Trattamento della pericardite acuta e recidivante. Cosa deve sapere il cardiologo clinico

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1 RASSEGNA Trattamento della pericardite acuta e recidivante. Cosa deve sapere il cardiologo clinico Massimo Imazio, Rita Trinchero Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Maria Vittoria, Torino Key words: Pericarditis; Prognosis; Therapy. Pericarditis is a common clinical problem, above all in incessant and recurrent forms. Treatment should be targeted according to etiology, but this is often unfeasible with a conventional approach, because most cases are labeled as idiopathic in the majority of immunocompetent patients from developed countries. Clinical risk stratification of acute pericarditis may be useful to select patients who should be admitted to hospital, and in whom a complete evaluation should be performed to identify causes that require specific therapy. In idiopathic and viral pericarditis the mainstay of treatment is the use of aspirin or a nonsteroidal anti-inflammatory drug with the possible adjunct of colchicine to prevent recurrences, above all in recurrent pericarditis. Corticosteroids are too often considered and should be limited to rare, specific indications (definite rheumatologic disease, presumed autoimmune etiology, intolerance or contraindications to aspirin or non-steroidal anti-inflammatory drugs, pregnancy) being a clear risk factor for a prolonged and chronic course of the disease in idiopathic or viral forms. Despite the common fear of a possible evolution towards constrictive pericarditis, such complication is not recorded in acute and recurrent pericarditis of viral and idiopathic etiology. The prognosis is good in these cases and the risk of constriction is related to the presence of a specific etiology and not to the number of recurrences. (G Ital Cardiol 2008; 9 (12): ) 2008 AIM Publishing Srl Ricevuto il 15 aprile 2008; nuova stesura il 14 luglio 2008; accettato il 15 luglio Per la corrispondenza: Dr. Massimo Imazio Dipartimento di Cardiologia Ospedale Maria Vittoria Via Cibrario, Torino massimo_imazio@ yahoo.it Introduzione La pericardite acuta o ricorrente è una patologia relativamente comune che spesso pone diversi interrogativi e problemi gestionali. In primo luogo il clinico è spesso preoccupato di non riuscire ad identificare una precisa eziologia e dal fatto che ad una mancata diagnosi possa seguire una terapia inappropriata. Un timore collegato è che le eventuali recidive possano essere una conseguenza della mancata identificazione di un eziologia specifica. La recidiva è spesso vissuta come un fallimento della terapia in corso ed è comune la ricerca di nuovi trattamenti che spesso vanno a sostituire il trattamento precedente e divengono sempre più complessi con il susseguirsi delle recidive. Medico e paziente sono poi accomunati dal timore che il ripetersi delle recidive possa comportare il rischio di complicanze sempre più gravi ed in particolare è diffuso il timore di una possibile evoluzione verso una forma costrittiva. La relativa mancanza di studi clinici controllati e di linee guida specifiche porta spesso a ricoveri ripetuti, reiterazioni di diagnostiche più o meno complesse, alla richiesta di consulenze ed alla ricerca di nuove terapie non sempre basate su di una solida evidenza scientifica. Scopo di questa rassegna è quello di rivedere in modo critico quali sono le attuali conoscenze sull eziologia, la diagnosi, la terapia e la prognosi della pericardite acuta e recidivante con la finalità di promuovere un approccio sempre più basato sull evidenza alla gestione di una malattia molto comune nella pratica clinica. Definizione e cause della pericardite La pericardite acuta, ossia l infiammazione del pericardio, può essere provocata da una causa infettiva (in genere virale), nella maggior parte dei casi, o non infettiva (in genere autoimmune 10-15% dei casi, se si includono anche le forme post-pericardiotomiche, o neoplastica nel 5% dei casi) 1,2. Benché qualsiasi agente infettivo possa provocare la pericardite acuta (Tabella 1), nei paesi occidentali a bassa prevalenza di tubercolosi ed infezione da HIV, la causa 826

