di tutte le dear doctor letters Aggiornamento costante sul rischio dei farmaci Utilizzo di sistemi informatici FV. 9 (Caputi )

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90 (sponsorizzato dalla fondazione gianfranco ferro, Milano) Una proposta educazionale permanente della Società Italiana di Farmacologia per incentivare la segnalazione delle reazioni avverse da farmaci in Italia FV. 9 (Caputi )

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92 Grazie a voi per la cortese attenzione achille p. caputi