Reazioni avverse da farmaci nel paziente anziano e ruolo della farmacovigilanza

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1 Reazioni avverse da farmaci nel paziente anziano e ruolo della farmacovigilanza Achille P. Caputi Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Università degli Studi di Messina Società Italiana di Farmacologia

2 Farmaci, anziano e reazioni avverse da farmaci Anziani ( 65 a): impiegano un numero elevato di farmaci con obbligo di prescrizioni e da banco; più del 40% assume settimanalmente 5 o più farmaci differenti; il 12% ne impiega 10 o più. Un anziano, che assume 5 o più farmaci, ha un 35% di probabilità di sperimentare una ADR Una revisione interdisciplinare della terapia farmacologica di pz. anziani ambulatoriali contribuisce a ridurre costo e numero delle prescrizioni Safran D. et al. Prescription drug coverage and seniors: findings from a 2003 national survey. Health Affairs 2005; Supplemental Web Exclusive: W5-152 W Kaufman DW et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey. JAMA. 2002; 287: Meet W et al. The short-term effect of interdisciplinary medication review on function and cost in ambulatory elderly people. J Am Geriatr Soc. 2004;52:93-8. Lazarou J et al Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998; 279:

3 Farmaci, anziano e reazioni avverse da farmaci Stima della percentuale di visite ambulatoriali dovute ad ADR tra i anni = 9% tra i 65 e 74 anni = 56-68% il rischio di interazioni farmacologiche aumenta con l aumentare dei: medici che hanno in carico lo stesso paziente delle farmacie che dispensano allo stesso i farmaci Zhan C et al. Ambulatory care visits for treating adverse drug effects in the United Sates, Jt Comm J Qual Patient Saf. 2005; 31:372-8 Becker ML et al. Potential determinants of drug drug interactions associated with dispensing in community pharmacies. Drug Saf. 2005; 28:

4 Distribuzione per età e sesso della spesa e dei consumi territoriali di classe A-SSN OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno Roma, Ministero della Salute 55.8% 60,9%

5 Andamento delle DDD/1000/ab/die e della prevalenza d uso per età e sesso dei farmaci territoriali di classe A-SSN OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno Roma, Ministero della Salute

6 Spesa farmaceutica territoriale di classe A-SSN: confronto OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno Roma, Ministero della Salute

7 Polypharmacy as commonly defined is an indicator of limited value in the assessment of drug-related problems (DRP). Distribution of drug use on admission among 827 hospitalized patients Frequency DRPs per patient in relation to number of drugs used on admission. DRPs per patient include both DRPs related to drugs on admission and DRPs originating from drugs commenced in hospital Viktil et al. BJCP 2006: 63:187-95

8 Serious AE reports to the FDA ( ). Red bars = 15-day manufacturers reports; blue bars = direct MedWatch data from FDA Schmid EF et al., Drug Discovery Today 2007; 12:355-64

9 Serious ADEs reported to FDA from 1998 through 2005 Moore TJ et al, Arch Intern Med. 2007;167: Serious ADE increased 2.6-fold from to , and fatal ADE increased 2.7-fold from 5519 to Serious ADE increased 4 times faster than the total number of outpatient prescriptions. For 13 new biotechnology products, serious ADE grew 15.8-fold, from 580 reported in 1998 to 9181 in The increase was influenced by relatively few drugs: 298 of the 1489 drugs identified (20%) accounted for of the events (87%).

10 The problem of safety The results highlight the importance of this public health problem and illustrate the need for improved systems to manage the risks of prescription drugs. (Moore TJ et al, Serious ADEs reported to FDA from 1998 through 2005Arch Intern Med. 2007;167:1752-9) Prescribing is becoming increasingly difficult and the inherent risks of adverse reactions and interactions have increased. (Aronson JK et al, A prescription for better prescribing. BMJ 2006; 333:459-60)

11 A total of 174 biologicals were approved between January 1995 and June 2007 (136 in the US and 105 in EU, of which 67 were approved in both regions). Eighty-two safety related regulatory actions were issued for 41 of the 174 different biologicals (23.6%) between January 1995 and June The probability of a first safety related regulatory action was 14%, 3 years after approval and 29%, 10 years after approval. Biologicals first in class to obtain approval had a higher risk for a first safety-related regulatory action compared with later approved products in that class (12.0/1000 vs 2.9/1000 months, respectively; HR 3.7 [95% CI, ]). Giezen, T. J. et al. JAMA 2008; 300:

12 ricovero ospedaliero per una reazione avversa da farmaco (ADR) E per il paziente una perdita sia di salute che di qualità di vita e per lo stesso e/o per la comunità uno spreco di denaro. La prevenzione delle ADR si pone come strumento non solo di salute, ma anche di risparmio economico.