2 M Imazio, R Trinchero - Trattamento della pericardite acuta e recidivante infettiva più comune è quella virale (enterovirus, adenovirus, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus per citare gli agenti più comuni), meno comuni l eziologia tubercolare (4-5%), altre cause batteriche, molto rare le forme purulente (<1%) (Tabella 2) 3-5. La ricerca eziologica virologica basata su sierologia ed esami colturali è spesso poco proficua e gli esiti, quando raramente portano ad una definizione diagnostica più precisa, non hanno comunque una ricaduta terapeutica. Per tale ragione gran parte dei casi vengono etichettati come forme idiopatiche (80-85%) 1,5,6. Epidemiologia Punti Chiave La pericardite è una malattia intensamente infiammatoria che può essere provocata da una causa infettiva nella maggior parte dei casi (80-85%: in genere virale, più rara la forma tubercolare in circa il 5% dei casi), o non infettiva (in genere autoimmune 10-15% o neoplastica 5%). La diagnosi si basa su criteri clinici (sintomi, presenza di sfregamenti pericarditi, alterazioni elettrocardiografiche e/o versamento pericardico) ed una ricerca eziologica sistematica e il ricovero non sono richiesti nella maggior parte dei casi (casi a basso rischio). Anamnesi, esame fisico, esiti dei marker infiammatori (velocità di eritrosedimentazione, proteina C-reattiva), di lesione miocardica (creatinchinasi-mb, troponina) e dell ecocardiogramma consentono di eseguire un triage della pericardite identificando i casi a basso rischio e quelli ad alto rischio da ricoverare e studiare in modo estensivo. Sono predittori prognostici negativi associati all alto rischio: febbre >38 C, il decorso subacuto, la presenza di versamento grave e tamponamento cardiaco. I pazienti con elevazione dei marker di lesione miocardica vanno ricoverati per escludere una sindrome coronarica acuta, per osservazione e monitoraggio. Una miopericardite comporta in genera una buona prognosi. Cardine del trattamento convenzionale delle forme idiopatiche e virali è l aspirina o i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). L uso della colchicina è off-label nelle pericarditi ed è principalmente indicato per la prevenzione delle recidive nelle forme ricorrenti, mentre l utilità del suo impiego è più incerta nel primo attacco. L impiego dei corticosteroidi andrebbe limitato ai casi refrattari al trattamento con FANS, quando i FANS sono controindicati, e nei casi limitati in cui un trattamento corticosteroideo è indicato per il trattamento della malattia di base. La prognosi dipende dall eziologia: è ottima nelle forme idiopatiche e virali che non rischiano mai la costrizione pericardica malgrado anche numerose recidive. Tabella 1. Eziologia della pericardite acuta: una semplice classificazione basata sulla distinzione tra forme infettive (due terzi dei casi) e non infettive. Pericardite infettiva Virale (forme più comuni: Echovirus e Coxsackie [usuali], Influenza, Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, varicella, rosolia, parotite, epatite B, epatite C, HIV) Batterica (forme più comuni: tubercolare, altre batteriche sono rare: Coxiella, pneumococco, meningococco, gonococco, Haemophilus, borreliosi, Chlamydia, Treponema pallidum) Micotiche (rare: Candida, Histoplasma) Parassitarie (molto rare: Echinococco, Toxoplasma, Entameba histolytica) Pericardite non infettiva Autoimmune Sindromi da lesione pericardica (post-infartuale, post-pericardiotomica, post-traumatica) Pericardite in corso di malattie sistemiche immunoreumatologiche (forme più comuni: lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sclerodermia, vasculiti sistemiche, sindrome di Behçet, febbre familiare mediterranea) Pericardite autoreattiva Neoplastica Primaria (rara, soprattutto mesotelioma pericardico) Secondaria (comune, soprattutto K polmone, mammella, linfomi) Metabolica (comune: uremia, mixedema, altre rare) Traumatica Trauma diretto (lesione toracica penetrante, perforazione esofagea) Trauma indiretto (lesione toracica non penetrante, lesione da radiazione) Altre (rare: farmaco-indotte, pericardite in malattie di organi contigui, pericarditi di incerta patogenesi) La malattia è relativamente comune, coinvolge spesso soggetti giovani non ancora immuni ai più comuni patogeni virali. Si stima che la pericardite acuta sia responsabile di circa il 5% degli accessi ai dipartimenti di emergenza per dolore toracico non ischemico. Uno studio prospettico relativo ad un area urbana ha rilevato un incidenza di 27.7 casi/ abitanti/anno con un concomitante coinvolgimento miocarditico (miopericardite) in circa il 15% dei casi 7. La pericardite acuta può recidivare in circa un terzo dei casi. Le recidive possono avere una genesi immunopatologica o infettiva virale, ma la percentuale esatta di tali meccanismi non è nota. Nell esperienza clinica di alcuni centri, ed in particolare nello studio dei versamenti pericardici recidivanti con tecniche di amplificazione del genoma virale, circa un terzo dei casi hanno un eziologia infettiva dovuta alla cronicizzazione di una precedente infezione virale, una reinfezione od una nuova infezione Gran parte dei casi (circa due terzi) potrebbe avere un eziopatogenesi immunopatologica. L evenienza di nuove recidive in un paziente con un primo episodio di pericardite recidivante è molto comune (fino al 50% dei casi) 11 e non deve pertanto essere considerata necessariamente come un fallimento della terapia. Caratteristiche cliniche La pericardite si caratterizza per un dolore toracico retrosternale con classica accentuazione inspiratoria e con 827

3 G Ital Cardiol Vol 9 Dicembre 2008 Tabella 2. Eziologia della pericardite acuta nelle maggiori casistiche pubblicate. Permanyer-Miralda et al. 3 Zayas et al. 4 Imazio et al. 5 (n=231) (n=100) (n=453) Idiopatica 199 (86.0%) 78 (78.0%) 377 (83.2%) Eziologia specifica 32 (14.0%) 22 (22.0%) 76 (16.8%) Neoplastica 13 (5.6%) 7 (7.0%) 23 (5.1%) Tubercolare 9 (3.9%) 4 (4.0%) 17 (3.8%) Autoimmune 4 (1.7%) 3 (3.0%) 33 (7.3%) Purulenta 2 (0.9%) 1 (1.0%) 3 (0.7%) il clinostatismo ed attenuazione con la posizione seduta a tronco inclinato in avanti. Può irradiarsi al trapezio e alla spalla o limitarsi a questa zona per irritazione del nervo frenico ed accentuarsi con la deglutizione. Il dolore è dovuto all aumentato attrito tra i foglietti pericardici provocato dalla fibrina, la cui espressione auscultatoria è lo sfregamento pericardico. L infiammazione può produrre un essudato con aumento del liquido pericardico che separa i foglietti pericardici producendo un versamento pericardico che è evidenziabile e quantificabile con l ecocardiografia. La presenza di versamento pericardico conferma il sospetto diagnostico ma non è indispensabile per la formulazione della diagnosi. Può coesistere un versamento pleurico (pleuropericardite) ed un concomitante coinvolgimento miocarditico (miopericardite), in quanto gli stessi virus responsabili della pericardite sono i principali agenti eziologici della miocardite 1,12,13. Si ritiene patognomonico della pericardite il sopraslivellamento diffuso del tratto ST (espressione in realtà di un coinvolgimento miocarditico subepicardico, visto che il pericardio è elettricamente silente). In realtà il primo segno patognomonico della pericardite è il sottoslivellamento del tratto PR, espressione di una corrente di lesione atriale, che è più precocemente rilevabile dato il minor spessore della parete atriale (Figura 1). Nelle forme idiopatiche e virali il decorso è acuto ed è presente febbricola o febbre <38 C, più elevata in caso di altre eziologie. Gli indici infiammatori (ad esempio velocità di eritrosedimentazione [VES], proteina C- reattiva) sono elevati e confermano la diagnosi. Nelle forme recidivanti la sintomatologia e le manifestazioni cliniche sono in genere meno marcate che nell episodio iniziale e tendono ad attenuarsi negli attacchi successivi in caso di recidive multiple. Diagnosi La diagnosi di pericardite acuta si basa sulla presenza di almeno due dei quattro criteri diagnostici: 1) dolore toracico pericarditico, 2) sfregamento pericardico, 3) alterazioni elettrocardiografiche caratteristiche, 4) versamento pericardico. Nella pericardite recidivante è necessaria la presenza di dolore pericarditico più almeno un evidenza obiettiva di attività della malattia: 1) sfregamento pericardico, 2) alterazioni elettrocardiografiche caratteristiche, 3) versamento pericardico, 4) elevazione della VES e/o proteina C-reattiva (Tabella 3) 1,10. Trattandosi di malattie intensamente infiammatorie la presenza di una normale proteina C-reattiva esclude il sospetto diagnostico iniziale di pericardite 14. Nella pratica clinica tuttavia non va dimenticato che nella fase iperacuta della malattia gli indici infiammatori possono ancora risultare normali per poi alterarsi nelle fasi successive. Se si sospetta un eziologia specifica è indicato il ri- Figura 1. Classico ECG precoce in corso di pericardite acuta: sottoslivellamento del tratto PR come segno più precoce e sopraslivellamento del tratto ST diffuso. Come in questo caso, le alterazioni del tratto ST possono essere più marcate in sede inferiore ed anterolaterale laddove più esteso è il rapporto tra pericardio e miocardio. 828

4 M Imazio, R Trinchero - Trattamento della pericardite acuta e recidivante Tabella 3. Criteri diagnostici per la pericardite acuta e recidivante. Pericardite acuta (almeno 2 su 4 criteri): 1. Dolore toracico pericarditico 2. Sfregamenti pericarditi 3. Alterazioni elettrocardiografiche diagnostiche 4. Versamento pericardico Pericardite recidivante: dolore toracico pericarditico ricorrente più almeno 1 dei seguenti: 1. Sfregamenti pericardici 2. Alterazioni elettrocardiografiche 3. Versamento pericardico 4. Elevazione dei marker infiammatori (VES e/o PCR) In tutti i casi gli indici infiammatori devono essere elevati (ad esempio PCR). PCR = proteina C-reattiva; VES = velocità di eritrosedimentazione. Figura 3. Ecocardiogramma bidimensionale in proiezione parasternale asse lungo con versamento pericardico (PE) di entità grave. È evidente la presenza di un concomitante versamento pleurico (PL) situato posteriormente rispetto all aorta toracica sezionata trasversalmente (AO). L