13 National Electronic Injury Surveillance System Cooperative Adverse Drug Event Surveillance Project (NEISS-AIP) A partire dal ospedali degli USA ADR che inducono accesso ai Dipartimenti di emergenza ed eventuale successivo ricovero Budnitz DS et al. JAMA 2006;296: Budnitz DS et al. Ann Inter Med 2007; 147: Cohen AL. et al. J Pediatr 2008; 152: Schaefer MK et al, Pediatrics 2008;121;783-7;

14 National estimates of the numbers, population rates, and severity (measured by hospitalization) of individuals with ADEs treated in ED Active surveillance ( ) through the National Electronic Injury Surveillance System Cooperative Adverse Drug Event Surveillance project (63 EDs) ED visit per ADEs = 21,298 annual estimate: 701,547 individuals ( ) 2.4 ( ) individuals per 1000 population, >65y: annual estimate, 4.9 vs 2.0 per 1000; RR= 2.4 ( ) ADEs induced hospitalization = 3,487 individuals annual estimate: 117,318 [16.7% (13.1%-20.3%)]. >65y: annual estimate, 1.6 vs 0.23 per 1000; RR= 6.8 ( ). Budnitz DS et al. JAMA 2006;296: FV. 2 (Caputi )

15 Budnitz DS et al. National Surveillance of Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events JAMA, 296: ; 2006 warfarin, insulina, e digossina, con basso indice terapeutico ed alto rischio di tossicità sono causa di circa 1/3 delle ADE nei pazienti > 65 anni: dato importante per la prevenzione

16 Number of Cases and Annual Estimate of Individuals With ADEs Treated in ED by Condition (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296: )

17 Number of Cases and Annual Estimate of Individuals With ADEs Treated in ED by Drug class (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296: )

18 Number of Cases and Annual Estimate of Individuals With ADEs Treated in ED by Drug class (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296: )

19 Number of Cases and Annual Estimate of Individuals With ADEs Treated in ED by Drug class (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296: )

20 Number of Cases and Annual estimate of Drugs Most Commonly Implicated in AEs treated in ED (Budnitz DS et al. JAMA. 2006;296: ) On 18 drugs most commonly causing ADEs only 5 do not belong to NSAIDs or antibiotics. All of them are on the market for more than 20 years

21 Pirmohamed M & al. Adverse drug reactions [ADR] as cause of admission to hospital: prospective analysis of patients. BMJ 2004; 329: Admissions: ADR/total 1225/18.820=6.5%* (16% drug interactions) Deaths: ADR/total 28/1225 = 2.2% ADR admissions caused by: NSAIDs 29.6 % Diuretics 27.3 % Warfarin 10.5 % ADR deaths caused by: NSAIDs 19/28, 67.8% Warfarin ± NSAIDs 3/28, 10.7% * Drugs most commonly implicated included low-dose aspirin, diuretics & NSAIDs

22 Adverse drug events in emergency department population: a prospective Italian study (Trifirò G et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005) Admissions to hospital: ADR/total 93/4.467 = 4,3% Deaths: ADR/total 1/93 = 1,08% ADR admissions caused by: NSAIDS: 18,1% (35 casi); Antibiotics: 17,1% (33); Analgesics: 10,9% (21). Death caused by: low dosage aspirin acarbose tizanidine (hypoglycaemic crisis in a patient with diabetes, hypertension and deep venous thrombosis)