ecocardiogramma consente di quantificare in modo semiquantitativo l entità del versamento. Per versamenti non saccati si misurano gli spazi ecoprivi anteriore e posteriore in telediastole: tale somma è <1 cm nei versamenti lievi, tra 1 e 2 cm nei versamenti moderati e >2 cm nei versamenti gravi. ASX = atrio sinistro; VSX = ventricolo sinistro. Figura 2. Radiografia del torace con cardiomegalia secondaria a cospicuo versamento pericardico. Una cardiomegalia è evidente alla radiografia in presenza di versamenti pericardici di entità almeno pari a ml. covero ed una ricerca eziologica mirata. Se invece non vi sono elementi per cui sospettare una causa specifica vale la pena di eseguire un triage della pericardite basandosi su anamnesi, esame fisico, esiti degli indici di flogosi, marker di lesione miocardica (troponina, creatinchinasi-mb), Rx torace (Figura 2) e risultati dell ecocardiogramma (Figura 3). Un elenco dettagliato degli esami di primo livello da eseguire in ogni caso di sospetta pericardite è riportato nella Tabella 4 15,16. Sono stati identificati alcuni elementi che alla presentazione possono predire un aumentato rischio di Tabella 4. Esami nella pericardite in accordo con le raccomandazioni delle linee guida europee sul trattamento delle malattie pericardiche 15. Esame Obbligatori (classe I) Auscultazione ECG Ecocardiogramma Esami ematici Radiografia del torace In relazione alla presentazione (classe II) Pericardiocentesi nel tamponamento cardiaco (classe I) Pericardiocentesi nel versamento grave/ricorrente senza chiara diagnosi (classe IIa) Pericardiocentesi nel versamento lieve persistente (classe IIb) Opzionali se malattia persistente e test iniziali inconclusivi (classe IIa): TAC RMN Pericardioscopia e biopsia pericardica Elementi da ricercare per la diagnosi Sfregamenti pericarditi Alterazioni PR e ST/T caratteristiche Versamento pericardico Indici infiammatori (VES, PCR), emocromo, creatinina, marker di lesione miocardica (troponina, CK-MB) Versamento pleurico, dimensioni cardiache, patologia pleuropolmonare concomitante Ricerca eziologica su liquido pericardico Ricerca di malattia associata (tubercolosi, neoplasia) Biopsia pericardica mirata CK = creatinchinasi; PCR = proteina C-reattiva; RMN = risonanza magnetica nucleare; TAC = tomografia assiale computerizzata; VES = velocità di eritrosedimentazione. 829

5 G Ital Cardiol Vol 9 Dicembre 2008 eziologia specifica o di complicazioni (indicatori prognostici negativi): febbre >38 C, decorso subacuto, terapia anticoagulante orale, immunodepressione, miopericardite, versamento pericardico grave, tamponamento cardiaco 17. All analisi multivariata sono risultati predittori indipendenti di una possibile eziologia specifica solo la febbre >38 C, il decorso subacuto, la presenza di versamento grave e tamponamento cardiaco, solo queste ultime due caratteristiche sono associate ad un aumentato rischio di complicazioni al follow-up 5. Un paziente con uno o più di questi elementi ha un alto rischio di complicarsi o di avere un eziologia specifica, va ricoverato e studiato. In assenza di questi fattori e se risponde all aspirina o altro farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) è un paziente a basso rischio che può essere trattato in modo empirico senza ricovero e evitando inutili e costosi esami per la ricerca eziologica (Figura 4) 1,2,17,18. Quando si teme un eziologia specifica bisogna escludere soprattutto una forma tubercolare 19 (utili Rx torace, tomografia computerizzata del torace con mezzo di contrasto, intradermoreazione secondo Mantoux o meglio test QuantiFERON, esame su escreato ed urine con tecniche di amplificazione per la ricerca del genoma batterico, meglio se possibile una determinazione sul liquido pericardico ricercando anche l adenosina-deaminasi comune nella pericardite tubercolare, se è presente liquido pleurico le stesse analisi possono essere condotte su di questo), neoplastica (utili Rx torace, tomografia computerizzata del torace + addome con mezzo di contrasto, mammografia nella donna, esame citologico e marker tumorali sul liquido pericardico), od una collagenopatia (utili anamnesi ed esame fisico mirato, anticorpi antinucleo e fattore reumatoide come primo screening). La diagnosi di certezza di una pericardite tubercolare richiede la dimostrazione del micobatterio con esame batterioscopico, colturale o istologico. In assenza di questa dimostrazione la diagnosi è solo probabile se si dimostrano elevati livelli di adenosina-deaminasi nel liquido pericardico (ad esempio >40 U/l hanno una sensibilità dell 87% ed una specificità dell 89%) oppure se si dimostra la presenza di una forma tubercolare polmonare od extrapolmonare in corso di una pericardite. In paesi sviluppati, ove la tubercolosi non è endemica, non è più raccomandata e giustificabile la diagnosi exiuvantibus per la risposta alla terapia antitubercolare empirica. Tale terapia empirica viene invece spesso adottata nei paesi in via di sviluppo ove la tubercolosi è endemica e spesso associata all infezione da HIV. La diagnosi di pericardite tubercolare è divenuta più frequente in pazienti extracomunitari o provenienti dall Europa orientale, oltre che nei pazienti con infezione da HIV, mentre è poco usuale in soggetti immunocompetenti originari dell Europa occidentale o Stati Uniti e Canada. La pericardite neoplastica è in genere dovuta alla localizzazione secondaria di una neoplasia primitiva polmonare, mammaria o di un linfoma. Generalmente le neoplasie polmonari sono di più frequente riscontro clinico perché la propagazione per via linfatica del tumore rende più probabile la comparsa di versamento pericardico. Sono più rare le altre neoplasie, incluse quelle primitive del pericardio (per lo più il mesotelioma pericardico) 20. Terapia In tutti i casi di pericardite si raccomanda il riposo fino alla remissione con scomparsa dei sintomi e normalizzazione degli indici di flogosi. Nelle forme con concomitante coinvolgimento miocarditico si raccomanda un periodo di riposo di 4-6 settimane. L attività fisica precoce può contribuire alla ripresa dei sintomi e facilitare Eziologia specifica altamente sospetta? SÌ Ricovero, ricerca eziologica e trattamento mirato NO Indicatori prognostici negativi? SÌ PERICARDITE AD ALTO RISCHIO NO PERICARDITE A BASSO RISCHIO Ricovero, ricerca eziologica Trattamento empirico con ASA o FANS Trattamento ambulatoriale con ASA o FANS, Nessuna ricerca eziologica. Risposta alla terapia? NO PERICARDITE A RISCHIO MODERATO SÌ PERICARDITE A BASSO RISCHIO Ricovero. Ricerca eziologica e trattamento mirato Trattamento ambulatoriale Nessuna ricerca eziologica Figura 4. Triage della pericardite acuta. Sono predittori prognostici negativi associati all alto rischio: febbre >38 C, il decorso subacuto, la presenza di versamento grave e tamponamento cardiaco. L elevazione dei marker di lesione miocardica si associa a miopericardite e richiede il ricovero 1,2. ASA = aspirina; FANS = farmaci antinfiammatori non steroidei. 830

6 M Imazio, R Trinchero - Trattamento della pericardite acuta e recidivante l insorgenza delle recidive 10,13. Tale raccomandazione si basa sia su studi animali che hanno evidenziato che l attività fisica rallenta la clearance virale nella miocardite, sia sull opinione di esperti che suggeriscono di evitare attività fisica oltre le attività sedentarie nella fase acuta della malattia, e per la nostra esperienza clinica fino alla normalizzazione della proteina C-reattiva. La terapia di una forma ad eziologia specifica (ad esempio tubercolare) deve essere indirizzata al trattamento della malattia di base. Nei casi più comuni (forme idiopatiche o virali) non esiste un trattamento specifico da proporre ed il trattamento è sintomatico e si basa su aspirina o FANS (Tabella 5). Non è tanto importante quale FANS si utilizza, bensì che si usino adeguate dosi antinfiammatorie (ad esempio aspirina 2-4 g/die, indometacina mg/die, ibuprofene mg/die) 10,14. Nella nostra esperienza l aspirina è un farmaco economico ed efficace (ad esempio mg 3-4 volte/die per i primi 7-10 giorni e poi scalare la dose giornaliera di mg ogni 7 giorni) e va sicuramente preferita ai FANS nei pazienti che devono essere sottoposti a terapia antiaggregante 1,10. La colchicina a basse dosi (0.5 mg 2/die se peso >70 kg, 0.5 mg in monosomministrazione per pesi inferiori) si è dimostrata un utile aggiunta nell ottica di prevenire le recidive. Il farmaco è efficace in almeno il 60% dei soggetti e può dimezzare la frequenza di recidive 11,21. Nella nostra esperienza clinica dosi refratte più basse sono meglio tollerate di dosi da 1 mg. Il suo uso è off-label per questa indicazione (in Italia l unica indicazione riconosciuta è la gotta) e andrebbe pertanto richiesto il consenso informato. Il farmaco agisce anche a basse dosi concentrandosi nei globuli bianchi ed impedendo la polimerizzazione della tubulina, interferendo così con innumerevoli attività leucocitarie (ad esempio chemiotassi, fagocitosi, degranulazione) 22,23. Il principale effetto collaterale è l intolleranza gastrointestinale che si può manifestare con dolori addominali e diarrea (5-10% dei casi). L effetto è trattabile riducendo la posologia ed è prontamente reversibile con la sospensione del farmaco. Altri effetti collaterali meno comuni (<1%) devono essere considerati (alopecia, soppressione midollare, epatotossicità, miotossicità) 2,23. L insufficienza renale è il maggiore fattore di rischio per lo sviluppo di effetti collaterali provocando l incremento dei livelli sierici della colchicina. In aggiunta, va considerato che la colchicina è soggetta