23 Cardiovascular drugs and iatrogenic diseases Cardiovascular drugs cause 50% of all admissions to emergency departments. (Levy M, et al. Eur J Clin Pharmacol 1980; 17: ) ACE inhibitors, NSAIDs and diuretics, individually or in combination, are involved in over 50% of cases of iatrogenic acute renal failure reported to ADRAC. Australian Adverse Drug Reaction Advisory Committee, (August 2003) Concurrent use of NSAIDs and diuretics is associated with a twofold increase in the risk of hospitalisation for heart failure compared with diuretics alone. Australian Adverse Drug Reaction Advisory Committee, (August 2003) FV. 2 (Caputi )

24 Rates of hospital stays related to adverse drug reactions in people aged 60 + years in Western Australia: Burgess CL et al. MJA 2005; 182:

25 Patologia da farmaci Adverse drug reactions in older Australians, Burgess, CL et al MJA 2005; 182:

26 Pirmohamed M & al. Adverse drug reactions [ADR] as cause of admission to hospital: prospective analysis of patients. BMJ 2004; 329: Durata degenza per ADR (media/gg): 8 Numero posti letto occupati per ADR ogni giorno in tutta UK: 7800 Costo per questi ricoveri: di sterline ( ) Ricoveri ospedalieri e decessi per ADR in UK nel 2002 (Department of Health. Hospital episode statistics (accessed 13 Nov 2003). 3,8 milioni di pazienti ricoverati pazienti deceduti (0,15%)

27 Una parte delle ADR : sono prevedibili e, quindi, potenzialmente evitabili FV. 2 (Caputi )

28 Esempio di evento grave prevedibile e forse evitabile Prescritto un antifungino azolico per via sistemica ad un paziente di mezza età già in terapia con una statina. Ricovero in pronto soccorso per comparsa di ittero. La contemporanea somministrazione di questi due farmaci è controindicata. Gandhi TK et al. Adverse drug events in ambulatory care. NEJM 2003; 348: FV. 2 (Caputi )

29 During the 5-month study period, 198 ADRs in 182 patients were reported following the administration of 642 drugs to the Regional Pharmacovigilance Centre of Tours (France) A. P. Jonville-Bera AP et al. Are incorrectly used drugs more frequently involved in adverse drug reactions? A prospective study. EJCP 2005; 61:231-6

30 Background: raramente le linee guida disponibili, si occupano di pazienti con più di 1 comorbidità. Obiettivi: valutare l applicabilità di linee guida (prodotte da società internazionali dopo il Marzo del 2005) nel management di pazienti anziani affetti da gravi comorbidità in medicina generale Patologie selezionate: ipertensione, insufficienza cardiaca, angina stabile, fibrillazione atriale, ipercolesterolemia, diabete mellito, osteoartrosi, BPCO, ed osteoporosi.

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33 Which drugs cause preventable admissions to hospital? A systematic review (R. L. Howard et al. BJCP 2006) (entire study population: 43,380) What proportion of hospital admissions are drug related and preventable? 3.73 ( ) 4 groups of drugs (antiplatelets, diuretics, NSAIDs, anticoagulants) account for >50% FV. 2 (Caputi )

34 Which drugs cause preventable admissions to hospital? A systematic review R. L. Howard et al. BJCP 2006 What are the most common underling causes of preventable drug-related admissions? Percentage (%) of problem Prescribing 30.6 Monitoring 22,2 Patient adherence 33.3

35 Do standard doses of frequently prescribed drugs cause preventable adverse effects in women? Cohen JS. J Am Med Womens Assoc. 2002;57: The lack of information on or recommandations for the lowest, proven effective doses of many drugs may in part explain the continue high incidence of dose related adverse effects.

36 ..riflessione (uno) Le Reazioni Avverse da Farmaci sono nel mondo una emergenza sanitaria, di cui in Italia non c è ancora una sufficiente coscienza. FV. 2 (Caputi )

37 ..riflessione (due) La popolazione anziana aumenta. La patologia iatrogena aumenta. I costi sociali ed economici di tale patologia aumentano. FV. 2 (Caputi )

38 Italia 1911 Italia 2000 Proporzione della popolazione di età > 60 (%) ITALIA GERMANIA GIAPPONE FRANCIA UK USA

39 What s more dangerous, your aspirin or your car? Thinking rationally about drug risks (and Benefits). Health Aff. 2007; 26: Cohen & Neumann, Center for the Evaluation of Value and Risk in Health, Tufts-New England Medical Center, Boston