ad un intenso metabolismo epatico (CYP 3A4). Di conseguenza, farmaci (ad esempio ciclosporina, antifungini azolici, ciprofloxacina, claritromicina, diclofenac, doxiciclina, eritromicina, isoniazide, nicardipina, propofol, inibitori delle proteinasi, chinidina e verapamil) che interagiscono con il citocromo P450 possono provocare l aumento dei livelli sierici e quindi degli effetti della colchicina. La colchicina è anche substrato della glicoproteina P, un trasportatore coinvolto nell eliminazione di diversi farmaci. I macrolidi sono inibitori della glicoproteina P e degli enzimi dipendenti dal citocromo P450 e possono pertanto ridurre l escrezione della colchicina. La somministrazione simultanea di macrolidi e colchicina può pertanto portare alla ridotta eliminazione di quest ultima, un possibile eccesso del farmaco e quindi possibili effetti tossici soprattutto nell anziano e nei pazienti affetti da insufficienza renale 2,23. La colchicina va pertanto evitata od usata con particolare cautela nei pazienti che assumono macrolidi (è pertanto deprecabile la comune pratica di trattare la pericardite con una combinazione di antibiotici, antinfiammatori e colchicina, visto che la causa più comune è virale, ed in questo caso gli antibiotici sono inutili), in presenza di grave insufficienza epatica, renale od in presenza di patologie gastrointestinali ed ematologiche. È prudente ridurre la dose di mantenimento del 50% nei pazienti anziani (>70 anni) e quando il filtrato glomerulare è <50 ml/min. Un importante possibile interazione è quella con le statine: entrambi i farmaci Tabella 5. Terapia medica della pericardite acuta e recidivante secondo gli studi clinici e le linee guida pubblicate 15. Farmaco Pericardite acuta Pericardite recidivante Aspirina mg ogni 6-8 h per 7-10 giorni poi riduzione Idem della dose giornaliera di mg ogni 7 giorni Classe I Classe I FANS* Indometacina mg/die o ibuprofene Idem mg/die o nimesulide 200 mg/die Classe I Classe I Prednisone** mg/kg per 2-4 settimane poi tapering graduale mg/kg per 4 settimane poi tapering graduale ND Classe IIa Meglio: mg/kg/die Meglio: mg/kg/die Colchicina 1 mg/die (0.5 mg 2/die) per 3 mesi Idem per 6 mesi Classe IIa Classe I FANS = farmaci antinfiammatori non steroidei; ND = indicazione di classe non determinata dalle linee guida. *non è tanto importante quale FANS si usi, bensì che si usino adeguate dosi antinfiammatorie; **l uso di alte dosi di corticosteroidi comporta un rischio elevato di effetti collaterali maggiori (fino al 25% dei pazienti trattati), mentre dosi ridotte sono usualmente utilizzate nel trattamento delle sierositi acute nelle malattie reumatiche croniche con buoni risultati; non studiata in modo estensivo, dosi dimezzate (0.5 mg 2/die per le prime 24 h poi 0.5 mg/die come mantenimento) per i pazienti <70 kg possono aumentare la tollerabilità e la compliance così come evitare dosi di carico. 831

7 G Ital Cardiol Vol 9 Dicembre 2008 possono avere effetti miotossici ed in associazione possono più facilmente portare a questo effetto collaterale. L astenia può essere un primo aspecifico sintomo mentre il dosaggio della creatinchinasi può confermare il sospetto clinico. In ogni caso il profilo di sicurezza del farmaco sembra essere superiore a quello dei cortisonici o di altri immunosoppressori, per i quali l impiego è empirico e basato su una scarsa evidenza scientifica di reale utilità. In ogni caso è buona norma eseguire un monitoraggio degli effetti del farmaco su funzionalità epatica, renale, muscolo scheletrico e crasi ematica dosando le transaminasi, la creatinina, la creatinchinasi e l emocromo all inizio della terapia ed almeno 1 volta dopo 1 mese di terapia 2,23. La terapia corticosteroidea è ampiamente utilizzata per i rapidi risultati: in realtà si è dimostrata controproducente in quanto può rallentare la clearance dei virus e favorire quindi le recidive sia nella pericardite acuta sia in quella recidivante. Spesso la causa principale dell insuccesso di questa terapia è una breve durata della terapia con una troppo rapida riduzione della stessa 10,23. Benché spesso usati ad alte dosi (ad esempio prednisone mg/kg/die), i corticosteroidi sono spesso causa di gravi effetti collaterali fino al 25% dei casi. Non vi è motivo di ricorrere ad alte dosi, mentre l uso di dosi più basse (ad esempio prednisone 25 mg/die) può controllare l attività della malattia e ridurre il rischio di effetti collaterali, come è pratica usuale nel trattamento delle sierositi acute in corso di malattia sistemica immunoreumatologica 24,25. Raccomandazioni per un loro adeguato impiego dovrebbero includere: a) uso di dosi di attacco (non necessariamente alte dosi, ad esempio prednisone 25 mg in modo da controllare i sintomi) per 2-4 settimane, anche se la risposta è già evidente dopo pochi giorni; b) lenta riduzione della posologia da iniziare solo dopo normalizzazione della proteina C-reattiva (esempio 5-10 mg ogni 1-2 settimane fino a 25 mg di prednisone e poi ancora più lentamente, ad esempio 2.5 mg ogni 2-4 settimane); c) associare se possibile la colchicina fin dall inizio; d) considerare la possibile associazione con l aspirina o un FANS al di sotto di 25 mg/die di prednisone e nei casi di recidive multiple (Tabella 6). Nei pazienti in cui è prevista una terapia corticosteroidea vanno seguite le raccomandazioni sulla profilassi dell osteoporosi prescrivendo supplementi di calcio e vitamina D, ed oltre a questi bifosfonati negli uomini e nelle donne in menopausa. In conclusione l impiego dei corticosteroidi andrebbe perciò limitato ai casi refrattari al trattamento con FANS, quando i FANS sono controindicati, e nei casi limitati in cui un trattamento corticosteroideo è indicato per il trattamento della malattia di base Prognosi La prognosi è condizionata dalla malattia di base e non dal numero delle recidive. Possibili complicazioni (ad Tabella 6. Schema per la graduale riduzione della terapia corticosteroidea nella pericardite. Prednisone (dose giornaliera) Riduzione della dose >50 mg 10 mg/die ogni 1-2 settimane mg 5-10 mg/die ogni 1-2 settimane mg 2.5 mg/die ogni 2-4 settimane <10 mg mg/die ogni 2-4 settimane Ogni riduzione di prednisone deve avvenire solo a paziente asintomatico e con proteina C-reattiva normale, particolarmente al di sotto dei 25 mg/die. Nei pazienti in cui è prevista una terapia corticosteroidea vanno seguite le raccomandazioni sulla profilassi dell osteoporosi prescrivendo supplementi di calcio e vitamina D, ed oltre a questi bifosfonati negli uomini e nelle donne in menopausa. esempio evoluzione costrittiva) sono più comuni nelle forme ad eziologia specifica (tubercolare, neoplastica, autoimmune, post-attinica). Nella maggior parte dei casi si tratta però di forme virali o idiopatiche. Nonostante il comune timore di possibili complicazioni legate al susseguirsi delle recidive e alla mancanza di un eziologia definita, una volta esclusa un eziologia specifica al primo episodio o alla prima recidiva, la diagnosi di forma idiopatica comporta un ottima prognosi e deve essere motivo di rassicurazione. Infatti il rischio di pericardite costrittiva è nullo in questi pazienti (Tabella 7) 26. La malattia ha un andamento benigno ed autolimitantesi con una fase attiva iniziale di variabile durata a cui segue una progressiva riduzione del numero e gravità delle recidive. La colchicina ha dimostrato di dimezzare il numero delle recidive, migliorando la qualità di vita dei pazienti. In questi casi la rassicurazione è un importante elemento del trattamento della malattia. Prospettive future e conclusioni La stratificazione clinica e il triage della pericardite è uno strumento utile per selezionare i pazienti ad alto rischio di complicazioni o di eziologia specifica e che devono essere ricoverati. Gli altri casi a basso rischio possono essere seguiti ambulatoriamente evitando una ricerca eziologica in tutti i casi ma limitandosi ai casi che non rispondono al trattamento convenzionale con aspirina o FANS 1,2,6,18,27. Malgrado i recenti miglioramenti nella comprensione della patogenesi e nel trattamento della pericardite, ulteriori ricerche cliniche sono necessarie. Al momento attuale non sono disponibili che pochi trial randomizzati che possono guidare il trattamento della fase acuta e la prevenzione delle recidive. La colchicina sembra un farmaco economico, relativamente sicuro ed efficace da utilizzare in aggiunta al trattamento convenzionale per ridurre la frequenza delle recidive 28. Tuttavia il farmaco è efficace in circa il 60-70% dei casi, ma non nella totalità dei pazienti 8. I clinici sono spesso scettici sul suo impiego perché spesso 832

8 M Imazio, R Trinchero - Trattamento della pericardite acuta e recidivante Tabella 7. Prognosi della pericardite recidivante idiopatica nelle principali casistiche pubblicate 26. Studio Anno N. Età M/F Follow-up Uso Tamponamento Costrizione Disfunzione pazienti (anni) (mesi) steroidi VS Robinson (13-70) 13/7 ND 14/20 2/20 0/20 0/20 Clemency (22-67) 13/7 ND 13/20 2/20 0/20 0/20 Fowler (14-57) 13/ /24 0/24 0/24 0/24 Marcolongo (15-65) 5/ /9 0/9 0/9 0/9 Raatikka (7-16)0 5/ /8 0/8 0/8 0/8 Imazio (18-75) 13/ /36 0/36 0/36 0/36 CORE (18-79) 24/ /70 0/70 0/70 0/70 Brucato (19-75) 25/ /43 4/43* 0/43 0/43 Totale (7-79)0 111/ /230 8/230 0/230 0/230 (63.9%) (3.5%) (0.0%) (0.0%) F = femmine; M = maschi; ND = non disponibile; VS = ventricolare sinistra. *solo negli attacchi iniziali; 5 su 8 (62.5%) nell attacco iniziale. Tabella 8. Studi clinici randomizzati in corso sull impiego della colchicina nel trattamento e nella prevenzione della pericardite. Studio