40 Perché non se ne parla?.. Gli effetti delle reazioni avverse occorse non sono riportati sui giornali con la stessa enfasi delle sciagure aeree per la semplice ragione che accadono una alla volta in 5000 diversi posti nel paese Leape, Jama 1994; 272:

41 Perchè non si parla della patologia iatrogena? E ragionevole aspettarsi che: I medici ammettano che stanno creando o allargando una malattia usando farmaci? Probabilmente essi cercheranno di minimizzare la patologia iatrogena L industria farmaceutica promuoverà le conoscenze di questa malattia (così come fanno con l Avian Flu, la Restless legs Syndrome, l ADHD, etc)? E poco probabile che essa desideri promuovere la conoscenza della patologia iatrogena, che potrebbe comportare una riduzione dell abuso di farmaci.

42 Un medico non vede una ADR bensì un evento avverso in corso di terapia farmacologica to be or not to be

43 To recognize an AE as ADE or as ADR Anche perchè ci si pensa poco!??!! requires a careful diagnostic approach

44 La valutazione del ruolo di un farmaco nella comparsa di un evento indesiderato rappresenta un classico processo diagnostico. E una diagnosi differenziale non semplice. E un riconoscimento soggettivo ed impreciso. E una diagnosi eziologica, che si basa su evidenze a favore o contro una relazione temporale fra farmaco ed insorgenza dell evento indesiderato.

45 E una ADR? 58% dei pazienti a placebo sviluppa effetti collaterali Comprehensive Accreditation Manual for Hospitals. Oakbrook Terrace, Joint Commis. Accreditation of Healthcare org % di persone apparentemente sane e senza farmaci, lamenta sintomi sovrapponibili ad effetti indesiderati da farmaci ASHP guidelines on adverse drug reaction monitoring and reporting. Am. J. Health Syst. Pharm., 1995

46 Diagnosi differenziale con tutte le cause non farmacologiche di IR N ecrosi tubulare acuta N efrite (tubulo)interstiziale acuta Glomerulonefrite (GN ) acuta Vasculite necrotizzante Disordini vascolari Mieloma O struzioni Shock, infezioni e tutte le cause di insufficienza prerenale Emolisi Rabdomiolisi Agenti tossici M alattie infettive (pielonefrite acuta) Infezioni sistemiche (batteri, spirochete, virus, parassiti) Disordini immunitari (LES, sarcoidosi, sindrome di Sjogren) Disordini metabolici (ipercalcemia, iperuricemia acuta, iperossaluria primaria) Tumori maligni (linfoma, leucemia acuta) N efrite idiopatica (con o senza uveite) GN acuta post streptococcica Endocardite subacuta Setticemia, sepsi profonda LES C rioglobulinemia mista Sindrome di Goodpasture GN extracapillare a mezzaluna Porpora di Shonlein-Henoch Poliartrite nodosa Vasculite di W egener Ipertensione maligna Sclerodermia Sindrome emolitico-uremica Porpora trombotica trombocitopenica N efrite da radiazioni Sindrome da emboli di colesterolo Del flusso urinario Delle vene renali Delle arterie renali

47 Esempio: Insufficienza renale acuta da farmaco Non esistono test specifici per dimostrare l IRA l farmaco correlata. Alcuni (stimolazione dei linfociti in vitro, inibizione della migrazione leucocitaria, degranulazione basofila o rilascio di istamina), anche quando positivi, non sono in grado di accertare la responsabilità del farmaco sul manifestarsi dell ADR. L unico test affidabile è il rilevamento di anticorpi anti-farmaco (o contro un suo metabolita) e l interazione mediata da questi anticorpi tra farmaco e globuli rossi, quando l insufficienza renale si associa ad anemia emolitica.