Pazienti da arruolare Bracci di trattamento Endpoint primario ICAP pazienti con pericardite Trattamento convenzionale + placebo vs Frequenza di recidiva a 18 mesi acuta trattamento convenzionale + colchicina CORP pazienti con prima recidiva Trattamento convenzionale + placebo vs Frequenza di recidiva a 18 mesi trattamento convenzionale + colchicina CORP pazienti con seconda o Trattamento convenzionale + placebo vs Frequenza di recidiva a 18 mesi successiva recidiva trattamento convenzionale + colchicina COPPS pazienti dopo intervento Placebo vs colchicina (prevenzione primaria cardiochirurgico della sindrome post-pericardiotomica) Sindrome post-pericardiotomica a 12 mesi osservano ancora recidive nei pazienti trattati. Spesso inoltre la utilizzano da sola o ad alte dosi (>1 mg/die), mentre è noto che il farmaco può dimezzare la frequenza delle recidive ma non annullarle, inoltre si è dimostrata efficace solo in presenza di indici infiammatori elevati (proteina C-reattiva elevata), in combinazione con un antinfiammatorio e non nei versamenti pericardici isolati 29. L aumento delle dosi comporta un aumento del rischio di effetti collaterali, soprattutto gastroenterici e riduce inevitabilmente la compliance e quindi la possibile efficacia. Dosi basse (0.5 mg/die) sono probabilmente più utili al fine di mantenere un adeguata compliance così come evitare dosi di attacco. Sono attualmente in corso alcuni trial randomizzati e in doppio cieco che forniranno risposte ulteriori, forse definitive, sulle raccomandazioni all impiego di questo farmaco nella pericardite acuta e recidivante (Tabella 8). La terapia corticosteroidea è ormai riconosciuta come un fattore di rischio per le recidive e la cronicizzazione nelle forme idiopatiche e virali ed è ormai sempre più chiaro che deve essere limitata a casi selezionati (intolleranza, allergia all aspirina e FANS, specifiche condizioni immunoreumatologiche, gravidanza). L impiego di alte dosi (1 mg/kg/die) è gravato spesso da effetti collaterali gravi e per questo motivo va preferito l utilizzo di dosi più basse (ad esempio prednisone 25 mg/die) come è prassi usuale nel trattamento delle sierositi acute nelle malattie immunoreumatologiche croniche. Ulteriori ricerche cliniche sono inoltre necessarie per stabilire l applicabilità e l utilità della diagnostica endoscopica invasiva (pericardioscopia) nella diagnosi e trattamento delle pericarditi refrattarie al trattamento antinfiammatorio convenzionale e nelle pericarditi ad eziologia specifica (tubercolare, purulenta e neoplastica). Riassunto La pericardite rappresenta un problema comune nella pratica clinica, soprattutto nelle forme incessanti o recidivanti. Il trattamento dovrebbe essere mirato alla causa, ma questa spesso non è identificata con un approccio diagnostico tradizionale, e la maggior parte dei casi nei soggetti immunocompetenti provenienti dai paesi occidentali rimane ad eziologia idiopatica. La stratificazione clinica può consentire di identificare i casi ad alto rischio di complicazioni o di eziologia specifica, che devono essere ricoverati e sottoposti ad una ricerca eziologica estensiva. Nelle forme idiopatiche o virali cardine del trattamento è l impiego dell aspirina o di un antinfiammatorio non steroideo con la possibile aggiunta dalla colchicina per prevenire le recidive, soprattutto nelle forme recidivanti. L impiego dei corticosteroidi è comune, ma questi dovrebbero essere limitati a rare e specifiche indicazioni (malattie reumatologiche definite, verosimile eziologia a patogenesi autoimmune, intolleranza o controindicazione all aspirina o ai farmaci antinfiammatori non steroidei, gravidanza), essendo un chiaro fattore di rischio per un decorso prolungato, ricorrente e cronico nelle forme idiopatiche o virali. 833

9 G Ital Cardiol Vol 9 Dicembre 2008 Nonostante il comune timore per una possibile evoluzione costrittiva, tale complicazione non è usualmente rilevata in forme ad eziologia idiopatica o virale. La prognosi della malattia è infatti buona in questi casi ed è più correlata all eziologia che non al numero delle recidive. Parole chiave: Pericardite; Prognosi; Terapia. Appendice Risorse disponibili su Internet - Imazio M. Evaluation and management of acute pericarditis; Imazio M. Patient information: pericarditis; Adler Y, Imazio M. Recurrent pericarditis. In: Rose BD, ed. UpToDate online. - Gruppo di Studio Cuore e Malattie Infettive dell Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO). - Gruppo Italiano per la Lotta contro la Pericardite (GILP). Bibliografia 1. Imazio M, Trinchero R. Triage and management of acute pericarditis. Int J Cardiol 2007; 118: Imazio M. Evaluation and management of acute pericarditis. In: Rose BD, ed. UpToDate online. com. 3. 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