48 ADR come diagnosi differenziale non semplice Sintomatologia clinica simile prodotta da farmaci diversi e da cause non farmacologiche. ADR differenti prodotte dallo stesso farmaco. Fattori (età, abitudini prescrittive, ecc.) che modificano la possibilità di un farmaco di produrre ADR. Impossibilità di provare il nesso causale in un solo paziente. Eziologia, fisiopatologia e frequenza di molte ADRs sono ancora ignote. Evans. Yale J Biol Med, 1976

49 Agranulocitosi da farmaci (solo alcuni) Acetazolamide Aloperidolo ( Amfotericina B Amoxicillina Amoxicillina + Acido Clavulanico Ampicillina + Sulbactam Candesartan Cilexetil Captopril + Idroclorotiazide Carbamazepina Carbidopa + Levodopa Ceftriaxone Clortalidone Clozapina Diclofenac Enalapril + Idroclorotiazide Etosuccimide Fenitoina Furosemide

50 ADR differenti prodotte dallo stesso farmaco: es. levofloxacina

51 ADR come riconoscimento soggettivo ed impreciso 75 ADR farmaci - 59 medici Imputabilità Medici Metodo standardizzato Molto probabile/probabile 60% 5% Possibile/dubbia 32% 89% Totale accordo = 6% Miremont et al. Eur J Clin Pharmacol, 1994

52 Le caratteristiche di un investigatore e di un medico ideali Capacità di osservazione Capacità di deduzione Cultura Capacità di ricostruzione psicologica/ambientale; abilità nel condurre un interrogatorio Capacità di percepire le discrepanze Rapezzi C, Ferrari R. Univadis Reader 17 maggio 2005 Il Medico sa essere un bravo detective?

53 Rapezzi C, Ferrari R. Univadis Reader 17 maggio 2005

54 Vuoi far parte del nostro Commissariato di Vigata?

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56 E allora cominciamo!

57 EA Patologia di nuova insorgenza Non riconosciuta come ADR Trattamento Cascata delle prescrizioni

58 Patologia di nuova insorgenza EA: dispnea, aumento di peso, edema polmonare Anziano diabetico Metformina, Aspirina Itaconazolo Trattamento: diuretico Iperuricemia Trattamento: allopurinolo Aplasia midollare

59 EA Patologia di nuova insorgenza.the prescription cascade Trattamento Cascata delle prescrizioni Rochon, P. A et al. BMJ 1997;315:1096-9

60 Una cascata di prescrizioni coinvolgente i farmaci per l Alzheimer (inibitori delle colinesterasi) e farmaci anticolinergici Gill SS et al. Arch Intern Med 2005; 165: I pazienti anziani con demenza, cui sono stati prescritti inibitori delle colinesterasi per trattare questa malattia, hanno presentato un aumentato rischio di ricevere anche un farmaco anticolinergico per trattare l incontinenza urinaria. 4.5% vs 3.1% (P<.001) HR aggiustato = 1.55 ( ; 95%CI)

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62 Un medico che non (ri)conosce o non sospetta una ADR è un ulteriore fattore di rischio per il paziente. (Mauro Venegoni)

63 Post-Vioxx Era

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65 La Terza Missione Accanto alle due tradizionali, la formazione e la ricerca, la SIF ha ormai una Terza Missione o, come dicono gli inglesi, «a Third Stream», un terzo flusso: diffondere le conoscenze sul farmaco nella società. Comunicare i risultati del proprio lavoro fuori dall ambiente societario affinché diventino fondamento di un generale sviluppo culturale, sociale ed economico.

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68 IL TRIAL CLINICO DEL MESE (a cura di Carlo Patrono) Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic Shock C.L. Sprung et al for the CORTICUS Study Group N Engl J Med 2008;358: Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events PJ Barter et al, N Engl J Med 2007; 357: VICTOR, un trial clinico randomizzato del rofecoxib verso placebo nella chemioprevenzione del carcinoma colo-rettale Kerr et al, N Engl J Med 2007; 357: Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes Wiviott SD et. al for the TRITON-TIMI 38 Investigators N Engl J Med 2007; 357:

69 What to do? A proposal for prescribers To read again drug SPCs To read accurately all dear doctor letters Continue education on the drug risk To utilise alert informatic systems

70 ..riflessione (tre) La farmacovigilanza è il principale strumento per rallentare l incidenza della patologia iatrogena.

71 Grazie a voi tutti per la cortese attenzione